Petscan dans les TIPMP. - Club Francais du Pancreas

BRD 10/6-P
« Evaluation
de la tomographie par émission de
positons au 18 fluoro-déoxy-glucose couplée au
scanner (TEP-TDM au 18FDG) dans le diagnostic
de dégénérescence des tumeurs intra-canalaires
papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP)»
Titre abrégé :TIPTEP
Investigateur coordonnateur :
Promoteur : CHU de Nantes
Dr Nicolas REGENET
1
Plan
Contexte
Description générale de l’étude
Déroulement de l’étude
Divers (autorisation CPP & Afssaps,
e-CRF, monitoring, BPC,
contacts à la CPRC)
2
Contexte (1)
 Les TIPMP :
- Tumeurs caractérisées par une prolifération de l’épithélium
canalaire qui sécrète des quantités + ou – abondantes de
mucus causant une dilatation des canaux pancréatiques
- Affection initialement bénigne à potentiel malin :
Hyperplasie épithéliale papillaire

Dysplasie de bas grade

Dysplasie de haut grade

Carcinome in situ

Carcinome invasif
3
Contexte (2)
Indication opératoire (seul traitement curatif des
TIPMP dégénérées) :
 si patient symptomatique (douleurs abdominales, pancréatite
aiguë, ictère rétentionnel, stéatorrhée, diabète, wirsungorragie)
OU
 si risque élevé de malignité révélé par imagerie conventionnelle:
- Scanner abdominal
- Pancréato-IRM
- Echoendoscopie
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Contexte (3)
Problème actuel : Imagerie conventionnelle faiblement
sensible (58 %) et faiblement spécifique (82%)
Ainsi, actuellement ,
- Certains patients asymptomatiques sont opérés alors que leur
TIPMP est bénigne et qu’ils pourraient justifier d’une
résection moins étendue (lourde morbidité des résections
étendues) ou d’une simple surveillance
- On laisse peut-être évoluer des TIPMP en stade pré-néoplasique
de dégénérescence alors que ces patients justifieraient d’une
résection précoce
5
Contexte (4)
Question : L’imagerie par TEP (Tomographie par
Emission de Positons) au 18-FDG (fluoro-déoxy-glucose)
couplée au scanner (TEP-TDM) pourrait- elle apporter des
éléments supplémentaires dans l’évaluation préopératoire de la dégénérescence des TIPMP ?
Principe de cet examen: Détection des tissus tumoraux
présentant une hyper consommation du glucose radiomarqué
avec un émetteur de positons (fluor 18).Examen TEP combiné à
un scanner de repérage anatomique (TDM)
Résultats prometteurs des équipes de Sperti et Baiocchi
avec petits effectifs de patients
6
Contexte (5)
Volonté de la Clinique de Chirurgie Digestive et
Endocrinienne & du service de médecine nucléaire
du CHU de Nantes de réaliser un essai clinique avec
un effectif suffisant pour pouvoir répondre à l’objectif
principal suivant :
Déterminer la spécificité de la TEP-TDM au 18FDG dans
l’évaluation de la malignité des TIPMP chez des patients
atteints d’une TIPMP et candidats à une chirurgie, l’examen
de référence étant l’analyse anatomo-pathologique de la
pièce opératoire
7
Plan
Contexte
Description générale de l’étude
Déroulement de l’étude
Divers (autorisation CPP & Afssaps,
e-CRF, monitoring, BPC,
contacts à la CPRC)
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Description générale de l’étude (1)
 Etude nationale multicentrique (10 centres impliqués)
 154 patients* atteints d’une TIPMP avec indication
chirurgicale ou pour lesquels on pourra disposer d’une
analyse anatomo-pathologique des lésions (histologie de
la pièce opératoire)
*Spécificité TEP-TDM supposée de 95% (étude de Sperti)
Prévalence malignité TIPMP supposée de 50%
Précision de 5% de l’intervalle de confiance à 95% de la spécificité
Sorties d’étude estimées à 5%
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Description générale (2)
 Période de recrutement : 3 ans
Centres participants :
-- Pr Alain SAUVANET, Hôpital
Beaujon, AP-HP
-- Pr Christophe MARIETTE, Hôpital Huriez CHRU de Lille
-- Pr Patrick PESSAUX, Hôpital HautePierre, CHU de Strasbourg
-- Pr Mustapha ADHAM, Hôpital Herriot, Hospices Civils de Lyon
-- Pr Antonio SA CUNHA, Maison Haut Lévêque, CHU Bordeaux
-- Pr Vincent MOUTARDIER, CHU Nord de Marseille
-- Pr Jean-Robert DELPERO, Institut Paoli-Calmettes, Marseille
-- Pr Bernard Meunier, Hôpital Pontchaillou, CHU de Rennes*
-- Pr Jean-Marc Regimbeau, CHU Nord d’Amiens
-- Dr Nicolas Regenet, CHU Hôtel Dieu de Nantes
-
* Le Dr Claire PERY a participé à la rédaction du protocole avant de rejoindre
10
l’équipe du Pr Meunier au CHU de Rennes
Description générale (3)
 Etude non randomisée
 Etude prospective
 Durée de suivi par patient : 3 mois.
11
Description générale (4)
 Objectif principal:
Déterminer la spécificité de la TEP (tomographie par
émissions de positons) au 18-FDG (fluoro-déoxy-glucose)
couplée au scanner (TEP-TDM) dans l’évaluation de la
malignité des TIPMP chez des patients atteints d’une TIPMP
et candidats à une chirurgie, l’examen de référence étant
l’analyse anatomo-pathologique de la pièce opératoire.
12
Description générale (5)
 Objectif principal (suite):
Les TEP seront interprétées visuellement et de manière
semi- quantitative par les médecins nucléaires des centres
L’examen sera considéré POSITIF s’il existe une fixation
pathologique du traceur définie comme toute fixation
focale ou diffuse supérieure au bruit de fond de la glande
pancréatique.
13
Description générale (6)
Objectifs secondaires de l’étude
-Sensibilité, VPP et précisions diagnostique de la TEP-TDM avec comme
gold standard les résultats des analyses anatomo-pathologiques
-Sensibilité, VPP et précisions diagnostique de la TEP-TDM après une
relecture centralisée* avec comme gold standard les résultats des analyses
anatomo-pathologiques
-Concordance des résultats de la TEP-TDM entre les investigateurs et une
relecture centralisée*
* Relecture centralisée des TEP-TDM:
Premier lecteur :Dr Catherine ANSQUER (service de médecine
nucléaire du CHU de Nantes)
et si discordance entre cette évaluation et celle du centre
Second lecteur : Dr Caroline BODET-MILIN (service de médecine
nucléaire du CHU de Nantes)
14
Description générale (7)
Objectifs secondaires de l’étude (suite)
-Spécificité de la TEP-TDM et spécificité de l’imagerie conventionnelle avec
comme gold standard les résultats des analyses anatomo-pathologiques.
-Pourcentage de discordances entre l’imagerie conventionnelle et la TEPTDM
-Nombre de patients pour lesquels des métastases sont détectées avec la
TEP-TDM et confirmées par des biopsies et/ou une imagerie conventionnelle
ciblée.
-Etude de corrélation du degré de fixation en TEP-TDM au 18-FDG (défini
visuellement et par le rapport de fixation SUVmax tumeur/SUV max
pancréas) et degré de dégénérescence de l’analyse anatomo-pathologique.
15
Description générale (8)
CRITERES D’INCLUSION :
- Patient atteint d’une TIPMP avec indication chirurgicale, ou pour
lequel on pourra disposer d’une analyse anatomo-pathologique
des lésions (histologie de la pièce opératoire)
- Age > 18 ans
-Si femme en âge de procréer, contraception orale efficace
obligatoire (pour ces femmes : dosage des -hcg plasmatiques
à l’inclusion)
- Consentement éclairé signé
- Patient affilié à un régime de sécurité sociale
16
Description générale (9)
 CRITERES D’EXCLUSION:
-TIPMP sans indication opératoire
-Age < 18 ans
Pour éviter faux
positifs avec
TEP-TDM
-Chirurgie pancréatique ou radiothérapie en zone pancréatique
dans les 4 mois précédant la TEP
-Chimiothérapie dans les 2 mois qui précèdent la TEP
-Poussée de pancréatite aiguë dans les 2 mois précédent la
TEP-TDM ou 3 mois si pancréatite grave avec coulées de
nécrose
-Diabète non équilibré (vérifié par la glycémie et l’HbA1c à
l’inclusion) et/ou glycémie à jeun >7 mmol/l avant la TEP-TDM17
Description générale (10)
CRITERES D’EXCLUSION (suite) :
-Femme enceinte, allaitante ou sans moyen de contraception
efficace
-Patients présentant des difficultés de suivi (motivation insuffisante,
mutation imminente prévue dans une ville où l’étude ne peut être
menée,…)
-Patients incapables de donner leur consentement écrit
-Patients claustrophobes
-Patients récusés sur le plan anesthésique
18
Plan
Contexte
Description générale de l’étude
Déroulement de l’étude
Divers (autorisation CPP & Afssaps,
e-CRF, monitoring, BPC,
contacts à la CPRC)
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Déroulement de l’étude (1)
* Si fixation pathologique
Examens
d’IMAGERIE
CONVENTIONNELLE
18FDG
compatible
avec métastases : biopsies et/ou examens
complémentaires à réaliser. En cas de
confirmation de métastases : annulation
chirurgie pancréatique
Délai de 2 mois (3 mois Max)
J0
TEP-TDM
(Visite inclusion:
M3 (ou<M4)
au 18FDG et
Chirurgie
consultation de
Consultation
interprétation
Pancréatique post-opératoire
Chirurgie et
par médecin
(au plus tard avec résultats
examens
nucléaire
biologiques)
1 mois après anatomo
du centre*)
La TEP-TDM) -pathologiques
Consentement
pièce exérèse
éclairé
signé En fin d’étude (après dernière visite du dernier patient inclus) :
M-2
relecture centralisée des TEP-TDM au 18FDG)
20
Déroulement de l’étude (2)
Entre M-2 et J0 : Examens d’imagerie conventionnelle
(scanner abdominal, pancréato-IRM, écho-endoscopie)
Informations devant être notifiées dans le CRF :
- Siège et taille de toutes masses tumorales
- Dilation canal principal & canaux secondaires
- nodules muraux
- Bourgeons endolumineux
-Calcifications
- Sténoses canal principal,
- Adénopathies
-Envahissement vasculaire
-Infiltration graisse péripancréatique
-Présence de métastases
21
Déroulement de l’étude (3)
Entre M-2 et J0 :
TDM, pancréato-IRM, écho-endoscopie
Pas de signe direct
de malignité
Lésions des canaux
secondaires, sans
critère péjoratif,
patient
asymptomatique
Hors protocole
Surveillance
Signes directs de malignité
(syndrome de masse principalement)
Lésion à
risque
(atteinte
du canal
principal)
Lésion douteuse
Non
(atteinte du
extirpable
canal principal
Extirpable
et des canaux
secondaires,
Preuve
nodules)
histologique
possiblement
Hors
maligne
protocole
Indication pour chirurgie pancréatique
Traitement non
22
chirurgical
Déroulement de l’étude(4)
J0 (consultation chirurgicale et examens biologiques
Consultation chirurgicale/visite d’inclusion :
- Présentation étude au patient, vérification critères inclusion/excl.
- Recueil consentement éclairé signé
- Notification symptomatologie TIPMP et résultats imagerie
conventionnelle dans CRF
IMPERATIVEMENT, faxer la fiche d’inclusion complétée à:
- service de médecine nucléaire du centre
- CPRC CHU Nantes
- Service Dr Regenet CHU Nantes
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FICHE D’INCLUSION Essai clinique BRD 10/6-P
A faxer au CHU de Nantes [Cellule de Promotion de la recherche clinique ET service du Dr
Regenet (coordonnateur) : Fax:: 02 53 48 28 36 et 02 40 08 30 36 ] ETau service de médecine
nucléaire de votre centre (Mr/Mme…………….. : Fax : _______________) puis ranger dans le CRF
Titre étude : Evaluation de la tomographie par émission de positons au 18 fluoro-déoxy-glucose couplée au scanner (TEPTD au 18FDG) dans le diagnostic de dégénérescence des tumeurs intra-canalaires papillaires et mucineuses du pancréas
(TIPMP)
Date de naissance du patient : |____|____| |____|____| |____|____|____|____|
Jour
Mois
Année
Première lettre de son nom : |____|
Première lettre de son prénom : |____|
Date de signature du consentement : |____|____| |____|____| |____|____|____|____|
Jour
Mois
Année
Je confirme que le patient satisfait à tous les critères d’inclusion et d’exclusion
Date d’inclusion : |____|____| |____|____| |____|____|____|____|
Jour
Mois
Année
N° d’inclusion dans le centre: __ __ - ______
(N° de centre) (N° d’inclusion incrémenté par ordre chronologique
en commençant par le n°1)
Nom de l’investigateur :………………………………
Centre de : ………………………………………………………………...(indiquer ville du centre)
Signature :
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Déroulement de l’étude (5)
J0 (consultation chirurgicale et examens biologiques)
(suite)
Examens biologiques obligatoires pour tous les patients :
- Glycémie à jeun (doit être <7mmol/l pour permettre l’inclusion)
- Dosage HbA1c
Examens biologiques non obligatoires mais qui, si effectués par
les centres, sont à recueillir dans les CRF :
Amylasémie, lipasémie, dosages sériques C19-9 et ACE
Programmer la visite TEP-TDM :Dans un soucis de rentabilité
logistique (pour le patient) et financière , il est Très recommandé de
programmer l’examen TEP-TDM en même temps (le même jour)
que la visite de consultation avec l’anesthésiste.
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Déroulement de l’étude (6)
Dans le mois suivant l’inclusion : TEP-TDM au18FDG
(Dans un soucis de rentabilité logistique et financière, il est
recommandé d’essayer de programmer la TEP-TDM le même jour que la
-Produit utilisé : 18FDG (Flucis® ou Glucotep®) commandé selon les
procédures habituelles de chaque centre
-Vu l’existence d’appareillages TEP-TDM de générations différentes,
paramètres d’acquisition et de reconstruction des images = fonction
des appareils.
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Déroulement de l’étude(7)
M1: TEP-TDM au18FDG (suite)
Préparation du patient :
-Patient à jeun 6 heures avant l’examen
-Mise en place voie veineuse périphérique au pli du coude
-Glycémie à contrôler avant l’injection du Flucis® (besoin <7mmol/l).
(si >7, reprogrammer examen après traitement adapté)
-Activité du 18FDG à injecter adaptée en fonction poids patient et
sensibilité caméra TEP
- Faire boire au patient un grand verre d’eau
- Administration du traceur par injection IV
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Déroulement de l’étude(8)
M1: TEP-TDM au18FDG (suite)
Surveillance des réactions secondaires:
Patient à surveiller pendant 60 min après injection IV du traceur
Technique d’imagerie:
-Images à réaliser 1 heure après l’injection (images couvrant une
région allant du cou à la racine des cuisses)
-Temps d’acquisition des images scintigraphiques par la caméra =
défini dans chaque centre selon équipement
- Couplage de ces images à un scanner de repérage anatomique
pour correction d’atténuation et repérage anatomique des foyers de
fixation
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Déroulement de l’étude(9)
M1: TEP-TDM au18FDG (suite)
Analyse des images TEP-TDM:
- Analyse visuelle et semi quantitative par médecin nucléaire du
centre
- Description de tous les foyers pathologiques de fixation en
précisant leur LOCALISATION, NOMBRE et INTENSITE
- Sera considéré comme pathologique tout foyer pancréatique
supérieur au bruit de fond de l’organe (pancréas) ou tout
foyer extra-pancréatique correspondant à un site anormal
(non physiologique)
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Déroulement de l’étude(10)
M1: TEP-TDM au18FDG (suite)
Analyse des images TEP-TDM (suite):
- Gradation intensité fixation des foyers pathologiques
pancréatiques via comparaison visuelle de l’intensité de la
fixation à celle du foie.
But : permettre de différencier des foyers pathologiques d’intensité
inférieure ou égale au foie des foyers pathologiques d’intensité
supérieure au foie.
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Déroulement de l’étude(11)
M1: TEP-TDM au18FDG (suite)
Analyse des images TEP-TDM (suite):
- Mesure de SUV max niveau lésion pancréatique, glande
pancréatique extra-lésionnelle et foie
But : calculer les rapports :
- SUV max lésion pancréatique/SUV max pancréas
- SUV max lésion pancréatique/SUV max foie
(limitation des biais de mesure des SUV liés à l’utilisation
d’appareillage de sensibilités différentes)
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Déroulement de l’étude(12)
M1: TEP-TDM au18FDG (suite)
Analyse des images TEP-TDM (suite):
- Indication  nom commercial du 18FDG administré
 activité de 18FDG injectée
 poids, taille, glycémie du patient
 délai entre injection et début acquisition images
 durée d’acquisition par pas
 type d’appareillage
 mode de reconstruction
 utilisation ou non du temps de vol
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Déroulement de l’étude(13)
M1: TEP-TDM au18FDG (suite)
Sauvegarde des images TEP-TDM:
Sauvegarde des données de reconstruction sur Cdrom* en mode
DICOM (avec une hautre préférence pour le mode DICOMDIR)
pour permettre la relecture centralisée de l’examen.
Une attention particulière sera portée à ce que les données
reconstruites soient normalisées en BQML.
* Les Cdroms vierges seront fournis aux centres par le CHU de Nantes.
2 Cdroms anonymisés seront sauvegardés par examen réalisé:
- 1 à conserver dans le classeur investigateur du centre
33
- 1 à envoyer à la CPRC du CHU de Nantes
Déroulement de l’étude(14)
M1: TEP-TDM au18FDG (suite)
TEP-TDM au
Absence de
fixation
pathologique
18FDG
Fixation
pathologique au
niveau du site
de TIPMP
Chirurgie pancréatique +
analyse anatomo-pathologique
de la pièce
Découverte de
fixation(s)
pathologique(s)
compatible(s)
avec des
métastases
Imagerie conventionnelle
ciblée +/- biopsies de ces
sites. Si métastases avérées:
contre-indication
chirurgicale
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Déroulement de l’étude(15)
M2: chirurgie pancréatique
Type de chirurgie (sera à indiquer dans le CRF):
-Pancréatectomie caudale (avec ou sans splénectomie)
-Pancréatectomie intermédiaire
-Pancréatectomie céphalique (avec ou sans conservation duodénale)
-Enucléation
-Autre geste (à préciser)
Examen extemporané de la tranche de pancréatectomie afin de
ne pas laisser en place une lésion cancéreuse
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Déroulement de l’étude(16)
M3: visite de consultation post-opératoire avec
résultats anatomopathologiques pièce exérèse
Pour chacune des lésions, indication:
-Localisation
-Taille
-Degré de dysplasie (dysplasie légère, dysplasie modérée,
dysplasie de haut grade, carcinome infiltrant)
Scan pour l’e-CRF du compte-rendu anatomopathologique
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Déroulement de l’étude(17)
 Biopsies et examens d’imagerie complémentaire
post TEP-TDM au 18FDG si suspicion de métastases
- Biopsie(s): Indiquer sur CRF date & localisation biopsie +
résultats anatomopathologiques
- Examens d’imagerie complémentaires : Indiquer sur CRF
pour chaque examen, localisation taille et aspect lésion(s)
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Déroulement de l’étude(18)
EI et EIG :
EI (Evènement Indésirable) = Toute manifestation nocive chez un
patient participant à un essai clinique. Module spécifique dans le CRF
Si l’EI est Grave : Compléter en plus le formulaire d’ EIG
et le faxer immédiatement à la CPRC
(Critères de gravité : décès, mise en jeu pronostic vital,Incapacité ou
invalidité temporaire ou permanente ou anomalie congénitale,
Hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation, événement jugé par le
médecin investigateur comme médicalement important (= nécessite prise
en charge pour éviter aggravation vers un des stades ci-dessus))
NB: L’ hospitalisation pour la pancréatectomie à M2 prévue par le protocole
n’est pas à déclarer en EIG (sauf si décès)
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Déroulement de l’étude(19)
Critères de sortie/exclusion d’étude
-Décès du patient
-Retrait du consentement en cours d’étude
-Grossesse déclarée après inclusion
-Diabète non contrôlé &/ou glycémie à jeun>7mmol/l avant TEP-TDM
-Patient ne se présentant pas à son RV de TEP-TDM
-Perdu de vue avant obtention données nécessaires
-Pathologie intercurrente en cours d’étude nécessitant
radiothérapie en zone pancréatique dans les 4 mois avant
TEP-TDM ou chimiothérapie dans les 2 mois avant TEP-TDM
Besoin accord combiné Investigateur
ET Promoteur pour toute sortie d’étude
39
Déroulement de l’étude(20)
Possibilité pour le patient de participer simultanément
à d’autres essais cliniques: Oui si ceux-ci n’impliquent
pas de modifier les résultats de la TEP-TDM (modification du
métabolisme du glucose)
40
Plan
Contexte
Description générale de l’étude
Déroulement de l’étude
Divers (autorisation CPP & Afssaps,
e-CRF, monitoring, BPC,
contacts à la CPRC)
41
Divers (1)
Autorisation essai clinique par Afssaps & CPP :
- Par CPP Ouest II d’Angers le 26 octobre 2010
- Par l’ AFSSAPS le 22 octobre 2010
 Complétion du CRF électronique :
Codes d’accès spécifiques pour la connexion au e-CRF
Incohérences vérifiées automatiquement – questions immédiates
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Divers (2)
 Monitoring: risque B (proche de celui des soins usuels)
 Bonnes pratiques Cliniques
• Accès aux dossiers médicaux
• Armoire fermée à clef:
– CRF
– Documents relatifs à l’essai
• Archivage pendant 15ans
–
–
–
–
–
–
Protocole et amendements
Convention de recherche datée et signée
Traitement informatisé des données
Correspondance avec le promoteur
Originaux des consentements des patients
Documents sources de tous les patients
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Divers (3)
Frais engendrés spécifiquement par l’étude :
Côut PET Scan incluant le forfait technique de la machine :
-si la machine a réalisé moins de 1000 examens, côut = 1089.54 €
-Si la machine a déjà réalisé plus de 1000 examens, côut = 589.54 €
DONC PAS de fiche de remboursement SS à donner au patient
- Forfait ARC par CRF complet : en cours d’élaboration
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Divers (4)
 Contacts à la Cellule de Promotion de la Recherche
Clinique du CHU de Nantes
Médecin Pharmacovigilant : Dr Anne CHIFFOLEAU
02 53 4 8 28 42 / [email protected]
ARC gestionnaire de l’essai : Monique MARGUERITE
02 53 4 8 28 32 / [email protected]
ARC de Monitoring : Pierre PLANEL
02 53 4 8 28 16 / [email protected]
Fax CPRC : 02 53 4 8 28 36
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