Mise en e´vidence d`une corre´lation entre la richesse d`un greffon

A ctualites
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Mise en évidence d’une
corrélation entre la richesse
d’un greffon en lymphocytes
iNKT et la survie sans
progression et sans effet du
greffon contre l’hôte après
allogreffe de cellules
souches périphériques
borah Desmier
De
phanie Guidez
Ste
Xavier Leleu
Emilie
Cayssials
es mecanismes immunologiques responsables des
^te (GvH, pour graft
effets greffon contre l’ho
versus host) et greffon contre la tumeur (GvT, pour graft
versus tumor) de l’allogreffe de cellules souches
h
ematopoı̈etiques sont multiples et partiellement connus.
Leur comprehension est un enjeu majeur pour diminuer
la morbimortalite li
ee a cette proc
edure. Des donn
ees
r
ecentes de la litterature montrent que la richesse d’un
greffon de cellules souches p
eriph
eriques (CSP) en lymphoel
ee a une augmentation de la survie
cytes T CD8+ est corr
sans rechute et de la survie globale (SG) sans augmentation
de l’incidence de GvH [1], tandis qu’un faible taux de
lymphocytes T regulateurs (Treg) a et
e associ
e a une
augmentation du risque de d
evelopper une GvH aigu€
e. Les
lymphocytes iNKT (invariant natural killer T) sont des
^le dans
lymphocytes T non conventionnels poss
edant un ro
l’immunosurveillance antitumorale. Il a et
e rapport
e que leur
fr
equence au sein du greffon de CSP (> 0,057 106/kg)
etait associee a une diminution de l’incidence de GvH aigu€
e
[2] et que la reconstitution pr
ecoce postallogreffe de cette
sous-population (ratio iNKT/T totaux 10-3) etait corr
el
ee a
L
Références
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doi: 10.1684/hma.2016.1145
diane
On notera cependant que la survie globale me
n’
etait pas atteinte dans les deux groupes, avec un suivi
m
edian de vingt-trois mois. Il faudra un suivi plus long
afin d’observer une eventuelle diff
erence en termes de
survie globale.
Le triplet ixazomib-l
enalidomide-dexam
ethasone offre
donc un avantage en termes de SSP, un trio
gagnant qui est de plus enti
erement administr
e par
&
voie orale.
€ et une diminution de l’incidence de GvH aigue
a une
augmentation de la SG [3].
L’
etude de Malard et al. [4] est la premi
ere a prendre en
compte de mani
ere simultan
ee l’impact de diff
erents
contingents cellulaires du syst
eme immunitaire (lymphocytes T m
emoires et naı̈fs, lymphocytes B, iNKT, Treg,
cellules NK et cellules dendritiques) du greffon de CSP sur la
SG ainsi que sur la survie sans progression et sans GvH
(GPFS, pour GvH-free, progression-free survival). La GPFS,
crit
ere de jugement principal de cette etude, est un crit
ere
composite d
efini par la combinaison de l’absence de
rechute/progression, de GvH aigu€
e grade III ou IV et de GvH
chronique n
ecessitant un traitement syst
emique. Les
echantillons de greffon congel
es de quatre-vingt patients
pris en charge au CHU de Nantes et ayant reçu une
allogreffe de CSP entre 2010 et 2013 pour une h
emopathie
maligne my
eloı̈de ou lymphoı̈de, ont et
e analys
es
r
etrospectivement en cytom
etrie en flux. L’^
age m
edian
des patients etait de 57 ans dont un tiers avait plus de
60 ans, 57 % etaient pris en charge pour une h
emopathie
e ont reçu un conditionnement
my
eloı̈de, la majorit
d’intensit
e r
eduite a base de fludarabine, de busulfan et
d’une lymphod
epl
etion T in vivo par s
erum antilymphocytaire (91 %), et la moiti
e des greffons etaient issus de
donneurs non apparent
es 10/10.
Une SG a deux ans de 58 % (IC95%, 46-68 %) et une
GPFS a deux ans de 35 % (IC95%, 25-46 %) ont et
e
observ
ees avec un suivi m
edian de trente-sept mois.
Aucune corr
elation n’a et
e mise en evidence entre la SG et
la richesse du greffon en une population cellulaire
immunitaire sp
ecifique. En revanche, on observe une
am
elioration significative de la GPFS a deux ans chez les
patients recevant plus de 0,11 106 iNKT/kg (49 %
versus 22 % pour ceux recevant < 0,11 106/kg,
p = 0,007), cette valeur correspond au r
esultat quantitatif
m
edian de l’ensemble des greffons de CSP analys
es.
Notons que les auteurs n’ont pas mis en evidence de
corr
elation entre la richesse en iNKT du greffon et les
caract
eristiques du donneur (^
age, sexe, type de donneur
apparent
e ou non). En analyse multivari
ee, le seul facteur
ayant un impact positif sur la SG etait un ^
age du patient
matologie
He
vol. 22 n8 3, mai-juin 2016
183
doi: 10.1684/hma.2016.1146
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A ctualites
inferieur a 60 ans (HR = 2,27 ; IC95%, 1,14-4,52 ;
p = 0,02), et le seul facteur ayant un impact positif sur
la GPFS etait un nombre de lymphocytes iNKT contenus
dans le greffon sup
erieur a 0,11 106/kg (HR = 0,48 ;
IC95%, 0,27-0,85 ; p = 0,01). L’impact positif sur la GPFS
pourrait ^etre en lien avec une tendance a la diminution de
l’incidence des rechutes tandis qu’il n’y pas el
ement en
faveur d’une reduction de l’incidence de GvH.
En conclusion, cette etude montre une am
elioration de la
GPFS chez les patients recevant un greffon de CSP de
^le
richesse accrue en cellules iNKT et souligne le ro
antitumoral des lymphocytes iNKT avec une tendance a
la diminution de l’incidence des rechutes. En pratique, la
richesse en lymphocytes iNKT du greffon etant ici
independante des caract
eristiques du donneur, il paraı̂t
difficile d’utiliser ce crit
ere a l’occasion du choix du
donneur. Neanmoins, l’enrichissement ex vivo des greffons
pauvres en iNKT constituerait une option s
eduisante afin de
moduler l’effet GvT et pourrait concourir a augmenter a
&
terme la SG.
Étude Epic : ponatinib versus
imatinib en première ligne
chez les patients atteints
d’une leucémie myéloı̈de
chronique
comme en lien avec le traitement chez 3 % seulement. Le
ponatinib pourrait ^
etre le bon el
eve de la classe en premi
ere
ligne ; il pourrait en particulier, gr^
ace a son activit
e
paninhibitrice, pr
evenir l’
emergence de r
esistances [2].
L’
etude de phase III internationale Epic, multicentrique,
randomis
ee et ouverte, avait pour objectif d’
evaluer la
tol
erance et l’efficacit
e du ponatinib versus imatinib chez
les patients LMC en premi
ere ligne [3]. Certains ant
e
cedents cardiovasculaires (hypertriglyc
erid
emie, hyperten^l
sion art
erielle non contro
ee, pathologies cardiovasculaires
trait
ees) constituaient un crit
ere d’exclusion. Les patients
etaient randomis
es (1:1) entre ponatinib 45 mg/j et
imatinib 400 mg/j. Le crit
ere principal etait la RMM a
^t 2012 et octobre 2013, 307 patients
douze mois. Entre aou
ement
ont et
e inclus, mais l’
etude a et
e stopp
ee prematur
en raison de la fr
equence des ev
enements cardiovasculaires
observ
es chez les patients inclus dans d’autres essais
testant la mol
ecule. Les r
esultats obtenus en termes de
RMM a douze mois sont difficilement interpr
etables en
raison du faible echantillon de patients analys
e ; la
diff
erence n’est pas statistiquement significative entre le
ponatinib (8 soit 80 %) et imatinib (5/13 soit 38 %)
(p = 0,074). On note cependant que le nombre de patients
ayant obtenu une RMM est significativement plus grand
dans le bras ponatinib (61/149 soit 49 %) que dans le bras
imatinib (25/142 soit 18 %) avec un suivi m
edian de cinq
mois seulement (p < 0,0001). Concernant la survenue
d’
ev
enements thrombotiques art
eriels s
ev
eres, l’incidence
est de 7 % (11/154 dont cinq d
ec
es) dans le bras ponatinib
versus 2 % (3/152 dont un d
ec
es) dans le bras imatinib.
Les autres principaux effets secondaires majeurs du
ponatinib enregistr
es sont : rashs, anomalies du bilan
Thomas Systchenko
phanie Guidez
Ste
Xavier Leleu
Emilie
Cayssials
a leucemie my
eloı̈de chronique (LMC) est la premi
ere
pathologie canc
ereuse a avoir b
en
efici
e du
d
eveloppement d’une th
erapie cibl
ee : les inhibiteurs des
tyrosines kinases (ITK) dont le chef de file est l’imatinib. Les
ITK de seconde g
en
eration, tels que le nilotinib et le
dasatinib, developp
es pour les patients r
esistants/
intolerants a l’imatinib, sont plus puissants que ce dernier
en premiere ligne. Le ponatinib, ITK de troisi
eme
generation, est le seul actif chez les patients porteurs de
certaines mutations induisant une multir
esistance, notamment la mutation T315I de BCR-ABL1. L’essai de phase II
Pace [1] a montr
e une efficacit
e du ponatinib chez des
patients resistants/intol
erants au dasatinib ou au nilotinib
avec 56 % de reponse cytog
en
etique compl
ete et 39 % de
r
emission moleculaire majeure (RMM) a douze mois. Des
evenements thrombotiques art
eriels s
ev
eres ont et
e
er
es
rapportes chez 9 % des patients (n = 449), et consid
L
184
Références
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matologie
He
vol. 22 n8 3, mai-juin 2016