Mise en e´vidence d`une corre´lation entre la richesse d`un greffon

On notera cependant que la survie globale m ediane
n’ etait pas atteinte dans les deux groupes, avec un suivi
m edian de vingt-trois mois. Il faudra un suivi plus long
afin d’observer une  eventuelle diff erence en termes de
survie globale.
Le triplet ixazomib-l enalidomide-dexam ethasone offre
donc un avantage en termes de SSP, un trio
gagnant qui est de plus enti erement administr epar
voie orale. &
Re´fe´rences
1. Chauhan D, Tian Z, Zhou B, et al. In vitro and in vivo selective antitumor
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doi: 10.1684/hma.2016.1145
Mise en e´vidence d’une
corre´lation entre la richesse
d’un greffon en lymphocytes
iNKT et la survie sans
progression et sans effet du
greffon contre l’hoˆte apre`s
allogreffe de cellules
souches pe´riphe´riques
D eborah Desmier
St ephanie Guidez
Xavier Leleu
Emilie Cayssials
Les m
ecanismes immunologiques responsables des
effets greffon contre l’h^ ote (GvH, pour graft
versus host) et greffon contre la tumeur (GvT, pour graft
versus tumor) de l’allogreffe de cellules souches
h ematopoı¨ etiques sont multiples et partiellement connus.
Leur compr ehension est un enjeu majeur pour diminuer
la morbimortalit eli ee  a cette proc edure. Des donn ees
r ecentes de la litt erature montrent que la richesse d’un
greffon de cellules souches p eriph eriques (CSP) en lympho-
cytes T CD8
+
est corr el ee  a une augmentation de la survie
sans rechute et de la survie globale (SG) sans augmentation
de l’incidence de GvH [1], tandis qu’un faible taux de
lymphocytes T r egulateurs (Treg) a  et e associ e a une
augmentation du risque de d evelopper une GvH aigu€ e. Les
lymphocytes iNKT (invariant natural killer T)sontdes
lymphocytes T non conventionnels poss edant un r^ ole dans
l’immunosurveillance antitumorale. Il a  et e rapport e que leur
fr equence au sein du greffon de CSP (>0,057 10
6
/kg)
etait associ ee  a une diminution de l’incidence de GvH aigu€ e
[2] et que la reconstitution pr ecoce postallogreffe de cette
sous-population (ratio iNKT/T totaux 10
-3
) etait corr el ee  a
une diminution de l’incidence de GvH aigu€ eet a une
augmentation de la SG [3].
L’ etude de Malard et al.[4] est la premi ere  a prendre en
compte de mani ere simultan ee l’impact de diff erents
contingents cellulaires du syst eme immunitaire (lympho-
cytes T m emoires et naı¨fs, lymphocytes B, iNKT, Treg,
cellules NK et cellules dendritiques) du greffon de CSP sur la
SG ainsi que sur la survie sans progression et sans GvH
(GPFS, pour GvH-free, progression-free survival). La GPFS,
crit ere de jugement principal de cette  etude, est un crit ere
composite d efini par la combinaison de l’absence de
rechute/progression, de GvH aigu€ e grade III ou IV et de GvH
chronique n ecessitant un traitement syst emique. Les
echantillons de greffon congel es de quatre-vingt patients
pris en charge au CHU de Nantes et ayant rec¸u une
allogreffe de CSP entre 2010 et 2013 pour une h emopathie
maligne my eloı¨de ou lymphoı¨de, ont  et e analys es
r etrospectivement en cytom etrie en flux. L’^ age m edian
des patients  etait de 57 ans dont un tiers avait plus de
60 ans, 57 %  etaient pris en charge pour une h emopathie
my eloı¨de, la majorit
e ont rec¸u un conditionnement
d’intensit er eduite  a base de fludarabine, de busulfan et
d’une lymphod epl etion T in vivo par s erum antilympho-
cytaire (91 %), et la moiti e des greffons  etaient issus de
donneurs non apparent es 10/10.
Une SG  a deux ans de 58 % (IC95%, 46-68 %) et une
GPFS  a deux ans de 35 % (IC95%, 25-46 %) ont  et e
observ ees avec un suivi m edian de trente-sept mois.
Aucune corr elation n’a  et e mise en  evidence entre la SG et
la richesse du greffon en une population cellulaire
immunitaire sp ecifique. En revanche, on observe une
am elioration significative de la GPFS  a deux ans chez les
patients recevant plus de 0,11 10
6
iNKT/kg (49 %
versus 22 % pour ceux recevant <0,11 10
6
/kg,
p = 0,007), cette valeur correspond au r esultat quantitatif
m edian de l’ensemble des greffons de CSP analys es.
Notons que les auteurs n’ont pas mis en  evidence de
corr elation entre la richesse en iNKT du greffon et les
caract eristiques du donneur (^ age, sexe, type de donneur
apparent e ou non). En analyse multivari ee, le seul facteur
ayant un impact positif sur la SG  etait un ^ age du patient
183
H ematologie
vol. 22 n83, mai-juin 2016
ctualit es
A
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inf erieur  a 60 ans (HR = 2,27 ; IC95%, 1,14-4,52 ;
p = 0,02), et le seul facteur ayant un impact positif sur
la GPFS  etait un nombre de lymphocytes iNKT contenus
dans le greffon sup erieur  a 0,11 10
6
/kg (HR = 0,48 ;
IC95%, 0,27-0,85 ; p = 0,01). L’impact positif sur la GPFS
pourrait ^ etre en lien avec une tendance  a la diminution de
l’incidence des rechutes tandis qu’il n’y pas  el ement en
faveur d’une r eduction de l’incidence de GvH.
En conclusion, cette  etude montre une am elioration de la
GPFS chez les patients recevant un greffon de CSP de
richesse accrue en cellules iNKT et souligne le r^ ole
antitumoral des lymphocytes iNKT avec une tendance  a
la diminution de l’incidence des rechutes. En pratique, la
richesse en lymphocytes iNKT du greffon  etant ici
ind ependante des caract eristiques du donneur, il paraı
ˆt
difficile d’utiliser ce crit ere  a l’occasion du choix du
donneur. N eanmoins, l’enrichissement ex vivo des greffons
pauvres en iNKT constituerait une option s eduisante afin de
moduler l’effet GvT et pourrait concourir  a augmenter  a
terme la SG. &
Re´fe´rences
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doi: 10.1684/hma.2016.1146
E
´tude Epic : ponatinib versus
imatinib en premie` re ligne
chez les patients atteints
d’une leuce´ mie mye´loı¨d e
chronique
Thomas Systchenko
St ephanie Guidez
Xavier Leleu
Emilie Cayssials
La leuc
emie my eloı¨de chronique (LMC) est la premi ere
pathologie canc ereuse  a avoir b en efici edu
d eveloppement d’une th erapie cibl ee : les inhibiteurs des
tyrosines kinases (ITK) dont le chef de file est l’imatinib. Les
ITK de seconde g en eration, tels que le nilotinib et le
dasatinib, d evelopp es pour les patients r esistants/
intol erants  a l’imatinib, sont plus puissants que ce dernier
en premi ere ligne. Le ponatinib, ITK de troisi eme
g en eration, est le seul actif chez les patients porteurs de
certaines mutations induisant une multir esistance, notam-
ment la mutation T315I de BCR-ABL1. L’essai de phase II
Pace [1] a montr e une efficacit e du ponatinib chez des
patients r esistants/intol erants au dasatinib ou au nilotinib
avec 56 % de r eponse cytog en etique compl ete et 39 % de
r emission mol eculaire majeure (RMM)  a douze mois. Des
ev enements thrombotiques art eriels s ev eres ont  et e
rapport
es chez 9 % des patients (n = 449), et consid er es
comme en lien avec le traitement chez 3 % seulement. Le
ponatinib pourrait ^ etre le bon  el eve de la classe en premi ere
ligne ; il pourrait en particulier, gr^ ace  a son activit e
paninhibitrice, pr evenir l’ emergence de r esistances [2].
L’ etude de phase III internationale Epic, multicentrique,
randomis ee et ouverte, avait pour objectif d’ evaluer la
tol erance et l’efficacit e du ponatinib versus imatinib chez
les patients LMC en premi ere ligne [3]. Certains ant e-
c edents cardiovasculaires (hypertriglyc erid emie, hyperten-
sion art erielle non contr^ ol ee, pathologies cardiovasculaires
trait ees) constituaient un crit ere d’exclusion. Les patients
etaient randomis es (1:1) entre ponatinib 45 mg/j et
imatinib 400 mg/j. Le crit ere principal  etait la RMM  a
douze mois. Entre ao^ ut 2012 et octobre 2013, 307 patients
ont  et e inclus, mais l’ etude a  et e stopp ee pr
ematur ement
en raison de la fr equence des  ev enements cardiovasculaires
observ es chez les patients inclus dans d’autres essais
testant la mol ecule. Les r esultats obtenus en termes de
RMM  a douze mois sont difficilement interpr etables en
raison du faible  echantillon de patients analys e; la
diff erence n’est pas statistiquement significative entre le
ponatinib (8 soit 80 %) et imatinib (5/13 soit 38 %)
(p = 0,074). On note cependant que le nombre de patients
ayant obtenu une RMM est significativement plus grand
dans le bras ponatinib (61/149 soit 49 %) que dans le bras
imatinib (25/142 soit 18 %) avec un suivi m edian de cinq
mois seulement (p <0,0001). Concernant la survenue
d’ ev enements thrombotiques art eriels s ev eres, l’incidence
est de 7 % (11/154 dont cinq d ec es) dans le bras ponatinib
versus 2 % (3/152 dont un d ec es) dans le bras imatinib.
Les autres principaux effets secondaires majeurs du
ponatinib enregistr es sont : rashs, anomalies du bilan
184 H
ematologie
vol. 22 n83, mai-juin 2016
ctualit esA
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