MYLOTARG 5 mg, lyophilisat pour solution pour perfusion

ANSM – Pfizer
ATU cohorte Mylotarg avril 2015 – Version 2
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
MYLOTARG 5 mg, lyophilisat pour solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 5 mg de gemtuzumab ozogamicin.
5 ml de solution pour perfusion reconstituée contiennent 5 mg de gemtuzumab ozogamicin.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Lyophilisat stérile, sans conservateur, pour solution pour perfusion.
Poudre blanche.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Mylotarg est indiqué en association avec la daunorubicine et la cytarabine pour le traitement des patients
âgés de 50 à 70 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë de novo, précédemment non traitée, ayant une
cytogénétique favorable ou intermédiaire ou une mutation FLT3-ITD +.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements
anticancéreux.
Posologie
Traitement préalable à l'administration de Mylotarg :
Les médecins doivent mettre en place une leucoréduction avec de l’hydroxyurée ou avec une leucaphérèse
pour obtenir avant l’administration du Mylotarg une réduction du taux de globules blancs périphériques en
dessous de 30000/μL. Des mesures appropriées (ex. hydratation et administration de l’allopurinol) doivent
être prises pour minimiser une hyperuricémie et le risque d’insuffisance rénale due à une lyse tumorale.
Induction :
La dose recommandée de Mylotarg est de 3 mg/m2, jusqu'à une dose maximale de 5 mg, perfusée en
2 heures les jours 1, 4 et 7, en association avec 60 mg/m2/jour de daunorubicine, perfusés en 30 minutes
les jours 1, 2 et 3, et avec 200 mg/m2/jour de cytarabine administrée en perfusion continue les jours 1-7.
Consolidation :
Pour les patients obtenant une réponse complète (RC), définie par la présence de moins de 5% de cellules
blastiques dans une moelle normocellulaire et un taux absolu de neutrophiles (TAN) supérieur à 1.0 × 109
cellules/l, un nombre de plaquettes de 100 × 109 /l ou plus dans le sang périphérique, deux cures de
consolidation par daunorubicine en intraveineuse (60 mg/m² pendant 1 jour [la première cure] ou 2 jours [la
deuxième cure] en association avec la cytarabine en intraveineuse (1 000 mg/m² par 12 heures, perfusés
en 2 heures les jours 1 à 4) et avec Mylotarg en intraveineuse (3 mg/m² jusqu'à une dose maximale de 5 mg
le jour 1), sont recommandés.
Le traitement de consolidation ne doit pas être réalisé chez les patients obtenant une RC avec une
récupération plaquettaire incomplète, définie comme un nombre de plaquettes < 100 x 109/l dans le sang
périphérique le 45e jour suivant le début de la cure précédente de chimiothérapie.

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Des réactions liées à la perfusion (telles que fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, hypotension et
dyspnée) ont été observées très fréquemment avec l’administration de Mylotarg, de même que des
manifestations d’anaphylaxie. Par conséquent, Mylotarg doit être administré uniquement dans des
établissements équipés pour prendre en charge les réactions allergiques sévères. Au cours des perfusions
de Mylotarg, le risque de réactions à la perfusion et d’anaphylaxie doit toujours être anticipé aussi, les
traitements standards des réactions allergiques et anaphylactiques doivent être disponibles
Afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion associée à Mylotarg, il est recommandé que les
patients reçoivent les médicaments suivants en prophylaxie une heure avant l'administration de Mylotarg :
1 ampoule de polaramine 5mg/ml en IV et du paracétamol 500-1000 mg per os. Ils recevront ensuite deux
doses supplémentaires de paracétamol 500-1000 mg per os à 4 heures d'intervalle et des doses
supplémentaires de polaramine peuvent être administrées, si nécessaire. Les constantes vitales doivent
être surveillées pendant la perfusion et pendant au moins quatre heures suivant la perfusion. Par ailleurs,
la méthylprednisolone peut être administrée avant la perfusion de Mylotarg pour diminuer d’avantage le
risque d’apparition de symptômes liés à la perfusion (voir rubrique 4.4).
En cas de réactions à la perfusion au cours de l’administration, la perfusion du médicament doit être
interrompue et un traitement médicamenteux approprié doit être instauré (tel que : polaramine, paracétamol
et méthylprednisolone). Lorsque les symptômes sont résolus, la reprise de la perfusion à un débit inférieur
(par exemple, réduite de 50 %) peut être envisagée. Dans l’éventualité d’une réaction anaphylactique grave
au cours de l’administration de Mylotarg, la perfusion doit être interrompue et le patient pris en charge
cliniquement. Dans ces circonstances, la reprise de la perfusion de Mylotarg N’EST PAS recommandée.
Populations particulières
Sujets âgés : Aucune adaptation posologique n'est requise chez le patient âgé.
Insuffisants rénaux : aucune donnée n’est disponible pour cette population, et donc aucune
recommandation posologique spécifique ne peut être faite. (voir rubrique 5.2).
Insufisants hépatiques : aucune donnée n’est disponible pour cette population, et donc aucune
recommandation posologique spécifique ne peut être faite (voir rubrique 5.2).
Mode d'administration
Mylotarg ne doit pas être administré en IV rapide ni en bolus. La solution reconstituée et diluée de Mylotarg
doit être perfusée en 2 heures (voir rubrique 6.3). Mylotarg peut être administré dans une voie centrale ou
périphérique.
La dose nécessaire de Mylotarg est préparée en injectant la solution reconstituée de Mylotarg dans 100 ml
de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % conditionnée dans une poche en chlorure de polyvinyle
(PVC) ou en polymère d’éthylène/polypropylène (non-PVC) recouverte d’une housse protectrice contre les
rayons ultraviolets (UV). Mylotarg doit être dilué uniquement avec une solution de chlorure de sodium à
0,9 %. Mylotarg ne doit pas être dilué avec tout autre soluté d’électrolytes ni avec du dextrose à 5 %, ni
mélangé à d’autres médicaments.
Pendant la perfusion, seule la poche du mélange doit être protégée de la lumière. Un filtre en ligne à faible
liaison protéique doit être utilisé pour la perfusion de Mylotarg. Les membranes filtres suivantes sont
validées : polyéther sulfone (PES), 0,22 m ou 1,2 m (Supor) ; filtre hydrophile en copolymère acrylique,
1,2 m (Versapor) ; membrane en ester de cellulose mixte (acétate et nitrate), 0,8 m ; membrane en
acétate de cellulose, 0,2 m. NE PAS ADMINISTRER SIMULTANÉMENT D'AUTRES MÉDICAMENTS
DANS LA MÊME LIGNE DE PERFUSION (voir rubrique 6.6).
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active gemtuzumab ozogamicin ou à l'un de ses composants (anticorps
anti-CD33 [hP67.6] ou dérivés de calichéamicine) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Grossesse (voir rubrique 4.6)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mylotarg doit être administré sous la supervision de médecins expérimentés dans le traitement de la
leucémie aiguë, au sein d'établissements équipés pour le suivi et le traitement des patients atteints de
leucémie.

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Myélosuppression
Une myélosuppression sévère survient chez la plupart des patients recevant la dose recommandée de
Mylotarg selon le schéma d’association de chimiothérapie recommandée.. Les patients peuvent présenter
une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie de grade 3 ou 4. Une surveillance hématologique
étroite est indispensable.
Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, réactions à la perfusion, événements pulmonaires
L'administration de Mylotarg peut entraîner des réactions sévères d'hypersensibilité (y compris anaphylaxie)
et d'autres réactions liées à la perfusion, pouvant inclure des événements pulmonaires sévères. Rarement,
des réactions d'hypersensibilité et des événements pulmonaires ont été fatals.
Une réaction constituée d’un ensemble de symptômes, tels que de la fièvre et des frissons, et moins
fréquemment, d’hypotension et de dyspnée a été rapportée très fréquemment après l’administration de
Mylotarg. Ces symptômes surviennent au cours, ou dans les premières 24 heures suivant la perfusion. Les
événements indésirables (EI) non hématologiques de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rapportés
comprennent : fièvre, frissons, nausées, vomissements, dyspnée, céphalées, hyperglycémie, hypertension,
hypotension et hypoxie (voir rubrique 4.8). Les symptômes liés à la perfusion sont généralement résolus 2
à 4 heures après un traitement associant du paracétamol, polaramine et administration de perfusions IV de
cristalloïdes, de plasma ou d’albumine. Les événements liés à la perfusion sont moins nombreux après la
deuxième dose de Mylotarg qu’après l’administration de la première dose.
Des événements pulmonaires sévères (notamment infiltrats pulmonaires, épanchements pleuraux, œdème
pulmonaire non cardiogénique, insuffisance pulmonaire et syndrome de détresse respiratoire aiguë) qui
peuvent être d’issue fatale, ont été rapportés rarement dans le cadre des réactions liées à la perfusion,
avec l'utilisation de Mylotarg. Le risque de développer ce type de symptômes peut être majoré chez les
patients présentant une numération leucocytaire > 30 000/µl. Les médecins doivent par conséquent
envisager une leucoréduction avec l’hydroxyurée ou une leucophérèse afin de réduire la numération
leucocytaire périphérique à une valeur inférieure à 30 000/µl avant l’administration de Mylotarg. Les patients
présentant une pathologie pulmonaire intrinsèque symptomatique peuvent aussi être exposés à un plus
grand risque de réactions pulmonaires sévères.
La plupart des patients ont reçu un traitement prophylactique à base de polaramine (1 ampoule de 5mg/ml
en IV) et du paracétamol 500 à 1 000 mg PO avant l’administration de Mylotarg, puis deux doses
supplémentaires de paracétamol 500 à 1 000 mg PO, à raison d’une dose toutes les 4 heures, des doses
additionnelles de polaramine pouvant être administrées en complément si nécessaire. La
méthylprednisolone administrée avant la perfusion de Mylotarg peut améliorer encore davantage les
symptômes liés à la perfusion. Les signes vitaux doivent être contrôlés régulièrement pendant et au cours
des quatre premières heures suivant la perfusion.
La perfusion de Mylotarg doit être interrompue chez les patients présentant une dyspnée ou une
hypotension cliniquement significative, une fièvre ou des frissons. Ces patients doivent être surveillés
jusqu'à résolution complète des signes et des symptômes. En cas de choc anaphylactique, d’œdème
pulmonaire ou de syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'arrêt du traitement par Mylotarg doit être
immédiat et définitif. Sachant que les patients présentant des nombres élevés de cellules blastiques
périphériques peuvent être exposés à un plus grand risque d'événements pulmonaires liés à la perfusion,
les médecins devront envisager une leucoréduction par hydroxyurée ou leucaphérèse afin de réduire le
nombre de globules blancs périphériques à un niveau inférieur à 30 000/µl avant administration de Mylotarg.
Hépatotoxicité
Une hépatotoxicité, incluant des anomalies de la fonction hépatique (qui ont généralement été transitoires
et réversibles) et des cas graves de maladie veino-occlusive (MVO) / syndrome d’obstruction sinusoïdale
(SOS), a été rapportée lors de l'utilisation de Mylotarg en monothérapie ou en association avec la
chimiothérapie. Les médecins doivent par conséquent surveiller étroitement chez leurs patients la survenue
éventuelle de symptômes d’hépatotoxicité, en particulier la MVO. Bien que des cas de MVO aient été
rapportés chez des patients sans antécédent d'affection hépatique ni de greffe de cellules souches
hématopoïétiques (GCSH), les patients traités par Mylotarg avant ou après une GCSH, les patients
présentant une affection hépatique sous-jacente ou une anomalie de la fonction hépatique, et les patients
recevant Mylotarg en association avec une autre chimiothérapie cytotoxique peuvent être exposés à un
risque accru de MVO(voir rubriques 4.8). Des décès par insuffisance hépatique et MVO ont été rapportés
chez des patients ayant reçu Mylotarg. Les symptômes de MVO peuvent inclure : prise de poids rapide,
douleur dans le quadrant supérieur droit, hépatomégalie, ascites, augmentations de la bilirubine et/ou des
enzymes hépatiques. Une surveillance hépatique étroite doit être mise en œuvre chez tous les patients

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traités par Mylotarg. Cependant, cette surveillance étroite peut ne pas permettre d'identifier tous les patients
à risques ou de prévenir les complications d'une hépatotoxicité (voir rubriques 4.8). Si une MVO se
manifeste cliniquement, il est fortement recommandé d’interrompre toute administration de Mylotarg.
Syndrome de lyse tumorale
Le syndrome de lyse tumorale (SLT) peut être une conséquence du traitement de la leucémie par une
chimiothérapie, Mylotarg inclus. Des cas d’insuffisance rénale secondaire à un SLT ont été rapportés en
association avec l'utilisation de Mylotarg. Des mesures appropriées (p. ex. hydratation et allopurinol) doivent
être prises pour minimiser l'hyperuricémie et le risque d’une insuffisance rénale due à une lyse tumorale.
En outre, les médecins doivent envisager une leucoréduction par hydroxyurée ou leucophérèse afin de
réduire le nombre de globules blancs à un niveau inférieur à 30 000/µl avant administration de Mylotarg afin
de réduire le risque d’induire un SLT.
Insuffisance hépatique
Mylotarg n'a pas été étudié chez les patients présentant une bilirubine > 2 mg/dl. Une prudence particulière
doit être exercée lors de l'administration de Mylotarg à des patients présentant une affection hépatique
sous-jacente ou une anomalie de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Mylotarg n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Une prudence doit être exercée lors de
l'administration de Mylotarg à des patients présentant une affection rénale (voir rubrique 4.2).
Surveillance biologique
Le ionogramme, la fonction hépatique et rénale, la numération formule sanguine (NFS), et le nombre de
plaquettes doivent être surveillés fréquemment pendant le traitement par Mylotarg. Une surveillance
fréquente est particulièrement importante si les patients reçoivent Mylotarg dans le cadre d’un traitement
d’induction en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude clinique formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée. On ne peut exclure des
interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre Mylotarg et des médicaments concomitants
substrats des enzymes du cytochrome P450.
Une évaluation limitée des interactions médicamenteuses possibles avec le paracétamol, la
diphénhydramine et l'hydroxyurée sur la pharmacocinétique de hP67.6 a été réalisée. La plupart des
patients avaient préalablement reçu du paracétamol et de la diphénhydramine. L'élimination du Mylotarg,
mesurée par la pharmacocinétique de hP67.6, s'est avérée similaire chez les patients ayant reçu un
prétraitement et chez les patients n'ayant pas reçu de prétraitement par du paracétamol et de la
diphénhydramine.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été réalisée chez la femme enceinte et il n’existe aucune
donnée sur une exposition in utero au cours du traitement par Mylotarg. Des études réalisées chez l’animal
ont toutefois montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) mais le risque potentiel pour le fœtus
humain est inconnu.
En conséquence, Mylotarg ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse et les femmes en âge de
procréer doivent être informées d’éviter toute grossesse pendant un traitement par Mylotarg.
Si une patiente débute une grossesse au cours du traitement par Mylotarg, celle-ci doit être informée du
risque potentiel pour le fœtus.
Les études non cliniques ont montré une toxicité testiculaire : Mylotarg pourrait donc altérer la fertilité
masculine. Ces études n’ont pas montré d’effet sur la fécondité des femelles (voir rubrique 5.3).
La daunorubicine et la cytarabine sont contre-indiqués pendant la grossesse.
Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs et traités par Mylotarg en association
avec la daunorubicine et la cytarabine devront être informés de la nécessité d'utiliser une contraception
efficace pendant le traitement et pendant au moins les 60 jours suivant la dernière dose de l’association.

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Tous les hommes sexuellement actifs traités par Mylotarg en association avec la daunorubicine et la
cytarabine doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement et pendant au moins les 60
jours suivant la dernière dose de l’association.
Allaitement
On ne sait pas si Mylotarg est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables graves
chez l'enfant allaité, l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur les effets de Mylotarg sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n’a été réalisée.
Dans les études cliniques, la somnolence a été rapportée comme évènement indésirable, les patients
doivent être informés de l’effet potentiel de cet évènement indésirable sur la conduite de véhicules et
l’utilisation de machines.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables graves pouvant survenir avec Mylotarg comprennent : myélosuppression (dont
anémie, neutropénie et thrombocytopénie), hépatotoxicité et maladie veino-occlusive hépatique, réactions
liées à la perfusion, hémorragies (dont hémorragie cérébrale ou intracrânienne, hémorragie
gastrointestinale, et épistaxis), et infections (souvent opportunistes, avec ou sans septicémie).
Données de sécurité de Mylotarg en association avec la daunorubicine et la cytarabine
Les données de sécurité concernant l’utilisation de Mylotarg en association avec la daunorubicine et la
cytarabine proviennent exclusivement des données de l’étude ALFA-0701 publiées dans le Lancet (April 5,
2012 DOI:10.1016/S0140-6736(12)60485-1).
L’étude ALFA-0701 est une étude de phase 3 randomisée en ouvert, réalisée par le groupe ALFA (the Acute
Leukemia French Association), dans laquelle Mylotarg a été administré en association avec la
daunorubicine et la cytarabine chez 139 patients âgés de 50 à 70 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë
de novo, Les patients ont reçu un traitement d'induction 3+7 avec daunorubicine intraveineuse (60 mg/m2
les jours 1 à 3) et cytarabine en intraveineuse (200 mg/ m2 en perfusion continue pendant 7 jours de J1 à
J7) sans (groupe témoin) ou avec (groupe Mylotarg) Mylotarg par voie intraveineuse (3 mg/ m2 [dose
maximale de 5 mg] perfusées en 2 heures les jours 1, 4 et 7 ) après prémédication par méthylprednisolone.
Les infections de grade 3-4, ainsi que le nombre de décès et de transferts en unité de soins intensifs sont
présentés dans le tableau 1. Le nombre de décès pendant l'induction (5/139, groupe daunorubicine et
cytarabine [DA], contre 9/139, groupe daunorubicine, cytarabine et mylotarg [DAGO]) n'était pas
statistiquement significatif entre les groupes de traitement. Les décès liés au traitement pendant la RC/RCp
ont été de 8/104 dans le groupe DA contre 2/113 dans le groupe DAGO. Il y a eu plus d'hémorragies,
d'événements hépatiques et d'infections de grade 3 et 4 dans le groupe DAGO que dans le groupe DA,
mais la différence n'était pas statistiquement significative. Deux des trois patients ayant développé une
maladie veino-occlusive dans le groupe DAGO sont décédés, un après la cure d'induction, et l’autre après
la première cure de consolidation.
Tableau 1: Toxicité non hématologique
groupe contrôle (bras DA) :
Daunorubicine et cytarabine
bras Mylotarg (bras DAGO) :
Daunorubicine, cytarabine et
gentuzumab ozogamicin
Transfert en soins intensifs et décès, N (%)
Décès pendant l'induction
5/139 (4 %)
9/139 (6%)
Transfert en soins intensifs
17/139 (12 %)
20/139 (14 %)
Décès lié au traitement pendant RC ou RCp
8/104* (8 %)
2/113 (2 %)
EI de grade 3 ou 4, N (%)
Hémorragie
4/139 (3 %)
12/139 (9 %)
Événement cardiaque
9/139 (6 %)
11/139 (8 %)