MYLOTARG 5 mg, lyophilisat pour solution pour perfusion
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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT MYLOTARG 5 mg, lyophilisat pour solution pour perfusion 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque flacon contient 5 mg de gemtuzumab ozogamicin. 5 ml de solution pour perfusion reconstituée contiennent 5 mg de gemtuzumab ozogamicin. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Lyophilisat stérile, sans conservateur, pour solution pour perfusion. Poudre blanche. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques Mylotarg est indiqué en association avec la daunorubicine et la cytarabine pour le traitement des patients âgés de 50 à 70 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë de novo, précédemment non traitée, ayant une cytogénétique favorable ou intermédiaire ou une mutation FLT3-ITD +. 4.2. Posologie et mode d'administration Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Posologie Traitement préalable à l'administration de Mylotarg : Les médecins doivent mettre en place une leucoréduction avec de l’hydroxyurée ou avec une leucaphérèse pour obtenir avant l’administration du Mylotarg une réduction du taux de globules blancs périphériques en dessous de 30000/μL. Des mesures appropriées (ex. hydratation et administration de l’allopurinol) doivent être prises pour minimiser une hyperuricémie et le risque d’insuffisance rénale due à une lyse tumorale. Induction : La dose recommandée de Mylotarg est de 3 mg/m2, jusqu'à une dose maximale de 5 mg, perfusée en 2 heures les jours 1, 4 et 7, en association avec 60 mg/m2/jour de daunorubicine, perfusés en 30 minutes les jours 1, 2 et 3, et avec 200 mg/m2/jour de cytarabine administrée en perfusion continue les jours 1-7. Consolidation : Pour les patients obtenant une réponse complète (RC), définie par la présence de moins de 5% de cellules blastiques dans une moelle normocellulaire et un taux absolu de neutrophiles (TAN) supérieur à 1.0 × 10 9 cellules/l, un nombre de plaquettes de 100 × 109 /l ou plus dans le sang périphérique, deux cures de consolidation par daunorubicine en intraveineuse (60 mg/m² pendant 1 jour [la première cure] ou 2 jours [la deuxième cure] en association avec la cytarabine en intraveineuse (1 000 mg/m² par 12 heures, perfusés en 2 heures les jours 1 à 4) et avec Mylotarg en intraveineuse (3 mg/m² jusqu'à une dose maximale de 5 mg le jour 1), sont recommandés. Le traitement de consolidation ne doit pas être réalisé chez les patients obtenant une RC avec une récupération plaquettaire incomplète, définie comme un nombre de plaquettes < 100 x 109/l dans le sang périphérique le 45e jour suivant le début de la cure précédente de chimiothérapie. ANSM – Pfizer ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2 Des réactions liées à la perfusion (telles que fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, hypotension et dyspnée) ont été observées très fréquemment avec l’administration de Mylotarg, de même que des manifestations d’anaphylaxie. Par conséquent, Mylotarg doit être administré uniquement dans des établissements équipés pour prendre en charge les réactions allergiques sévères. Au cours des perfusions de Mylotarg, le risque de réactions à la perfusion et d’anaphylaxie doit toujours être anticipé aussi, les traitements standards des réactions allergiques et anaphylactiques doivent être disponibles Afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion associée à Mylotarg, il est recommandé que les patients reçoivent les médicaments suivants en prophylaxie une heure avant l'administration de Mylotarg : 1 ampoule de polaramine 5mg/ml en IV et du paracétamol 500-1000 mg per os. Ils recevront ensuite deux doses supplémentaires de paracétamol 500-1000 mg per os à 4 heures d'intervalle et des doses supplémentaires de polaramine peuvent être administrées, si nécessaire. Les constantes vitales doivent être surveillées pendant la perfusion et pendant au moins quatre heures suivant la perfusion. Par ailleurs, la méthylprednisolone peut être administrée avant la perfusion de Mylotarg pour diminuer d’avantage le risque d’apparition de symptômes liés à la perfusion (voir rubrique 4.4). En cas de réactions à la perfusion au cours de l’administration, la perfusion du médicament doit être interrompue et un traitement médicamenteux approprié doit être instauré (tel que : polaramine, paracétamol et méthylprednisolone). Lorsque les symptômes sont résolus, la reprise de la perfusion à un débit inférieur (par exemple, réduite de 50 %) peut être envisagée. Dans l’éventualité d’une réaction anaphylactique grave au cours de l’administration de Mylotarg, la perfusion doit être interrompue et le patient pris en charge cliniquement. Dans ces circonstances, la reprise de la perfusion de Mylotarg N’EST PAS recommandée. Populations particulières Sujets âgés : Aucune adaptation posologique n'est requise chez le patient âgé. Insuffisants rénaux : aucune donnée n’est disponible pour cette population, et donc aucune recommandation posologique spécifique ne peut être faite. (voir rubrique 5.2). Insufisants hépatiques : aucune donnée n’est disponible pour cette population, et donc aucune recommandation posologique spécifique ne peut être faite (voir rubrique 5.2). Mode d'administration Mylotarg ne doit pas être administré en IV rapide ni en bolus. La solution reconstituée et diluée de Mylotarg doit être perfusée en 2 heures (voir rubrique 6.3). Mylotarg peut être administré dans une voie centrale ou périphérique. La dose nécessaire de Mylotarg est préparée en injectant la solution reconstituée de Mylotarg dans 100 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % conditionnée dans une poche en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polymère d’éthylène/polypropylène (non-PVC) recouverte d’une housse protectrice contre les rayons ultraviolets (UV). Mylotarg doit être dilué uniquement avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Mylotarg ne doit pas être dilué avec tout autre soluté d’électrolytes ni avec du dextrose à 5 %, ni mélangé à d’autres médicaments. Pendant la perfusion, seule la poche du mélange doit être protégée de la lumière. Un filtre en ligne à faible liaison protéique doit être utilisé pour la perfusion de Mylotarg. Les membranes filtres suivantes sont validées : polyéther sulfone (PES), 0,22 m ou 1,2 m (Supor) ; filtre hydrophile en copolymère acrylique, 1,2 m (Versapor) ; membrane en ester de cellulose mixte (acétate et nitrate), 0,8 m ; membrane en acétate de cellulose, 0,2 m. NE PAS ADMINISTRER SIMULTANÉMENT D'AUTRES MÉDICAMENTS DANS LA MÊME LIGNE DE PERFUSION (voir rubrique 6.6). 4.3. Contre-indications Hypersensibilité à la substance active gemtuzumab ozogamicin ou à l'un de ses composants (anticorps anti-CD33 [hP67.6] ou dérivés de calichéamicine) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Grossesse (voir rubrique 4.6) 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Mylotarg doit être administré sous la supervision de médecins expérimentés dans le traitement de la leucémie aiguë, au sein d'établissements équipés pour le suivi et le traitement des patients atteints de leucémie. ANSM – Pfizer ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2 Myélosuppression Une myélosuppression sévère survient chez la plupart des patients recevant la dose recommandée de Mylotarg selon le schéma d’association de chimiothérapie recommandée.. Les patients peuvent présenter une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie de grade 3 ou 4. Une surveillance hématologique étroite est indispensable. Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, réactions à la perfusion, événements pulmonaires L'administration de Mylotarg peut entraîner des réactions sévères d'hypersensibilité (y compris anaphylaxie) et d'autres réactions liées à la perfusion, pouvant inclure des événements pulmonaires sévères. Rarement, des réactions d'hypersensibilité et des événements pulmonaires ont été fatals. Une réaction constituée d’un ensemble de symptômes, tels que de la fièvre et des frissons, et moins fréquemment, d’hypotension et de dyspnée a été rapportée très fréquemment après l’administration de Mylotarg. Ces symptômes surviennent au cours, ou dans les premières 24 heures suivant la perfusion. Les événements indésirables (EI) non hématologiques de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rapportés comprennent : fièvre, frissons, nausées, vomissements, dyspnée, céphalées, hyperglycémie, hypertension, hypotension et hypoxie (voir rubrique 4.8). Les symptômes liés à la perfusion sont généralement résolus 2 à 4 heures après un traitement associant du paracétamol, polaramine et administration de perfusions IV de cristalloïdes, de plasma ou d’albumine. Les événements liés à la perfusion sont moins nombreux après la deuxième dose de Mylotarg qu’après l’administration de la première dose. Des événements pulmonaires sévères (notamment infiltrats pulmonaires, épanchements pleuraux, œdème pulmonaire non cardiogénique, insuffisance pulmonaire et syndrome de détresse respiratoire aiguë) qui peuvent être d’issue fatale, ont été rapportés rarement dans le cadre des réactions liées à la perfusion, avec l'utilisation de Mylotarg. Le risque de développer ce type de symptômes peut être majoré chez les patients présentant une numération leucocytaire > 30 000/µl. Les médecins doivent par conséquent envisager une leucoréduction avec l’hydroxyurée ou une leucophérèse afin de réduire la numération leucocytaire périphérique à une valeur inférieure à 30 000/µl avant l’administration de Mylotarg. Les patients présentant une pathologie pulmonaire intrinsèque symptomatique peuvent aussi être exposés à un plus grand risque de réactions pulmonaires sévères. La plupart des patients ont reçu un traitement prophylactique à base de polaramine (1 ampoule de 5mg/ml en IV) et du paracétamol 500 à 1 000 mg PO avant l’administration de Mylotarg, puis deux doses supplémentaires de paracétamol 500 à 1 000 mg PO, à raison d’une dose toutes les 4 heures, des doses additionnelles de polaramine pouvant être administrées en complément si nécessaire. La méthylprednisolone administrée avant la perfusion de Mylotarg peut améliorer encore davantage les symptômes liés à la perfusion. Les signes vitaux doivent être contrôlés régulièrement pendant et au cours des quatre premières heures suivant la perfusion. La perfusion de Mylotarg doit être interrompue chez les patients présentant une dyspnée ou une hypotension cliniquement significative, une fièvre ou des frissons. Ces patients doivent être surveillés jusqu'à résolution complète des signes et des symptômes. En cas de choc anaphylactique, d’œdème pulmonaire ou de syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'arrêt du traitement par Mylotarg doit être immédiat et définitif. Sachant que les patients présentant des nombres élevés de cellules blastiques périphériques peuvent être exposés à un plus grand risque d'événements pulmonaires liés à la perfusion, les médecins devront envisager une leucoréduction par hydroxyurée ou leucaphérèse afin de réduire le nombre de globules blancs périphériques à un niveau inférieur à 30 000/µl avant administration de Mylotarg. Hépatotoxicité Une hépatotoxicité, incluant des anomalies de la fonction hépatique (qui ont généralement été transitoires et réversibles) et des cas graves de maladie veino-occlusive (MVO) / syndrome d’obstruction sinusoïdale (SOS), a été rapportée lors de l'utilisation de Mylotarg en monothérapie ou en association avec la chimiothérapie. Les médecins doivent par conséquent surveiller étroitement chez leurs patients la survenue éventuelle de symptômes d’hépatotoxicité, en particulier la MVO. Bien que des cas de MVO aient été rapportés chez des patients sans antécédent d'affection hépatique ni de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), les patients traités par Mylotarg avant ou après une GCSH, les patients présentant une affection hépatique sous-jacente ou une anomalie de la fonction hépatique, et les patients recevant Mylotarg en association avec une autre chimiothérapie cytotoxique peuvent être exposés à un risque accru de MVO(voir rubriques 4.8). Des décès par insuffisance hépatique et MVO ont été rapportés chez des patients ayant reçu Mylotarg. Les symptômes de MVO peuvent inclure : prise de poids rapide, douleur dans le quadrant supérieur droit, hépatomégalie, ascites, augmentations de la bilirubine et/ou des enzymes hépatiques. Une surveillance hépatique étroite doit être mise en œuvre chez tous les patients ANSM – Pfizer ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2 traités par Mylotarg. Cependant, cette surveillance étroite peut ne pas permettre d'identifier tous les patients à risques ou de prévenir les complications d'une hépatotoxicité (voir rubriques 4.8). Si une MVO se manifeste cliniquement, il est fortement recommandé d’interrompre toute administration de Mylotarg. Syndrome de lyse tumorale Le syndrome de lyse tumorale (SLT) peut être une conséquence du traitement de la leucémie par une chimiothérapie, Mylotarg inclus. Des cas d’insuffisance rénale secondaire à un SLT ont été rapportés en association avec l'utilisation de Mylotarg. Des mesures appropriées (p. ex. hydratation et allopurinol) doivent être prises pour minimiser l'hyperuricémie et le risque d’une insuffisance rénale due à une lyse tumorale. En outre, les médecins doivent envisager une leucoréduction par hydroxyurée ou leucophérèse afin de réduire le nombre de globules blancs à un niveau inférieur à 30 000/µl avant administration de Mylotarg afin de réduire le risque d’induire un SLT. Insuffisance hépatique Mylotarg n'a pas été étudié chez les patients présentant une bilirubine > 2 mg/dl. Une prudence particulière doit être exercée lors de l'administration de Mylotarg à des patients présentant une affection hépatique sous-jacente ou une anomalie de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2). Insuffisance rénale Mylotarg n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Une prudence doit être exercée lors de l'administration de Mylotarg à des patients présentant une affection rénale (voir rubrique 4.2). Surveillance biologique Le ionogramme, la fonction hépatique et rénale, la numération formule sanguine (NFS), et le nombre de plaquettes doivent être surveillés fréquemment pendant le traitement par Mylotarg. Une surveillance fréquente est particulièrement importante si les patients reçoivent Mylotarg dans le cadre d’un traitement d’induction en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. 4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Aucune étude clinique formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée. On ne peut exclure des interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre Mylotarg et des médicaments concomitants substrats des enzymes du cytochrome P450. Une évaluation limitée des interactions médicamenteuses possibles avec le paracétamol, la diphénhydramine et l'hydroxyurée sur la pharmacocinétique de hP67.6 a été réalisée. La plupart des patients avaient préalablement reçu du paracétamol et de la diphénhydramine. L'élimination du Mylotarg, mesurée par la pharmacocinétique de hP67.6, s'est avérée similaire chez les patients ayant reçu un prétraitement et chez les patients n'ayant pas reçu de prétraitement par du paracétamol et de la diphénhydramine. 4.6. Grossesse et allaitement Grossesse Aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été réalisée chez la femme enceinte et il n’existe aucune donnée sur une exposition in utero au cours du traitement par Mylotarg. Des études réalisées chez l’animal ont toutefois montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) mais le risque potentiel pour le fœtus humain est inconnu. En conséquence, Mylotarg ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse et les femmes en âge de procréer doivent être informées d’éviter toute grossesse pendant un traitement par Mylotarg. Si une patiente débute une grossesse au cours du traitement par Mylotarg, celle-ci doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Les études non cliniques ont montré une toxicité testiculaire : Mylotarg pourrait donc altérer la fertilité masculine. Ces études n’ont pas montré d’effet sur la fécondité des femelles (voir rubrique 5.3). La daunorubicine et la cytarabine sont contre-indiqués pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs et traités par Mylotarg en association avec la daunorubicine et la cytarabine devront être informés de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins les 60 jours suivant la dernière dose de l’association. ANSM – Pfizer ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2 Tous les hommes sexuellement actifs traités par Mylotarg en association avec la daunorubicine et la cytarabine doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement et pendant au moins les 60 jours suivant la dernière dose de l’association. Allaitement On ne sait pas si Mylotarg est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables graves chez l'enfant allaité, l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement. 4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude sur les effets de Mylotarg sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n’a été réalisée. Dans les études cliniques, la somnolence a été rapportée comme évènement indésirable, les patients doivent être informés de l’effet potentiel de cet évènement indésirable sur la conduite de véhicules et l’utilisation de machines. 4.8. Effets indésirables Résumé du profil de tolérance Les effets indésirables graves pouvant survenir avec Mylotarg comprennent : myélosuppression (dont anémie, neutropénie et thrombocytopénie), hépatotoxicité et maladie veino-occlusive hépatique, réactions liées à la perfusion, hémorragies (dont hémorragie cérébrale ou intracrânienne, hémorragie gastrointestinale, et épistaxis), et infections (souvent opportunistes, avec ou sans septicémie). Données de sécurité de Mylotarg en association avec la daunorubicine et la cytarabine Les données de sécurité concernant l’utilisation de Mylotarg en association avec la daunorubicine et la cytarabine proviennent exclusivement des données de l’étude ALFA-0701 publiées dans le Lancet (April 5, 2012 DOI:10.1016/S0140-6736(12)60485-1). L’étude ALFA-0701 est une étude de phase 3 randomisée en ouvert, réalisée par le groupe ALFA (the Acute Leukemia French Association), dans laquelle Mylotarg a été administré en association avec la daunorubicine et la cytarabine chez 139 patients âgés de 50 à 70 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë de novo, Les patients ont reçu un traitement d'induction 3+7 avec daunorubicine intraveineuse (60 mg/m2 les jours 1 à 3) et cytarabine en intraveineuse (200 mg/ m2 en perfusion continue pendant 7 jours de J1 à J7) sans (groupe témoin) ou avec (groupe Mylotarg) Mylotarg par voie intraveineuse (3 mg/ m2 [dose maximale de 5 mg] perfusées en 2 heures les jours 1, 4 et 7 ) après prémédication par méthylprednisolone. Les infections de grade 3-4, ainsi que le nombre de décès et de transferts en unité de soins intensifs sont présentés dans le tableau 1. Le nombre de décès pendant l'induction (5/139, groupe daunorubicine et cytarabine [DA], contre 9/139, groupe daunorubicine, cytarabine et mylotarg [DAGO]) n'était pas statistiquement significatif entre les groupes de traitement. Les décès liés au traitement pendant la RC/RCp ont été de 8/104 dans le groupe DA contre 2/113 dans le groupe DAGO. Il y a eu plus d'hémorragies, d'événements hépatiques et d'infections de grade 3 et 4 dans le groupe DAGO que dans le groupe DA, mais la différence n'était pas statistiquement significative. Deux des trois patients ayant développé une maladie veino-occlusive dans le groupe DAGO sont décédés, un après la cure d'induction, et l’autre après la première cure de consolidation. Tableau 1: Toxicité non hématologique groupe contrôle (bras DA) : bras Mylotarg (bras DAGO) : Daunorubicine et cytarabine Daunorubicine, cytarabine gentuzumab ozogamicin Décès pendant l'induction 5/139 (4 %) 9/139 (6%) Transfert en soins intensifs 17/139 (12 %) 20/139 (14 %) 8/104* (8 %) 2/113 (2 %) Hémorragie 4/139 (3 %) 12/139 (9 %) Événement cardiaque 9/139 (6 %) 11/139 (8 %) Transfert en soins intensifs et décès, N (%) Décès lié au traitement pendant RC ou RCp EI de grade 3 ou 4, N (%) ANSM – Pfizer ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2 et groupe contrôle (bras DA) : bras Mylotarg (bras DAGO) : Daunorubicine et cytarabine Daunorubicine, cytarabine gentuzumab ozogamicin Événement hépatique 9/139 (6 %) 18/139 (13 %) Peau/muqueuses 25/139 (18 %) 32/139 (23 %) Gastro-intestinaux 14/139 (10 %) 22/139 (16 %) Pulmonaires 16/139 (12 %) 16/139 (12 %) Pendant l'induction 50/131 (38 %) 59/129 (46%) Pendant la première consolidation 38/95 (40 %) 48/97 (49 %) Pendant la seconde consolidation 38/82 (46 %) 38/81 (47 %) et Infections de grade 3 ou 4, N (%) *dont 5 décès post-GCSH allogénique EI : évènement indésirable, RC : réponse complète, RCp : réponse complète avec une récupération plaquettaire incomplète, N : nombre de patients La durée de la neutropénie induite par le traitement a été plus importante dans le groupe DAGO après la première et la seconde cure de consolidation. Une thrombopénie de grade 3 et 4 persistante, définie comme le non rétablissement du nombre de plaquettes au delà de 50 x 10 9 /L au 45ème jour après le début de la cure précédente de chimiothérapie, a été rapportée chez 4 patients du groupe DA (3 %) et 22 patients du groupe DAGO (16 %). La durée de la thrombopénie induite par le traitement a été supérieure après les trois cures de chimiothérapie. Après chaque cure, le nombre médian d'épisodes de transfusion de plaquettes a été plus élevé dans le groupe DAGO (tableau 2). Tableau 2. Toxicité hématologique Groupe DA (N=139) Groupe DAGO (N=139) Médiane (IQR: amplitude interquartile) Médiane (IQR: amplitude interquartile) Après induction 22 (18-27) 22 (20-26) Après la première consolidation* 10 (8-15) 13 (10-18) Après la seconde consolidation* 13 (10-16) 15 (12-20) Après induction* 21 (18-25) 25 (20-30) Après la première consolidation* 9 (6-13) 17 (11-27) Après la seconde consolidation* 13 (9-20) 24 (15-35) Médiane (amplitude interquartile) Médiane (amplitude interquartile) Après induction 8 (6-12) 8 (6-10) Après la première consolidation* 4 (3-6) 4 (3-6) Après la seconde consolidation* 4 (2-6) 4 (2-6) Après induction* 7 (5-9) 12 (9-17) Après la première consolidation* 2 (1-3) 6 (4-10) Après la seconde consolidation* 3 (2-4) 7 (5-10) Durée des cytopénies induites par le traitement (jours) NAN inférieur à 500/l, Thrombopénie inférieure à 50 000/l, Nombre médian d'épisodes de transfusion Globules rouges Plaquettes, moyenne (intervalle) ANSM – Pfizer ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2 Thrombopénie persistante inférieure à 50 000/l Au 45ème jour après induction 45ème Au jour après la première consolidation ème Au 45 après la seconde consolidation Événements / total Événements / total 0/139 (0 %) 4/139 (3 %) 2/98 (2 %) 9/99 (9 %) 2/90 (2 %) 9/85 (11 %) Abréviations: IQR = amplitude interquartile * Valeur P pour tester la différence moyenne calculée avec un test Wilcoxon bilatéral < 0.01. N : nombre de patients, NAN : nombre absolu de neutrophiles Données de sécurité de Mylotarg utilisé en monothérapie ou en association avec d’autres thérapies Des informations complémentaires et détaillées concernant la sécurité de Mylotarg sont fournies cidessous. Ces données de sécurité figurent dans la brochure investigateur et proviennent de l’expérience clinique de l’utilisation de Mylotarg dans les essais sponsorisés par Pfizer et les essais académiques (non sponsorisés par Pfizer), en association ou en monothérapie La liste suivante des effets indésirables suspectés, a été initialement établie d’après les données de trois études cliniques de phase 2, ouvertes, à un seul bras (0903B1-201-US/CA, 0903B1-202-EU, et 0903B1203-US/EU) conduite par Pfizer, au cours desquelles Mylotarg a été administré par perfusion intraveineuse à 277 patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) CD33 positive, en rechute, à une dose initiale de 9 mg/m², suivie de deux doses administrées à 14 jours d’intervalle. Cette liste a ensuite été mise à jour afin d’inclure les événements indésirables graves, considérés comme des effets indésirables, survenus au cours d’études cliniques non sponsorisées par Pfizer ou au cours de l’expérience post marketing, bien que les fréquences indiquées pour l’ensemble des effets indésirables soient basées sur l’expérience recueillie au cours des trois études de phase 2. Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les catégories de fréquences sont définies de la façon suivante: Très fréquent (1/10), fréquent (1/100 à < 1/10), peu fréquent (1/1 000 à < 1/100), rare (1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Affections hématologiques et du système lymphatique Très frequent Thrombocytopénie a, neutropénie a, leucopénie a, anémie a, neutropénie fébrile Fréquent Pancytopénie, coagulation intravasculaire disséminée Peu fréquent Myélosuppression b Affections gastro-intestinales Très frequent Nausées, vomissements, diarrhée, stomatite Fréquent Méléna, ascite Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent Pyrexie, frissons Indéterminéc Défaillance polyviscérale b Affections hépatobiliaires Très fréquent Hyperbilirubinémie a, élévation de l’ASAT Fréquent Élévation de l’ALAT a, anomalies des tests de la fonction hépatique a, maladie veino-occlusive hépatique b, ictère Peu fréquent Insuffisance hépatique b Indéterminéc Thrombose des veines hépatiques, thrombose de la veine porte, syndrome de Budd-Chiari Infections et infestations ANSM – Pfizer ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2 a Très fréquent Septicémie (y compris septicémie bactérienne, septicémie virale, septicémie fongique et septicémie due à une infection opportuniste), herpès, pneumonie b Fréquent Infection Indéterminéc Choc septique b Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Très fréquent Réactions liées à la perfusion a Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Hyperglycémie Fréquent Syndrome de lyse tumorale b Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées Fréquent Choc hémorragique b, hémorragie cérébrale b, hémorragie intracrânienne b Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Hématurie Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Épistaxis, dyspnée Fréquent Hypoxie Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Pétéchies, éruption cutanée Fréquent Prurit Affections vasculaires Très fréquent Hypotension, hypertension, hémorragie Fréquent Choc b a. Fréquences rapportées uniquement pour les événements de grade 3/4 b. Ces effets indésirables peuvent avoir une issue fatale c. Fréquence définie en utilisant la règle 3/N -Aucun événement rapporté au cours des études de phase 2 mais événements reconnus comme des effets indésirables selon l’expérience recueillie au cours d’études cliniques ultérieures non sponsorisées par Pfizer Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase Description d'effets indésirables sélectionnés Myélosuppression, incluant anémie, thrombocytopénie et neutropénie La myélosuppression sévère était la toxicité majeure associée à Mylotarg dans les 3 études simple bras, en ouvert, de phase 2 évaluant le Mylotarg en monothérapie dans la LMA, et durant la phase de traitement, 267/272 (98%) patients ont présenté une neutropénie de grade 3 ou 4. Pour tous les patients ayant développé une neutropénie de grade 4, le temps médian jusqu’au retour de la numération absolue des neutrophiles (NAN) à une valeur > 500/µl a été de 40 jours pour les patients ayant atteint une réponse complète (RC) et de 43 jours pour les patients ayant atteint une RC avec récupération plaquettaire incomplète (RCp). 143/276 (52 %) patients ont présenté une anémie de grade 3 ou 4 et 272/ 276 (99 %) patients ont présenté une thrombocytopénie de grade 3 ou 4. Un résumé du temps jusqu’au retour de la numération plaquettaire à une valeur > 25 000/µl pour les patients répondeurs est présenté dans le Tableau 3 : ANSM – Pfizer ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2 Tableau 3. Temps médian jusqu’à la récupération de la numération plaquettaire pour tous les patients ayant présenté une RC et une RCp (jour) RC RCp Numération plaquettaire 60 ans 60 ans 60 ans 60 ans > 25 000/l 35 38 39 75 > 50 000/l 42 40 56 100 RCp : réponse complète avec une récupération plaquettaire incomplète RC : réponse complète Hépatotoxicité Au total, 299 cures de Mylotarg en monothérapie ont été administrées chez 277 patients atteints de LAM au cours de trois études cliniques de phase 2, ouvertes, à un seul bras, et 16 épisodes de MVO (chez 15 patients) ont été identifiés (16/299 ; 15/277 ; 5 %). Chez les patients traités par Mylotarg n’ayant pas reçu de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) antérieure ou ultérieure, l’incidence de la MVO a été de 19 % des patients ayant reçu une GCSH avant l’administration de Mylotarg et de 16 % chez les patients ayant reçu une GCSH après l’administration de Mylotarg (Tableau 4). Parmi les 15 patients ayant développé une MVO, 9 patients sont décédés de la MVO ou présentaient une MVO à leur décès. Tableau 4. Incidence de la maladie veino-occlusive chez les patients recevant Mylotarg avec ou sans GCSH Nombre cures Mylotarg de Nombre Incidence de la Nombre de d’épisodes de MVO (% de de MVO cures) patients Nombre patients atteints MVO de Incidence de la MVO (% de de patients) Mylotarg Total 299a 16 5% 277 15 5% Mylotarg uniquement 214b 2 1% 200 2 1% GCSH avec Mylotarg (total) 85 c 14 16 % 77 13 17 % GCSH avant Mylotarg 29 5 17 % 27 5 19 % GCSH après Mylotarg 56 9d 16 % 50 8 16 % a. Vingt (20) patients ont reçu au total 22 cures supplémentaires de Mylotarg. b. Onze (11) patients ayant reçu Mylotarg sans aucune GCSH ont également reçu une deuxième cure de Mylotarg et un patient a reçu trois cures supplémentaires de Mylotarg. c. Huit (8) patients ayant reçu Mylotarg et une GCSH ont reçu deux cures de Mylotarg. d. Un (1) patient a présenté deux épisodes de MVO. Ce patient a reçu Mylotarg, une GCSH et a développé une MVO. Ensuite, une deuxième cure de Mylotarg a été administrée, après laquelle le patient a développé une MVO fatale. Ce patient ainsi que ces deux épisodes de MVO sont inclus dans le groupe « GCSH après Mylotarg » sur la base de la chronologie de la première cure de Mylotarg par rapport à la GCSH. . Abréviations : GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ; MVO = maladie veino-occlusive. Une étude d’enregistrement en post-AMM (Etats-Unis) prospective de pharmacovigilance avait été menée pour évaluer l'innocuité de Mylotarg dans des conditions de pratique clinique de routine. L'objectif principal de l'étude était d'estimer l'incidence de maladie veino-occlusive (MVO) hépatique parmi les patients traités par Mylotarg. Les objectifs secondaires étaient de recueillir et signaler tous les événements indésirables graves et tous les événements indésirables non graves d'intérêt spécifique (EIS) incluant les EI hépatiques (MVO incluse), d'hypersensibilité, liés à la perfusion, pulmonaires et rénaux (tableau 5). Dans le rapport final, sur 512 sujets inclus, 482 sujets ont été analysés. 1 470 évènements indésirables graves (EIG) ont été rapportés chez 411 patients sur 482 (85,3 % de tous les patients). 282 des EIG étaient aussi des EIS rapportés chez 166 patients (34,5 %). Le pourcentage de patients avec EIS grave a été de 11,4 % (pulmonaires), 10,2 % (hépatiques), 7,3 % (rénaux), 4,8 % (liés à la perfusion) et 0,8 % (hypersensibilité). Parmi les 1 470 EIG, 495 (33,7 %) ont été des événements fatals rapportés chez 320 (66,4 %) patients (de multiple évènements concurrents fatals peuvent être rapportés pour un patient). En utilisant la classification des EIS, 70 EIS fatals ont été rapportés chez 52 patients (10,8 %). Le nombre élevé d'EIG dans cette étude est lié à l'inclusion de sujets gravement malades souffrant de LMA en rechute. Dans ce registre, l'incidence de MVO, basée sur le jugement d'un panel indépendant, a été de 9,1 % (44/482 ; IC 95 % : 6,9-12,0). Parmi les 44 sujets classés comme ayant une MVO, 8 (18,2 %) avaient une MVO légère, 17 (38,6 %) une MVO modérée et 19 (43,2 %) une MVO sévère. De plus, 31 cas de MVO (70,5 %) ont été considérés comme confirmés, 7 (15,9 %) comme probables et 6 (13,6 %) comme possibles. ANSM – Pfizer ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2 L'incidence de MVO était plus élevée pour les sujets ayant eu une GCSH. Parmi les 143 sujets de l'étude ayant eu une GCSH, 20 ont eu une MVO (14,0 %). À titre de comparaison, 23 des 333 sujets (6,9 %) n'ayant jamais eu de GCSH ont eu une MVO. Les durées médianes entre la GCSH antérieure et l'administration de Mylotarg étaient similaires entre les sujets avec MVO et les sujets sans MVO : 178 jours pour ceux avec MVO et 159 jours pour ceux sans MVO. Tableau 5 : Evènements indésirables de l’étude post-AMM (Etats-Unis) Événements notifiés Nombre d'événements Nombre (%) de sujets avec événementsa (N=48) Nombre d'événements fatals Nombre (%) de sujets avec événements fatalsa (N=482) TOTAL 2555 453 (94,0) 496 321 (66,6) Sous-total EI graves 1470 411 (85,3) 495 320 (66,4) Pulmonaires 83 55 (11,4) 26 22 (4,6) Hépatiques 100 49 (10,2) 19 13 (2,7) Rénaux 47 35 (7,3) 19 15 (3,1) Liés à la perfusion 48 23 (4,8) 5 1 (0,2) Hypersensibilité 4 4 (0,8) 1 1 (0,2) Autres 1188 188 425 307 (63,7) Parmi les autres anomalies du foie qui ont été rapportées, 80 (29 %) des 274 patients ont eu une hyperbilirubinémie de grade 3 ou de grade 4, 26 (9 %) ont présenté des élévations des ALAT de grade 3 ou de grade 4 et 49 (18 %) ont présenté des élévations des ASAT de grade 3 ou de grade 4. Les anomalies de la fonction hépatique étaient généralement transitoires et réversibles. Cependant, un patient est décédé d'une insuffisance hépatique dans le contexte d'un syndrome de lyse tumorale (SLT) et d'une défaillance multiviscérale 22 jours après le traitement avec Mylotarg et un autre patient est décédé après un épisode d'ictère persistant et d'hépatosplénomégalie 156 jours après le traitement. L’ascite, évènement pouvant être associé à une atteinte hépatique, a été observée chez 8 patients. Infection Pendant la phase de traitement des 3 études de phase 2, les événements indésirables les plus fréquents de grade 3 ou de grade 4 liés à une infection ont été : septicémie (17 %), pneumonie (8 %), choc (4 %), infection (4 %), stomatite (2 %) et herpès (2 %). Hémorragie Pendant la phase de traitement des 3 études de phase 2, 36 (13 %) des 277 patients ont eu une hémorragie de grade 3 ou de grade 4. Les événements hémorragiques les plus fréquents de grade 3 ou 4 pour tous les patients ont été : une épistaxis (3 %), une hémorragie cérébrale (2 %), une coagulation intravasculaire disséminée, une hémorragie intracrânienne, un méléna, des pétéchies et une hématurie (1 % chacun). Des cas d’hémorragie gastro-intestinale et d’hémorragie pulmonaire ont également été rapportés chez les patients traités par Mylotarg. Stomatite Au cours de la phase de traitement des trois études cliniques de phase 2, un total de 69 (25 %) des 277 patients a rapporté une stomatite orale. 6 patients (2 %) ont présenté une stomatite de grade 3 ou 4. Peau Un prurit a été rapporté chez 18 patients sur 277 (6 %), et une éruption chez 51 patients sur 277 (18 %). Un herpès simplex cutané a été rapporté chez 59 patients sur 277 (21 %). Aucun patient n'a présenté d'alopécie liée au médicament. ANSM – Pfizer ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2 Formation d’anticorps Les anticorps dirigés contre le Mylotarg n'ont été détectés chez aucun des 277 patients. Deux (2) patients inclus dans une étude de phase 1 ont présenté des anticorps dirigés contre la partie calichéamicine/lieur de la calichéamicine du Mylotarg après 3 doses. Un patient a présenté une fièvre, une hypotension et une dyspnée transitoires ; l'autre patient n'a présenté aucun symptôme clinique. Aucun patient n'a développé de réponse par anticorps à la partie d'anticorps hP67.6 de Mylotarg. Réactions liées à la perfusion : Effets connus de classe de médicament : Les anticorps monoclonaux humanisés (AcMH) utilisés dans les traitements anticancéreux exposent tous à un risque de réaction à la perfusion, qui survient le plus fréquemment avec la première dose. Les réactions à la perfusion aux AcMH se développent le plus souvent dans un délai de 30 minutes à 2 heures après le début de la perfusion du médicament, bien que les symptômes puissent être retardés jusqu’à 24 heures. La majorité des réactions surviennent après la première ou la seconde exposition à l’agent, mais dans 10 à 30 % des cas, elles apparaissent après les doses suivantes. D’une manière générale, le risque de réaction à la perfusion diminue avec chaque dose successive d’AcMH. L’incidence des réactions à la perfusion au cours de la première administration du médicament varie, mais pour certains agents, elle peut atteindre un pourcentage de 50 %. Les réactions à la perfusion peuvent affecter tous les systèmes d’organes dans l’organisme. La plupart sont légères et n’engagent pas le pronostic vital, mais des réactions sévères et parfois fatales peuvent se produire. Les signes et les symptômes les plus fréquents des réactions à la perfusion sont les suivants : Fièvre et/ou frissons Bouffées vasomotrices et/ou démangeaisons Altérations de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle Dyspnée ou gêne thoracique Douleur dorsale ou abdominale Nausées, vomissements et/ou diarrhée Différents types d’éruptions cutanées Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Mylotarg dans la population pédiatrique n’ont pas été établies. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l’aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations (cf. Annexe D du PUT). 4.9. Surdosage Aucun cas de surdosage de Mylotarg n'a été rapporté à partir de l'expérience clinique. Les doses testées chez l'adulte n'ont pas été supérieures à 9 mg/m 2. Des mesures de support appropriées doivent être mises en œuvre en cas de surdosage. La pression sanguine et la formule sanguine doivent être soigneusement surveillées. Mylotarg n’est pas dialysable. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : agent antinéoplasique, code ATC : L01XC05 Mécanisme d’action Mylotarg est un médicament composé d'un anticorps IgG4 kappa recombinant humanisé conjugué à un antibiotique antitumoral cytotoxique, la calichéamicine. Mylotarg est dirigé contre l'antigène CD33 exprimé par les cellules hématopoïétiques. La partie d'anticorps du Mylotarg se lie spécifiquement à l'antigène CD33, protéine d'adhésion dépendante de l'acide sialique présente sur la surface des cellules blastiques leucémiques chez 85-90 % des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et sur les cellules immatures normales de la lignée myélomonocytaire. L'antigène CD33 est aussi exprimé sur les cellules formant colonies normales et de leucémie myéloïde, y compris les progéniteurs clonogènes leucémiques, ANSM – Pfizer ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2 mais il n'est pas exprimé sur les cellules souches hématopoïétiques pluripotentes, les cellules nonhématopoïétiques ni les cellules souches hématopoïétiques normales. La liaison de la partie d'anticorps anti-CD33 de Mylotarg à l'antigène CD33 entraîne la formation d'un complexe qui est ensuite internalisé. Après internalisation, le dérivé de calichéamicine est libéré à l'intérieur des lysosymes de la cellule myéloïde et se lie à l'ADN au niveau du sillon mineur, ce qui entraîne la rupture du double brin d'ADN et la mort de la cellule. Mylotarg est cytotoxique pour la lignée de cellules de leucémie humaines HL-60 positives pour CD33. Mylotarg entraîne une inhibition significative de la formation de colonies dans les cultures de cellules de moelle osseuse leucémique adultes. L'effet cytotoxique sur les progéniteurs myéloïdes normaux entraîne une myélosuppression substantielle mais cela devrait être réversible car les cellules souches hématopoïétiques pluripotentes sont préservées. Au cours des études précliniques animales, Mylotarg a présenté des effets antitumoraux sur la xénogreffe de leucémie promyélocytaire humaine HL-60 chez des souris athymiques. Efficacité clinique Dans l’étude ALFA-0701 : Une étude de phase 3 randomisée en ouvert a été réalisée par le groupe ALFA (the Acute Leukemia French Association), chez des patients âgés de 50 à 70 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë de novo, confirmée morphologiquement, non préalablement traités. Les patients ont reçu un traitement d'induction 3+7 avec la daunorubicine en intraveineuse (60 mg/m2 les jours 1 à 3) et la cytarabine en intraveineuse (200 mg/m2 en perfusion continue pendant 7 jours de jour 1 à jour 7) sans (groupe témoin) ou avec (groupe Mylotarg) Mylotarg en intraveineuse (3 mg/m2 [dose maximale de 5 mg] perfusées en 2 heures les jours 1, 4 et 7 ) après prémédication par méthylprednisolone. L'expression de l'antigène CD33 sur les cellules blastiques leucémiques n'était pas nécessaire pour inclusion à l'étude. Un prélèvement de moelle osseuse a été effectué au jour 15. S'il y avait plus de 10 % de cellules blastiques leucémiques persistantes, une deuxième cure d'induction était administrée, avec la daunorubicine en intraveineuse (60 mg/m2 par jour pendant 2 jours) et la cytarabine en intraveineuse (1 000 mg/m² par 12 heures, perfusés en 2 h pendant 3 jours), mais sans Mylotarg, suivi de l'administration quotidienne de facteur de stimulation des colonies de granulocyte (lénograstim 263 µg en IV) jusqu'à rétablissement des neutrophiles. Les réponses cliniques et hématologiques ont été évaluées après le traitement d'induction. Les réponses ont été classées comme RC, définie comme la présence de moins de 5 % de cellules blastiques dans une moelle normocellulaire et un taux absolu de neutrophiles (TAN) supérieur à 1x10 9/l et un nombre de plaquettes de 100x109/l ou plus dans le sang périphérique, et comme RC avec récupération plaquettaire incomplète (RCp), définie comme une RC avec thrombopénie résiduelle (plaquettes <100 x 109/l). Les patients obtenant une RC ou une RCp ont reçu deux cycles de consolidation par daunorubicine en intraveineuse (60 mg/m2 pendant 1 jour [première cure] ou 2 jours [seconde cure]) en association avec la cytarabine en intraveineuse (1 000 mg/m2 par 12 heures, perfusés en 2 heures les jours 1-4), avec ou sans Mylotarg en intraveineuse (3 mg/m2 le jour 1), en fonction de leur groupe de randomisation initial. Le protocole a été amendé en décembre 2009, afin de recommander de ne pas administrer le Mylotarg pendant la consolidation aux patients présentant un nombre de plaquettes < 100 x 109/l le 45ème jour suivant le début de la chimiothérapie. L'objectif principal était la survie sans événement (SSE). Les objectifs secondaires étaient les taux de RC (seul ou avec RCp), la survie globale (SG), la survie sans rechute (SSR) et l'innocuité. Deux cent quatre vingt (280) patients (140 dans le groupe Mylotarg et 140 dans le groupe témoin) ont été randomisés dans l'essai. Un patient a été exclu de l’analyse dans chaque bras car ils ont retiré leurs consentements. Le suivi réel médian a été de 14,8 mois (amplitude interquartile 9,3-23.8) pour tous les patients, et de 20.0 (14,5-30.5) mois chez les patients survivants. Les analyses des critères d'évaluation censurés (SSE, SG et SSR) ont été faites suivant des méthodes d'analyse de la survie. Les données censurées à droite ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier et comparées par test des rangs logarithmiques, et les valeurs du RR avec IC 95 % ont été calculées avec des modèles de Cox. Les données d'efficacité de l'étude ALFA-0701 sont présentées dans le tableau ci-dessous : ANSM – Pfizer ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2 Tableau 6: données d’efficacité de l’étude ALFA-0701 Groupe témoin Groupe Mylotarg Estimation ponctuelle valeur de p IC 95 % Tous les patients 139 139 RC + RCp 104 (75 %) 113 (81 %) 1. 104 (75 %) 113 (81 %) 2. 35 (25 %) 25 (18 %) Décès avant induction 1 (<1 %) 0 Décès pendant l'induction 5 (4 %) 9 (6 %) Pathologie résistante (pas de RC ni RCp) 29 (21 %) 17 (12 %) RC 100 (72 %) 102 (73 %) RCp 4 (3 %) 11 (8 %) 1,46 * (0,82-2,59) 0.25 0,58∞(0,43 – 0,78) 0.0003 Cures d'induction Survie sans événement Décès avant ou pendant l'induction 6 (4 %) 9 (6 %) Pathologie résistante (pas de RC ni RCp) 29 (21 %) 17 (12 %) Rechute 61 (44 %) 49 (35 %) Décès en cours de RC ou RCp 8 (6 %) 2 (1 %) Temps (mois ; médiane, intervalle) 9,7 (8,0-11,9) 15,6 (11,7 – 22,4) Taux estimé à 2 ans (IC 95 %) 17,1 % (10,8 – 27,1) 40,8 % (32,8 – 50,8) Survie globale† 0,69∞(0,49 – 0,98) Décès 72 (52 %) 59 (42 %) Temps (mois ; médiane, intervalle) 19,2 (13,8 26,0%) Taux estimé à 2 ans (IC 95 %) 41,9 % (33,1 – 53,1) 53,2 % (44,6 – 63,5) Patients en RC ou RCp 104 (75 %) 113 (81 %) – 34,0 (20,5 – NA) 0,52∞(0,36 – 0,75) Survie sans rechute Récidive 61 (44 %) 49 (35 %) Décès avant rechute 8 (6 %) 2 (1 %) Temps (mois ; médiane, intervalle) 11,4 (9,9-14,5) 28,1 (15,0 – NA) Taux estimé à 2 ans (IC 95 %) 22,7 % (14,5 – 35,7) 50,3 % (41,0 – 61,6) 0.0003 Les données sont sous forme de nombre ou nombre (%), sauf indication contraire. RC = réponse complète. RCp = réponse complète avec récupération plaquettaire incomplète. NA = non atteint * Odds ratio ∞ Risque relatif, †les données de survie globale sont immatures. Données provenant du Lancet April 5, 2012 DOI:10.1016/S0140-6736(12)60485-1 Les comparaisons entre traitements ont ensuite été ajustées pour tenir compte des déséquilibres entre covariables pronostiques en utilisant un modèle multivarié de Cox. Outre le groupe de traitement, la cytogénétique et le génotype ont été les seuls facteurs ayant une importance pronostique. Après ajustement en fonction de ces facteurs, la randomisation dans le groupe Mylotarg est restée significativement associée à une SSE plus longue (HR 0,61, IC 95 % 0,450.82 ; p=0,001) et à une SSR plus longue (HR 0,54, IC 95 % 0,37-0,78 ; p=0,001), mais pas à la SG (HR 0,66, IC 95 % 0,41-1,04). ANSM – Pfizer ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2 5.2. Propriétés pharmacocinétiques Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible après administration d'une dose fractionnée de Mylotarg en association avec la daunorubicine et la cytarabine. De ce fait, seules les données de pharmacocinétique correspondant à Mylotarg utilisé en monothérapies figurent ci-dessous. Distribution Chez les patients présentant une LMA en rechute ou réfractaire, la C max moyenne de hP67.6 (la portion anticorps de Mylotarg) dans le sérum après la première administration, pour les patients ayant reçu 9 mg/m² de gemtuzumab ozogamicin a été de 3,0 mg/l, avec des valeurs comprises entre 0,4 et 18,3 mg/l. La Cmax a atteint 3,6 mg/l, avec des valeurs comprises entre 0,3 et 10,6 mg/l après la seconde dose. Une diminution du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de hP67.6 a été observée pendant la période de la première et de la seconde administration, conformément aux modifications observées pour les autres paramètres pharmacocinétiques. Le volume de distribution à l'état d'équilibre a été de 18 l pendant la période de la première administration et de 10 l pendant la période de la seconde administration. Une large variabilité interindividuelle a aussi été notée pour ce qui concerne les volumes de distribution, avec des CV d'environ 100 %. La Cmax de la calichéamicine totale après administration de 9 mg/m² de Mylotarg a été d'environ 0,08 mg/l. Les concentrations plasmatiques de calichéamicine non conjuguées étaient faibles et n'ont pu être mesurées que pendant une période relativement courte après la fin de la perfusion du médicament. La Cmax de la calichéamicine non conjuguée après administration de 9 mg/m² de gemtuzumab ozogamicin a été de 0,005 mg/l. Biotransformation : Plusieurs études in vitro ont été menées pour examiner le métabolisme de la calichéamicine non conjuguée dans des microsomes hépatiques, des cytosols, des hématocytes et des cellules de leucémie promyélocytaire HL-60 humains. Le CYP3A4 a été identifié responsable du métabolisme oxydatif du NAcgamma calichéamicine DMH. Cependant, comme le NAc-gamma calichéamicine DMH est transformé en autres métabolites non oxydatifs, l'inhibition du CYP3A4 ne devrait pas produire d'interactions médicamenteuses significatives chez l'homme. De plus, la glutathione S-transférase (GST), les estérases et la carbonyle réductase ont été identifiées comme étant impliquées dans le métabolisme/l'hydrolyse du Mylotarg. Élimination Mylotarg, administré en perfusion de 2 heures à la dose de 9 mg/m², a présenté une demi-vie terminale pour hP67.6 de 62 heures après la première dose et de 90 heures après la seconde dose. La clairance (Cl) de hP67.6 depuis le plasma a été de 0,52 l/h après la première dose et de 0,20 l/h après la seconde dose. La demi-vie d'élimination de la calichéamicine totale a été de 41 heures après la première dose et a atteint 64 heures après la seconde dose. L'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) pendant la seconde période d'administration a été environ double de celle obtenue pendant la première période d'administration. Pour la calichéamicine non conjuguée, la demi-vie a été d'environ 143 heures et a été associée à une augmentation d'environ 30 % de l'ASC pendant la seconde période d'administration comparativement à la première période d'administration. Les résultats d'une étude de bilan de masse et de distribution tissulaire menée chez des rats en utilisant 9,1 mg de protéine/m² de Mylotarg tritiée ont montré que l'excrétion totale de la radioactivité correspondait à 71,2 % de la dose, 12,6 % de la dose étant récupérée dans l'urine et 58,6 % de la dose étant récupérée dans les matières fécales. Ces résultats indiquent que l'excrétion biliaire, la sécrétion gastro-intestinale (GI), ou les deux, sont des voies majeures d'élimination des dérivés 3H-calichéamicine. Linéarité/non linéarité En général, les concentrations de hP67.6 ont augmenté parallèlement aux doses de Mylotarg, mais une évaluation définitive de la linéarité de la dose n'a pas été possible en raison d'une large variabilité interindividuelle et du petit nombre de patients étudiés dans les différents groupes de traitement dans l'étude de phase 1 d'augmentation de la dose. Pharmacocinétique dans les populations spécifiques Affection hépatique ANSM – Pfizer ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2 Aucun essai n'a été mené pour étudier la pharmacocinétique de Mylotarg chez les patients insuffisants hépatiques. Affection rénale Aucun essai n'a été mené pour étudier la pharmacocinétique de Mylotarg chez les patients insuffisants rénaux. Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamique L'ASC pour hP67.6 pendant la période de la première administration a été examinée afin d'identifier des relations possibles entre la maladie veino-occlusive (MVO), une élevation de la bilirubine de grade 3 et 4de la classification NCI, et uen élevation de l'aspartate et/ou de l'alanine transaminase.de grade 3 ou 4 de la classification NCI Aucune relation n'a été observée entre l'ASC de hP67.6 et ces paramètres de tolérance hépatique. Aucune relation n'a été observée entre la pharmacocinétique de hP67.6 et le temps écoulé avant rétablissement du nombre de plaquettes à 25×109/l ou du taux absolu de neutrophiles (TAN) à 0,5x109/l. 5.3. Données de sécurité préclinique Mylotarg peut être nocif pour le fœtus s’il est administré à une femme enceinte. L'administration quotidienne de Mylotarg à des rates gravides pendant l'organogenèse a entraîné des diminutions du poids fœtal et à la dose, associées à des diminutions de l'ossification squelettique fœtale liées à la dose, à partir de 0,025 mg/kg/jour. Des doses de 0,060 mg/kg/jour (environ 0,04 fois la dose unique recommandée pour l'homme sur la base d'une dose en mg/m2) a produit une augmentation de la mortalité embryo-fœtale (augmentation des nombres de résorptions et diminution des nombres de fœtus vivants par portée). Des altérations macroscopiques externes, viscérales et squelettiques à la dose de 0,060 mg/kg/jour ont également été observées y compris des malformations digitales (ectrodactylie, brachydactylie) touchant une patte arrière ou les deux, l'absence d'arc aortique, des côtes ondulées, des anomalies des os longs des pattes antérieures (humérus court/épais, malformation du radius et du cubitus et cubitus court/épais), des malformations de la scapula, l'absence de corps vertébral et des fusions de sternèbres. Cette dose a aussi été associée à une toxicité maternelle (diminution de la prise de poids, diminution de la prise alimentaire). Aucune étude adéquate ni bien contrôlée portant sur des femmes enceintes n’est disponible. Si Mylotarg est utilisé pendant la grossesse ou si une patiente est enceinte pendant son traitement, celle-ci doit être informée du danger potentiel pour le fœtus. Il faudra indiquer aux femmes en âge de procréer qu'elles doivent éviter toute grossesse pendant le traitement par Mylotarg. Mylotarg a eu un effet néfaste sur la fertilité des mâles, mais pas des femelles, chez le rat. Après administration quotidienne de Mylotarg à des rats pendant 28 jours à des doses de 0,02 à 0,16 mg/kg/jour (environ 0,01 à 0,11 fois la dose humaine sur la base d'une équivalence en mg/m2), Mylotarg a entraîné : une diminution des taux de fertilité, une diminution du nombre de spermatozoïdes épididymaux et de la mobilité des spermatozoïdes ; une augmentation des anomalies des spermatozoïdes ; et des signes microscopiques de diminution du nombre de spermatogonies et de spermatocytes. Ces effets étaient toujours présents après une période de récupération de 9 semaines. Aucune étude à long terme n'a été réalisée sur des animaux afin d'évaluer le potentiel carcinogène de Mylotarg. Mylotarg s'est avéré clastogène dans le test du micro-noyau in vivo chez la souris. Ce résultat positif correspond à la capacité connue de la calichéamicine à provoquer des ruptures du double brin de l'ADN. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Dextran 40 Saccharose Chlorure de sodium Phosphate de sodium monobasique et dibasique 6.2. Incompatibilités Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. ANSM – Pfizer ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2 6.3. Durée de conservation 3 ans. Pour la reconstitution, la dilution et les conditions et durées d'administration et de conservation, voir le tableau ci-dessous. CONDITIONS DE CONSERVATION ET DURÉE DE LA RECONSTITUTION, DE LA DILUTION ET DE L'ADMINISTRATION Les intervalles suivants doivent être respectés pour la reconstitution, la dilution, l'administration et la conservation de la solution reconstituée. Durées Reconstitution Dilution Administration Nombre d'heures maximuma total ≤ 2 heures à température ambiante ou réfrigération Initier la perfusion de 2 heures immédiatement après la préparation. la solution diluée ne doit pas être conservée plus de 16 heures à température ambiante Perfusion de 2 heures 4 heures en plus de la durée de conservation de la solution diluée. a. Durée maximale totale autorisée pour la conservation des solutions reconstituées et diluées et pour la réalisation de la perfusion. 6.4. Précautions particulières de conservation Avant la reconstitution : Mylotarg doit être conservé réfrigéré (entre 2 et 8 °C) et à l'abri de la lumière. Après reconstitution : Suivre les instructions de la rubrique 4.2 pour la reconstitution, la dilution et l'administration. Ce médicament est sensible à la lumière et doit être protégé de la lumière directe et indirecte du soleil ainsi que de toute lumière fluorescente non filtrée pendant la préparation et l'administration de la perfusion. Les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué sont présentées à la rubrique 6.3. 6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur Mylotarg est fourni sous forme d'une poudre stérile, lyophilisée, sans conservateur, présentée dans un flacon en tube de verre ambre de type 1. Chaque flacon contient 5 mg de Mylotarg. 6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation Les personnes qui sont en contact avec des médicaments anti-cancéreux ou qui travaillent dans des endroits où ces médicaments sont utilisés peuvent être exposées à ces agents dans l'air ou par contact direct avec des objets contaminés. Les effets potentiels sur la santé peuvent être réduits par le respect des procédures de l'institution, des directives publiées et de la règlementation locale concernant la préparation, l'administration, le transport et l'élimination des médicaments dangereux. Il n'existe pas de consensus général indiquant que la totalité des procédures recommandées dans les directives sont nécessaires ou appropriées. Instructions pour l’utilisation, la manipulation et l'élimination : les flacons sont à usage unique. L'asepsie doit être strictement respectée pendant la manipulation de Mylotarg puisque le médicament ne contient aucun agent bactériostatique ni aucun conservateur. Mylotarg est sensible à la lumière et doit être protégé de la lumière directe et indirecte du soleil ainsi que de toute lumière fluorescente non filtrée pendant la préparation et l'administration de la perfusion (utiliser une poche anti-UV sur la poche IV pendant la perfusion). La préparation doit avoir lieu dans une hotte de sécurité biologique équipée d'une lumière fluorescente filtrée. Reconstituer le contenu de chaque flacon avec 5 ml d'eau stérile pour injection en utilisant des seringues stériles. Ajouter doucement chaque flacon. Examiner visuellement chaque flacon pour vérifier la dissolution complète du médicament. La concentration finale de la solution reconstituée est de 1 mg/ml. ANSM – Pfizer ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2 Inspecter visuellement la solution Mylotarg reconstituée dans la seringue de transfert pour détecter toute particule éventuellement présente et toute coloration. Inspecter visuellement également la solution diluée pour détecter toute particule éventuellement présente et toute coloration. La solution de médicament dans le flacon, la seringue de transfert ou la poche de mélange peut être légèrement trouble du fait d'une diffusion normale de la lumière liée à la présence de la protéine. Préparer un mélange correspondant à une dose de 3 mg/m² de Mylotarg en injectant la solution reconstituée dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection dans une poche de mélange en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en copolymère d'éthylène/polypropylène (non PVC), recouverte d'une protection anti-UV. Mylotarg ne doit être dilué qu'avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. NE PAS DILUER AVEC D'AUTRES SOLUTIONS ÉLECTROLYTIQUES NI AVEC DU DEXTROSE À 5 % ET NE PAS MÉLANGER AVEC D'AUTRES MÉDICAMENTS. Un filtre à faible liaison protéique doit être utilisé pour la perfusion de Mylotarg. Les membranes filtres suivantes sont validées : polyéther sulfone (PES), 0,22 µm ou 1,2 µm ; filtre hydrophile en copolymère acrylique, 1,2 µm ; membrane en ester de cellulose mixte (acétate et nitrate), 0,8 µm ; membrane en acétate de cellulose, 0,2 µm. Les procédures d'élimination des déchets toxiques indiquées pour les médicaments anti-cancéreux doivent être appliquées. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION PFIZER 23 25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE 75014 PARIS 8. NUMERO(S) D’AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION 589 366-9 ou 34009 589 366 9 2 : 5 mg de poudre en flacon. 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 18/09/2014 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Avril 2015 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament réservé à l’usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladie du sang. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. ANSM – Pfizer ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2
