RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1

Version 25.0
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
MYLERAN 2 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Comprimés pelliculés contenant 2 mg de busulfan.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Myleran est indiqué dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique. Si l'on se base sur la durée de
survie, le volume de la rate et le taux d'hémoglobine, Myleran semble donner des résultats supérieurs à
l'irradiation splénique.
Bien que Myleran ne soit pas un traitement curatif, il réduit le nombre total de granulocytes, atténue les
symptômes et améliore l'état clinique du patient.
Myleran ne se justifie plus dès qu'une formation de blastes a commencé.
Myleran peut également induire une rémission prolongée en cas de polycythémie vraie, lorsqu'il y a une
thrombocytose marquée.
Myleran peut également être utile dans des cas sélectionnés de thrombocytémie essentielle et de
myélofibrose.
4.2
Posologie et mode d’administration
Myleran est habituellement administré en cures ou de façon continue. La posologie doit être adaptée en
fonction de chaque patient, sous contrôle clinique et hématologique strict. Si le patient a besoin d’une dose
journalière moyenne inférieure au contenu des comprimés‚ ceci peut être obtenu en administrant Myleran de
façon séquentielle (quelques jours par semaine) au cours du traitement. Les comprimés ne doivent pas être
divisés (voir rubrique 6.6).
Patients obèses
Chez le patient obèse, une posologie basée sur la surface corporelle ou le poids corporel idéal ajusté
doit être envisagée (voir rubrique 5.2).
-
On conseille de se référer à la littérature pour de plus amples informations sur les schémas de traitement.
4.2.1 Leucémie myéloïde chronique
Adultes - Traitement d’induction
Le traitement avec Myleran est habituellement instauré dès le diagnostic.
La posologie est de 0,06 mg/kg par jour, avec une dose journalière maximale de 4 mg, qui peut être
administrée en une seule fois.
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La réponse au traitement par Myleran varie d’un patient à l’autre. Dans certains cas‚ l’effet myélotoxique
peut être sévère.
La formule sanguine doit être contrôlée au moins une fois par semaine pendant la phase d’induction. Une
augmentation de la posologie peut être envisagée seulement si la réponse obtenue après trois semaines reste
insuffisante. Le traitement sera poursuivi jusqu’à ce que les leucocytes se situent entre 15 et 25x10 9/l
(habituellement 12 à 20 semaines). Le traitement peut alors être interrompu‚ le taux de leucocytes totaux
pouvant continuer à chuter encore pendant les deux semaines suivantes.
Adultes - Traitement d'entretien
La rémission de la leucémie peut se maintenir pendant de longues périodes sans que la reprise du traitement
avec Myleran ne soit nécessaire; des cures sont habituellement réinstaurées quand le nombre de leucocytes
atteint 50x109/l ou, en cas de réapparition des symptômes.
Un traitement d’entretien peut être donné en continu, surtout quand la durée des périodes de rémission (en
l’absence de traitement) est courte.
L’objectif est de maintenir un nombre de leucocytes entre 10 et 15x109/l. Un contrôle hématologique doit
être réalisé au moins toutes les quatre semaines. La dose est habituellement de 0.5 à 2 mg par jour mais les
besoins individuels peuvent être nettement inférieurs. Si le patient nécessite une dose moyenne journalière
inférieure au contenu d’un comprimé‚ la dose d’entretien peut être administrée de façon séquentielle
(quelques jours par semaine).
De plus faibles doses de Myleran doivent être utilisées en cas d’associations à d’autres agents cytotoxiques
(voir rubriques 4.8 et 4.5).
Enfants
La leucémie myéloïde chronique est rare à cet âge. Myleran peut être utilisé pour traiter les formes avec
chromosome Philadelphie positif. Les formes avec chromosome Philadelphie négatif répondent peu au
traitement.
4.2.2 Polycythémie vraie
La posologie est de 4 à 6 mg par jour pendant 4 à 6 semaines. Un contrôle hématologique rigoureux est
indispensable, en particulier celui des plaquettes. Des cures subséquentes sont administrées en cas de
récidives. Un traitement d’entretien peut également être instauré à une posologie correspondant environ à la
moitié de la dose d’induction.
Si la polycythémie est d’abord contrôlée par veinosection‚ des traitements courts de Myleran peuvent être
administrés en monothérapie pour contrôler le taux des plaquettes.
4.2.3 Myélofibrose
La dose initiale habituelle est de 2 à 4 mg par jour, avec une dose plus faible en traitement d'entretien.
Un contrôle hématologique rigoureux est requis parce que, dans cette maladie, la moelle osseuse est
particulièrement sensible.
4.2.4 Thrombocytémie essentielle
La posologie usuelle est de 2 à 4 mg par jour. Le traitement doit être interrompu si les taux de leucocytes ou
de plaquettes tombent en dessous de 5x10 9/l et de 500x109 /l respectivement.
4.3
Contre-indications
Myleran ne sera pas utilisé chez des patients pour lesquels une résistance au busulfan a été démontrée.
Myleran ne sera pas administré chez des patients ayant présenté antérieurement une réaction
d’hypersensibilité au busulfan ou à un des excipients de Myleran.
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4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Myleran est un agent cytotoxique et doit être utilisé sous la surveillance d’un médecin expérimenté
dans l’administration de ce type de médicaments.
Une vaccination par un vaccin vivant risque de générer une infection chez les hôtes immunodéprimés.
C’est pourquoi les vaccinations par vaccins vivants ne sont pas recommandées.
Le traitement par Myleran doit être interrompu en cas d’apparition d’une toxicité pulmonaire (voir
rubrique 4.8).
Myleran ne doit pas être administré en même temps ou rapidement après une radiothérapie.
Myleran est inefficace une fois qu’apparaît la transformation en blastes.
On a rapporté que la combinaison de busulfan et de thioguanine conduit au développement d’une
hyperplasie nodulaire régénérative, d’une hypertension portale et de varices oesophagiennes. Mais des
essais ultérieurs à grande échelle apportent des preuves croissantes indiquant que la thioguanine
administrée seule induit cette toxicité hépatique grave, annulant l’influence du busulfan.
Si une anesthésie est nécessaire chez des patients présentant un risque de toxicité pulmonaire, la
concentration de l’oxygène inspiré doit être aussi faible que possible et une attention particulière doit
être portée aux soins respiratoires postopératoires.
Les patients atteints de leucémie myéloïde chronique présentent souvent une hyperuricémie et/ou une
hyperuricosurie. Ces troubles doivent être corrigés avant d'instaurer un traitement par Myleran.
Pendant le traitement‚ l’hyperuricémie et le risque de néphropathie due à l’acide urique doivent être
prévenus par une prophylaxie adéquate comprenant une hydratation suffisante et un traitement par
allopurinol.
Traitement à dose standard
Les patients auxquels on administre de l’itraconazole ou du métronidazole en même temps que du
busulfan à doses standard doivent être suivis de près à la recherche de signes de toxicité du busulfan.
En cas d’administration simultanée de ces médicaments, il est recommandé d’effectuer de manière
hebdomadaire une numération sanguine (voir rubrique 4.5).
Traitement à hautes doses
Si de fortes doses de Myleran sont prescrites, on administrera aussi une thérapie contre les
convulsions, à titre prophylactique, de préférence à base de benzodiazépines plutôt que de phénytoïne
(voir rubrique 4.5). Comme c’est le cas pour tout médicament potentiellement épileptogène, les
patients présentant des antécédents de convulsions, de traumatisme crânien, ou recevant d’autres
médicaments potentiellement épileptogènes présentent un risque accru de convulsions.
L’administration d’itraconazole ou de métronidazole en même temps que du busulfan à doses élevées
s’accompagne d’un risque accru de toxicité du busulfan (voir rubrique 4.5). L’administration
simultanée de métronidazole et de busulfan à doses élevées n’est pas recommandée. L’administration
simultanée d’itraconazole et de busulfan à doses élevées se fera à la discrétion du médecin prescripteur
et s’appuiera sur une évaluation du rapport risques/bénéfices.
On a observé une incidence réduite de la maladie veino-occlusive du foie et des autres toxicités liées au
traitement chez les patients traités avec de fortes doses de Myleran et de cyclophosphamide quand la
première dose de cyclophosphamide a été administrée plus de 24 heures après la dernière dose de busulfan.
Monitoring
Il est impératif de surveiller attentivement la formule sanguine au long du traitement pour éviter la survenue
d’une myélosuppression trop importante et le risque d’aplasie médullaire irréversible.
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Modalités de manipulation
Voir rubrique 6.6.
Mutagénicité
On a observé diverses anomalies chromosomiques dans des cellules de patients qui avaient reçu du busulfan.
Carcinogénicité
Il faut tenir compte de la possibilité que Myleran soit carcinogène. On a rapporté un certain nombre de
tumeurs malignes après utilisation de busulfan.
Il faut tenir compte du risque carcinogène lors de l’utilisation de Myleran dans le traitement de la
polycythémie vraie et de la thrombocytémie essentielle. Ces indications doivent être évitées chez des
patients jeunes ou asymptomatiques. Si le traitement avec Myleran est nécessaire, les cures de
traitement seront aussi courtes que possible.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les vaccinations par un vaccin vivant ne sont pas recommandées chez les personnes
immunodéprimées (voir rubrique 4.4).
Les effets d’autres agents cytotoxiques ayant une toxicité pulmonaire peuvent se cumuler.
L’administration de phénytoïne à des patients recevant de fortes doses de Myleran peut conduire à une
diminution de l’effet myelosuppresseur de ce dernier.
Chez des patients recevant du busulfan à hautes doses en même temps que de l’itraconazole, on a
observé une diminution d’environ 20% de la clairance du busulfan et des augmentations
correspondantes des taux plasmatiques de busulfan. Le métronidazole augmente d’environ 80% les
taux à la vallée de busulfan. Le fluconazole n’influence pas la clairance du busulfan. C’est pourquoi le
busulfan administré à doses élevées en combinaison avec de l’itraconazole ou du métronidazole
s’accompagne d’un risque accru de toxicité du busulfan (voir rubrique 4.4).
On a observé une incidence réduite de la maladie veino-occlusive du foie et des autres toxicités liées au
traitement chez les patients traités avec de fortes doses de Myleran et de cyclophosphamide quand la
première dose de cyclophosphamide a été administrée plus de 24 heures après la dernière dose de busulfan.
4.6
Grossesse et allaitement
Grossesse
Comme pour toutes les chimiothérapies cytotoxiques, des précautions contraceptives adéquates doivent être
conseillées quand un des deux partenaires est traité par Myleran.
Il faut éviter d'administrer Myleran pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Pour
chaque cas individuel‚ le bénéfice attendu du traitement pour la mère doit être mis en balance avec les
risques possibles encourus par le fœtus.
Quelques cas rares d’anomalies congénitales non nécessairement attribuables à Myleran ont été observés.
Une exposition pendant le troisième trimestre peut être associée à un retard de croissance intra-utérin. Il a
toutefois été rapporté des cas d’enfants nés apparemment normaux après une exposition à Myleran in utero,
même pendant le premier trimestre.
Des études avec le busulfan chez les animaux ont démontré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique
5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.
Allaitement
Le passage éventuel de Myleran ou de ses métabolites dans le lait maternel est inconnu. Par conséquent‚ les
femmes qui utilisent Myleran ne doivent pas allaiter.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Il n’y a pas de données concernant l’effet sur la conduite automobile ou l’utilisation de machines. Un
effet préjudiciable sur ces activités ne peut pas être déduit de la pharmacologie du busulfan.
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4.8
Effets indésirables
Il n’existe pas pour ce produit de documentation clinique moderne pouvant être utilisée comme
soutien pour déterminer la fréquence des effets indésirables. Les effets indésirables peuvent varier en
incidence en fonction de la dose reçue et également en cas d’administration en association avec
d’autres agents thérapeutiques.
La convention suivante a été utilisée pour la classification de la fréquence: très fréquent (≥1/10),
fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1000 et <1/100), rare (≥1/10 000 et <1/1000) et très rare
(<1/10 000).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Fréquent:
Leucémie aiguë secondaire (voir rubrique 4.4)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent:
Dépression de la moelle osseuse liée à la dose, se manifestant par une
leucopénie et en particulier une thrombocytopénie.
Rare:
Anémie aplastique (voir rubrique 4.9).
Une anémie aplastique (parfois irréversible) a été rapportée dans de rares cas, souvent suite à
l’administration à long terme de doses conventionnelles et également après de fortes doses de
busulfan.
Affections du système nerveux
Rare:
Convulsions à fortes doses (voir rubriques 4.9, 4.5 et 4.4).
Très rare:
Affections oculaires
Rare:
Myasthénie grave.
Modifications du cristallin et cataractes, qui sont parfois bilatérales; on a
rapporté un amincissement de la cornée après transplantation de moelle
osseuse précédée d’un traitement par busulfan à fortes doses (voir rubrique
4.9).
Affections cardiaques
Fréquent:
Tamponnade cardiaque chez des patients thalassémiques recevant de fortes
doses de busulfan (voir rubrique 4.9).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Syndrome de pneumonie idiopathique après utilisation de doses élevées.
Fréquent
Pneumonie interstitielle après utilisation à long terme de doses standards.
Dans les cas typiques, la toxicité pulmonaire après traitement à doses élevées ou standard se manifeste
par une toux non-spécifique non-productive, de la dyspnée et de l’hypoxie, et s’accompagne de signes
d’anomalie de la physiologie pulmonaire.
D’autres agents cytotoxiques peuvent induire une toxicité pulmonaire supplémentaire (voir rubrique
4.5). Il peut arriver qu’une radiothérapie ultérieure aggrave une lésion pulmonaire sub-clinique induite
par la busulfan. Une fois le diagnostic de toxicité pulmonaire posé, le pronostic est mauvais malgré le
retrait du busulfan et il y a peu de preuves de l’utilité des corticoïdes.
Le syndrome de pneumonie idiopathique est une pneumonie diffuse non-infectieuse survenant
habituellement dans les trois mois d’un traitement conditionneur par busulfan à doses élevées avant
greffe hématopoïétique allogénique ou autologue. Dans certains cas, on peut également déceler une
hémorragie alvéolaire diffuse après lavage bronchique. Les radiographies ou les scanners thoraciques
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montrent des infiltrats en foyers diffus ou non-spécifiques ; la biopsie montre une pneumonie
interstitielle ainsi que des lésions alvéolaires diffuses et parfois de la fibrose.
La pneumonie interstitielle peut survenir après utilisation de doses standard et conduire à une
fibrose pulmonaire. Elle survient généralement après un traitement prolongé pendant
plusieurs années
L’apparition est généralement insidieuse mais elle peut également être aiguë. Les caractéristiques
histologiques incluent des changements atypiques de l’épithélium alvéolaire et bronchiolaire et la
présence de cellules géantes à gros noyaux hyperchromatiques. La pathologie pulmonaire peut se
compliquer de surinfections. On a également rapporté une ossification pulmonaire et une calcification
dystrophique.
Affections gastrointestinales
Très fréquent:
Des effets gastrointestinaux comme des nausées et des vomissements, de la
diarrhée et des ulcères de bouche à fortes doses.
Rare:
Des effets gastrointestinaux comme des nausées et des vomissements, de la
diarrhée et des ulcères de bouche aux doses conventionnelles, peuvent
éventuellement être améliorés en utilisant des doses fractionnées.
Affections hépatobiliaire
Très fréquent:
Hyperbilirubinémie, ictère, maladie veino-occlusive du foie (voir rubriques
4.4 et 4.5) et fibrose sinusoïdale centrolobulaire avec atrophie hépatocellulaire
et nécrose à fortes doses (voir rubrique 4.9).
Rare:
Ictère cholostatique et anomalies fonctionnelles hépatiques, aux doses
conventionnelles. Fibrose sinusoïdale centrolobulaire.
Le busulfan n’est généralement pas considéré comme un médicament significativement hépatotoxique
aux doses thérapeutiques normales. Cependant, un examen rétrospectif des rapports d’autopsie de
patients ayant été traités par des doses faibles de busulfan pendant au moins deux ans pour une
leucémie chronique à granulocytes montre des signes de fibrose sinusoïdale centrolobulaire.
L’association de busulfan et de thioguanine s’accompagne d’une hépatotoxicité importante (voir
rubrique 4.5).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent:
Alopécie à doses élevées.
Hyperpigmentation (voir également Troubles généraux et anomalies au site
d’administration)
Rare:
Alopécie aux doses conventionnelles, réactions cutanées y compris urticaire,
érythème multiforme, érythème noueux, porphyrie cutanée tardive, éruption
cutanée de type allopurinol de type maculo-papuleux erythémateux avec
démangeaison, sécheresse et fragilité extrême de la peau avec anhydrose
totale, sécheresse de la muqueuse buccale et chéilite, syndrome de Sjögren.
Augmentation de l’irradiation cutanée chez les patients recevant une
radiothérapie rapidement après de fortes doses de busulfan (voir rubrique 4.9).
Une hyperpigmentation apparaît, en particulier chez les patients à peau foncée. Elle est souvent plus
marquée au niveau du cou, du tronc, des mamelons, de l’abdomen et des plis palmaires. Cette
hyperpigmentation peut également survenir dans le cadre d’un syndrome clinique (voir Troubles
généraux et anomalies au site d’administration).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent:
Cystite hémorragique à doses élevées en association avec le
cyclophosphamide.
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Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent:
Suppression ovarienne et aménorrhée avec symptômes ménopausiques chez
les patientes en pré-ménopause sous fortes doses; insuffisance ovarienne
sévère et persistante, incluant l’empêchement de l’apparition de la puberté
après administration de fortes doses à des petites filles et des jeunes filles en
pré-adolescence.
Stérilité, azoospermie et atrophie testiculaire chez le patient de sexe masculin
recevant du busulfan.
Peu fréquent:
Suppression ovarienne et aménorrhée avec symptômes ménopausiques chez
les patientes en pré-ménopause sous doses conventionnelles. Dans de très
rares cas, on a rapporté une récupération de la fonction ovarienne tout en
poursuivant le traitement.
Très rare:
Gynécomastie.
Des études du traitement par le busulfan chez l’animal ont montré une toxicité au niveau de la
reproduction (voir rubrique 5.3).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très rare:
Syndrome clinique# (faiblesse, fatigue intense, anorexie, perte de poids,
nausées et vomissements et hyperpigmentation cutanée) ressemblant à une
insuffisance cortico-surrénale (maladie d’Addison) mais sans signes
biochimiques de suppression cortico-surrénale, hyperpigmentation des
muqueuses ou alopécie.
(Voir Affections de la peau et du tissu sous-cutané)
Rare:
Dysplasie des épithéliums étendue.
#
Observé dans quelques cas après traitement prolongé par le busulfan. Ce syndrome a quelquefois
disparu à l’arrêt du busulfan.
De nombreux changements histologiques et cytologiques ont été observes chez des patients traités par
busulfan, incluant une dysplasie épithéliale étendue affectant le col de l’utérus, les bronches et d’autres
épithéliums. La plupart des rapports concernent un traitement à long terme mais des anomalies
épithéliales passagères ont été observées après traitement à court terme avec de fortes doses (voir
rubrique 4.9).
4.9
Surdosage
Signes et symptômes
La toxicité aiguë dose-limitante de Myleran est la myélosuppression (voir rubrique 4.8). L’effet principal
d’un surdosage chronique est l’insuffisance médullaire et la pancytopénie. Si des doses élevées de Myleran
sont utilisées dans le cadre d’une greffe de la moelle osseuse (la dose totale usuelle de Myleran en
association avec d’autres agents est de 14 à 16 mg/kg par voie orale pendant quatre jours consécutifs soit 3.5
à 4 mg/kg/jour en doses fractionnées), la toxicité gastro-intestinale devient dose-limitante avec
stomatite‚ nausées‚ vomissements‚ diarrhées et anorexie.
Traitement
Il n’y a pas d’antidote connu. La dialyse doit être prise en considération dans le traitement de surdosage car
le cas d’une dialyse réussie de busulfan a été rapporté. Un traitement supportif adéquat sera administré
pendant la période de toxicité hématologique.
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5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agent alkylant, code ATC : L01 AB01.
Le busulfan est un agent alkylant bifonctionnel. La liaison avec l’A.D.N. joue un rôle majeur dans son mode
d’action. Des dérivés di-guanyl ont été isolés mais des ponts intercaténaires n’ont pas été mis en évidence de
façon définitive. Le mode d’action exact de l’effet sélectif du busulfan sur la granulocytopoïèse n’est pas
complètement élucidé. Quoique non curatif‚ Myleran est très efficace dans la réduction de la masse
granulocytaire‚ le soulagement des symptômes de la maladie et dans l’amélioration de l’état clinique du
patient. Sur base des temps de survie et du maintien des taux d’hémoglobine‚ on a démontré la supériorité de
Myleran par rapport à l’irradiation splénique et l’équivalence des deux options dans le contrôle du volume
de la rate.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Chez l’adulte, la biodisponibilité du busulfan par voie orale montre une grande variation
intra-individuelle, s’étendant de 47 % à 103 % (moyenne 68 %).
L’aire sous la courbe (ASC) et la concentration plasmatique maximale (C max) du busulfan se sont
avérées être dépendantes de façon linaire de la dose administrée. Après administration par voie orale
d’une unique dose de 2 mg de busulfan, l’ASC et la Cmax du busulfan étaient de respectivement 125±17
nanogrammes.h/ml et 28±5 nanogrammes/ml.
Un délai pouvant aller jusqu’à 2 heures entre l'administration du busulfan et sa détection dans le
plasma a été rapporté.
Traitement à hautes doses
Le busulfan a été dosé soit par couplage chromatographie gazeuse/chromatographie liquide avec
détection par capture d’électrons soit par chromatographie liquide à haute performance (CLHP).
Après l’administration par voie orale d’une dose élevée de busulfan (1 mg/kg toutes les 6 heures
pendant 4 jours), l’aire sous la courbe (ASC) et la concentration plasmatique maximale (C max) chez les
adultes sont fortement variables, mais il existe des rapports indiquant respectivement 8260
nanogrammes.h/ml (fourchette de 2484 à 21090) et 1047 nanogrammes/ml (fourchette de 295 à 2558)
en cas de mesure par CLHP et respectivement 6135 nanogrammes.h/ml (fourchette de 3978 à 12304)
et 1980 nanogrammes/ml (fourchette de 894 à 3800) en cas de mesure par chromatographie gazeuse.
Distribution
Chez l’adulte, un volume de distribution de 0,64±0,12 l/kg de busulfan a été rapporté.
Administré à fortes doses‚ le busulfan passe dans le liquide céphalorachidien (LCR) à des
concentrations comparables à celles du plasma avec un ratio LCR : plasma de 1.3:1. Le rapport salive :
plasma est de 1.1:1.
Le taux de busulfan se liant de façon réversible aux protéines plasmatiques a été soit non significatif ‚
soit de l’ordre de 55 %. On a rapporté des taux de liaison irréversible de busulfan aux globules rouges
et aux protéines plasmatiques de 47 % et de 32 % respectivement.
Métabolisation
Le busulfan est métabolisé, dans le foie, par une réaction avec le glutathion par l’intermédiaire de la
glutathion-S-transférase.
Chez des patients traités avec de hautes doses de busulfan‚ les métabolites urinaires identifiés sont les
suivants : le 3-hydroxysulfolane‚ le tétrahydrothiophène 1-oxyde et le sulfolane.
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Elimination
La demi-vie moyenne d'élimination du busulfan se situe entre 2,3 et 2,8 heures. Chez l’adulte, la
clairance du busulfan varie de 2,4 à 2,6 ml/minute/kg. Il a été constaté que la demi-vie d’élimination
du busulfan diminue lors de l’administration de doses répétées, ce qui suggère que le busulfan pourrait
induire son propre métabolisme.
Une faible quantité de busulfan (1–2 %) est excrétée sous forme inchangée dans les urines.
Populations spéciales
Enfants
Chez l’enfant, la biodisponibilité du busulfan par voie orale montre une grande variation intraindividuelle, s’étendant de 22 % à 120 % (moyenne 80 %).
Chez les enfants recevant 1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours, une clairance plasmatique 2 à 4
fois supérieure à celle de l’adulte a été rapportée. Une posologie basée sur la surface corporelle chez
l’enfant a permis d’obtenir des valeurs d’ASC et de C max similaires à celles constatées chez l’adulte.
Chez les enfants de moins de 15 ans, l’aire sous la courbe s’est avérée être la moitié de celle des
adultes, et chez les enfants de moins de 3 ans, un quart de celle des adultes.
Chez l’enfant, un volume de distribution de 1,15±0,52 l/kg de busulfan a été rapporté.
Lorsque le busulfan est administré à la dose de 1 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours, le rapport
LCR/plasma est de 1,02/1. Toutefois, à la dose de 37,5 mg/m 2 toutes les 6 heures pendant 4 jours, le
rapport est de 1,39/1.
Patients obèses
Il a été rapporté que l’obésité augmente la clairance du busulfan. Chez le patient obèse, une posologie
basée sur la surface corporelle ou le poids corporel idéal ajusté doit être envisagée.
5.3
Données de sécurité préclinique
Mutagénicité
In vitro, Myleran est mutagène sur différents tests : bactéries (test Ames) champignons, drosophiles et
cultures cellulaires extraites de lymphomes de souris.
In vivo, des études cytogénétiques chez les rongeurs ont mis en évidence une augmentation de
l’incidence des aberrations chromosomiques après traitement par busulfan, à la fois sur les cellules
germinales et les cellules somatiques.
Carcinogénicité
Les données des études précliniques sont insuffisantes pour évaluer le potentiel carcinogène de busulfan.
Tératogénicité
Les études animales ont démontré que le busulfan produit des anomalies fœtales et des effets indésirables sur
les enfants tels que des défauts dans le système musculo-squelettique, une diminution de poids et de
grandeur, une altération du développement des gonades et des effets sur la fertilité.
Fertilité
Le busulfan a un effet sur la spermatogenèse chez l'animal. Des études restreintes chez les animaux femelles
ont démontré que le busulfan a un effet irréversible sur la fertilité par déplétion de l’ovocyte.
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6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Lactose anhydre
Amidon prégélatinisé
Stéarate de magnésium
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Triacétate de glycérol
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boîte de 100 comprimés en flacon de verre brun.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Les comprimés ne devraient pas être divisés et à condition que l’enrobage soit intact‚ il n’y a pas de risque
dans la manipulation de ceux-ci. Les utilisateurs de Myleran doivent se conformer aux procédures locales
concernant la manipulation des substances cytotoxiques.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive,
Citywest Business Campus,
Dublin 24, L’ Irlande
8.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Belgique ;
BE 058615
Luxembourg ; 26/05/09/8259
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
A.
B.
Date de première autorisation : 01/02/1968.
Date de renouvellement de l’autorisation : 20/06/2005
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RENOUVELLEMENT
DE
Version 25.0
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
A. Date de dernière mise à jour du résumé des caractéristiques du produit : 01/2014
B. Date de l’approbation du résumé des caractéristiques du produit : 02/2017
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