Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 G. DUNOYER cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Sort du médicament dans l’organisme LIBERATION Phase galénique Site actif actif Site Phase pharmacodynamique 1. 2. 3. 4. Absorption Distribution Métabolisme Elimination (activité du médicament Phase pharmacocinétique (système ADME) cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 L’Organisation Mondiale de la Santé définit la pharmacologie clinique comme l’ensemble des activités se rattachant au devenir et aux effets des médicaments chez l’homme ainsi qu’à leur usage : 1°étude des réponses à l’administration des substanc es : pharmacocinétique et pharmacodynamie humaine (phases I, II). 2°évaluation de l’efficacité des médicaments: essais cliniques (phases II, III). 3°étude de la destinée des molécules dans l’organis me: pharmacocinétique. 4°détection, évaluation, compréhension et préventio n des risques d’effets indésirables des médicaments : pharmacovigilance. 5°détection, évaluation, surveillance du potentiel a ddictif des médicaments et substances licites : pharmacodépendance. 6°évaluation des conséquences médico-économiques imp utables à l’usage d’un médicament par l’analyse des rapports coût/efficacité, coût/utilité du médicament avant et après AMM : pharmacoéconomie. 7°caractérisation de l’utilisation des médicaments dans les différentes populations ou groupes sociaux : pharmacoépidémiologie. 8°variation des effets ou de la cinétique des médic aments en fonction des caractèristiques génétiques de l'individu : pharmacogénétique. 9°interactions multidirectionnelles entre le médica ment, les partenaires impliqués de sa découverte à son utilisation finale et la société : pharmacologie sociale. 10°conseil sur les modalités individuelles d’utilis ation du médicament : aide à la prescription et informations sur le médicament. PARTIE 1: MÉCANISMES D’ACTION DES MÉDICAMENTS cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 A. Médicaments à action non spécifique Pas d’interaction avec site cellulaire ou un organe spécifique ◦ Propriétés physico-chimiques ◦ Exemples: Anti-acides (Hydroxyde d’Al+ hydroxyde de Mg MAALOX®) Mannitol: diurétique osmotique Charbon: adsorbant Protamine: antidote héparine Huile de paraffine: laxatif cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 B. Médicaments à action spécifique 1. 2. 3. 4. 5. Remplacement d’une substance endogène Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène Interaction avec les cibles des substances endogènes Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique transmembranaire Interaction avec des micro-organismes cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 B. Médicaments à action spécifique: 1.Remplacement d’une substance endogène Défaut de synthèse ◦ Insuline ◦ Dopamine ◦ Facteurs anti-hémophiliques Défaut d’apport ◦ Vitamine D ◦ Vitamine B12 Défaut physiologique de synthèse ◦ Oestrogènes après la ménopause cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 B. Médicaments à action spécifique: 2. Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène Blocage ou stimulation de la synthèse d’une substance endogène Blocage ou stimulation de la dégradation d’une substance endogène Réaction intra-cellulaire ou extra-cellulaire Liaisons +/- réversibles cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 B. Médicaments à action spécifique: 2. Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène Inhibiteurs Faux substrats Promédicaments E E E M PM M Effet Inhibition de la réaction normale Production d’un métabolite anormal R M R Médicament actif produit à partir d’une substance inactive Relations directes entre les médicaments et les enzymes (E : enzymes ; M : médicament ; PM : promédicament ; R : récepteur) cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 B. Médicaments à action spécifique: 2. Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène Exemples d’inhibition: ◦ IEC: inhibition de la synthèse de l’angiotensine II à partir de l’angiotensine I ◦ Statines: inhibition de la synthèse de cholestérol par inhibition de l’HMG-CoA réductase ◦ AVK: inhibition des vitamines K réductases Exemples de faux substrats: antimétabolites ◦ Analogue base pyrimidique 5-FU Exemple de promédicament ◦ Oxcarbazépine et carbamazépine ◦ Fosphénytoïne et phénytoïne cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 B. Médicaments à action spécifique: 3. Interaction avec les cibles des substances endogènes Concept de «ligand» et de «récepteur» Médicament [M]+ Récepteur [R] [M-R] Action pharmacodynamique→ effet thérapeutique Interaction entre médicament et une cible protéique: ◦ Récepteur membranaire ◦ Enzyme ◦ Canal ionique ◦ Récepteur intracellulaire cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 3.1- Récepteur membranaire: 1. Généralités sur les récepteurs (Rc) Structure macromoléculaire protéique + Ligand endogène Activité intrinsèque α Agoniste: ligand capable de se fixer sur un Rc et provoque une activité pharmaco: α>0 Antagoniste: ligand capable de se fixer et α=0 cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 3.1- Récepteur membranaire: 1. Généralités sur les récepteurs (Rc) ◦ Complémentarité de structure entre Rc et ligand Ligand naturel d’un récepteur= hormone endogène Analogie de structure entre mdt et ligand endogène ◦ Spécificité ◦ Saturabilité ◦ Affinité et liaison de faible énergie, réversible Compétition entre mdt et ligand endogène cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 3.1- Récepteur membranaire: 2. Classification Récepteur couplées à une protéine G (RCPG) ◦ Mise en jeu d’un canal ionique ◦ Action enzymatique Modulation d’un canal Récepteurs-enzymes cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 a. RCPG Diversité des ligands: petites molécules (NAd, Ad, Ach, His…), peptides, protéines, lumière..etc. 3 éléments: ◦ Récepteur monomérique à 7 hélices transmembranaires ◦ Protéine G capable de fixer du GTP ou GDP cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 a. RCPG ◦Effecteur: soit un canal ionique Rc muscariniques M2 de l’Ach soit une enzyme Récepteur H1 de l’histamine: phospholipase C PIP2 IP3+DAG… contraction de la fibre musculaire lisse Récepteur ß adrénergique: adénylate cyclase AMPc PKA… relaxation de la fibre musculaire lisse cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 a. RCPG Transduction: passage de l’info du milieu extra cellulaire →intra cellulaire Amplification du signal: 2d msger intra-cellulaire processus biochimique: Rc métabotrope Couplé à une enzyme Couplé à un canal cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 b. Récepteur polymérique incluant un canal ionique Rc mb= assemblage de plusieurs protéines ◦ Rc nicotinique de l’Ach: canal Na+, K+, Ca2+ ◦ Rc GABA-A: canal Cl◦ Rc 5HT3: canal Na+ Fixation du ligand sur Rc module le fonctionnement du canal: ouverture ou fermeture Rc ionotrope: mvts ioniques cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 b. Récepteur polymérique incluant un canal ionique Exemple des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine Action par blocage périphérique du récepteur 5-HT3 sur les afférences vagales intestinales Entrée de cationsdépolarisation potentiel d’action jusqu’au centre du vomissement Sétrons=antagonistes Rc 5-HT3, antiémétiques ttmt par Cisplatine cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 c. Récepteurs-enzymes Monomérique avec 1 hélice transmembranaire Ligand: protéine extra-cellulaire Chaîne intra-cellulaire du Rc possède un site enz Rc à activité tyrosine kinase: médiateurs endogènes ex.: insuline, facteurs de croissance cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 3.2- Récepteur intracellulaire: Protéine polymérique constituée ◦ soit de sous-unités identiques ◦ soit de sous-unités différentes Ligands hydrophobes passage transmembranaire et action au niveau d’un site intra-cellulaire Ex: hormones thyroïdiennes, stéroïdes cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 4.Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique transmembranaire Pompes ioniques: structures protéiques qui assurent des échangent d’ions à contre-courant des gradients de concentrations Exemple: ◦ pompe Na/K ATPase digitaliques ◦ pompe Na/H ATPase IPP cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 4.Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique transmembranaire Exemple: pompe à protons cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 4.Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique transmembranaire Canaux ioniques dont l’ouverture est activée par le potentiel de membrane Canaux Ca 2+ : cible des «anticalciques» ou «antagonistes calciques» :Vérapamil, Diltiazem et Dihydropyridines. ◦ Blocage de l’entrée de Ca2+- du milieu extracellulaire vers le milieu intracellulaire via les canaux Ca2+ -VOC. Canaux Na+ : cible des anesthésiques locaux ◦ Blocage du passage du courant sodique et dépolarisation de la membrane cellulaire, bloquant ainsi la genèse ou la conduction de l’influx nerveux. cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 B. Médicaments à action spécifique: cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 B. Médicaments à action spécifique: Cinétique d’ effet action ionique: effet rapide de l’ ordre de la milliseconde liaison à un récepteur: action dans les secondes qui suivent la liaison ligand-récepteur mise en œuvre ou inhibition d’une activité enzymatique: effet en quelques minutes interaction avec le noyau entraînant une modification transcriptionnelle: effet en quelques heures cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 5.Interaction avec des micro-organismes Inhibition de la synthèse d’un constituant indispensable à leur développement ou à leur survie Exemples: ◦ Béta-lactamines: inhibition synthèse paroi bactérienne ◦ Quinine, chloroquine: inhibition du cycle de maturation de P. falciparum cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Variabilité de la réponse aux médicaments • d’ordre chronopharmacologique liées au moment d’administration du médicament • d’ordre pharmacocinétique liées au devenir du médicament dans l’organisme. • ou d’ordre pharmacodynamique liées au mode d’action du médicament. cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Variabilités pharmacodynamiques Variabilité des effets pharmacologiques, biologique ou physiologique, d’un médicament ◦ d’un individu à l’autre ◦ chez un même individu indépendamment des doses ou de la PK Modifications d’efficacité ou de durée d’action Implications cliniques ◦ Sources de variabilités pharmacodynamiques bien établies + implications cliniques significatives: recommandations de prescription précautions d’emploi, mises en garde contre-indications de prescription spécifique à chaque médicament et inclus dans les RCP. cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Variabilités pharmacodynamiques Sources de variabilité pharmacodynamique multiples : ◦ sensibilités réceptorielles individuelles (génétiques ou non), ◦ effets propres des médicaments (tolérance, dépendance), ◦ interactions entre médicaments et environnement, aux associations médicamenteuses, ◦ état physiologique (âge, grossesse) ou pathologique (insuffisance rénale, hépatique, cardiaque, pathologie endocrinienne …) du patient. cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Variabilités pharmacodynamiques 1. Sensibilités réceptorielles individuelles Augmentations ou diminutions du nombre de récepteurs Modifications de l’efficacité du couplage des récepteurs aux mécanismes effecteurs Ces modifications peuvent être d’origine génétique ou non. cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Variabilités pharmacodynamiques 2. Tolérance, dépendance Tolérance :diminution de l’effet pharmacologique d’une dose de médicament lors de l’administration répétée de cette même dose. Pour retrouver l’effet de la dose initiale, il est nécessaire d’augmenter la dose administrée. Lorsque la tolérance apparaît rapidement, dès les premières doses, on parle de tachyphylaxie. Pharmacodépendance :usage répété, compulsif, d’un médicament ou d’un produit non médicamenteux pour le plaisir chimique qu’il procure ou pour éviter les effets désagréables de sa suppression (= syndrome de sevrage). cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Variabilités pharmacodynamiques 3. Interactions médicament – environnement Alimentation ◦ Aliments riches en vit.K et AVK ◦ Réglisse (glycirrhizine: effet type aldostérone) et spironolactone: ↘K+ mdts hypokaliémiants, digoxine Alcool ◦ Effet sédatif et dépresseur du SNC: BZD, Anti H1 ◦ Action sur muqueuse gastro-intestinale: AINS ◦ Inhibition néoglucogénèse: risque hypoglycémie cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Variabilités pharmacodynamiques 4. Associations médicamenteuses Interactions médicamenteuses de type pharmacodynamique ◦ propriétés pharmacologiques des médicaments donc sont généralement prévisibles ◦ actions simultanées des médicaments sur un même récepteur, sur des voies de transduction communes ou sur une même fonction physiologique ou sur l’équilibre de plusieurs fonctions physiologiques. ◦ 3 types: additivité, potentialisation inhibition des effets des médicaments concernés. cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Variabilités pharmacodynamiques 5. Populations physiologiques particulières Age Sexe Grossesse et l’allaitement cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Variabilités pharmacodynamiques: 5. Populations physiologiques particulières 5.1 L’âge Enfant ◦ Immaturité de l’organe cible Variation du nbre de Rc Ex: digoxine poso + élevée Altération du couplage Rc-effecteur Personne âgée ◦ altérations des récepteurs, des voies de signalisation, du fonctionnement cellulaire, de l’homéostasie physiologique ◦ Associées à des modifications pharmacocinétiques et polypathologie cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Variabilités pharmacodynamiques: 5. Populations physiologiques particulières 5.2 Le sexe Aucune variation pour la plupart des mdts ◦ modifications hormonales du cycle menstruel ◦ Femmes + sensibles aux allongements du QT ◦ effets analgésique et dépresseur respiratoire de la morphine à plus faibles concentrations chez la femme cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Variabilités pharmacodynamiques: 5. Populations physiologiques particulières 5.3 Grossesse et allaitement Risque existant chez le fœtus ◦ Évaluation selon période d’exposition au médicament risque tératogène max du 8ème jour après la conception jusqu’à la 10ème semaine. Après cette période, persistance d’un risque de malformations et de perturbations au niv du cerveau Risque d’accidents en période néonatale pour des médicaments administrés en fin de grossesse Effets indésirables liés à la grossesse mais concernant directement la femme enceinte ◦ appréciation du risque tératogène ou toxique en fonction du bénéfice Risque de passage des médicaments dans le lait ◦ Évaluation de la nécessité de l’allaitement maternel effets du traitement de la quantité de médicament réellement absorbée sensibilité particulière de l’enfant nouveau-né. cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Variabilités pharmacodynamiques 6. Populations pathologiques particulières Insuffisance rénale Insuffisance hépatique certaines pathologies ou particularités cardiaques l’insuffisance respiratoire les pathologies endocriniennes, métaboliques et l’obésité cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 PARTIE 2: EFFETS SECONDAIRES cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Relation dose/effet/temps Efficacité= concentrations efficaces au site d’action à intervalles +/- longs ◦ Limite inférieure: inefficacité ◦ Limite supérieure: effet maximal +/- EI de dose effet et durée durée/ t1/2 Doublement de la dose durée effet+ t1/2 cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Marge thérapeutique 2 éléments: ◦ Dose induisant les EI ◦ Dose induisant les ET Marge thp= dose EI/dose ET ◦ Marge thp grande=10 ◦ Marge thp faible=2 Exemples: anticoagulants, digitaliques, lithium, théophylline, aminosides Nécessité d’ajuster la dose ◦ Surveillance du ttmt ◦ Dosages sanguins du mdt ◦ Détection sujets à risque: IR, IH, métaboliseurs lents cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Définitions Evénement indésirable : Toute manifestation nocive chez un patient ou un participant au groupe traité dans une expérimentation, qui n’est pas nécessairement liée à ce traitement Effet indésirable : Toute réaction nocive et non désirée liée à un médicament expérimental ou une expérimentation, quelle que soit la dose administrée. Ceci implique qu’il y ait une relation entre le médicament administré ou l’expérimentation et l’effet indésirable observé. cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Définitions Effet indésirable inattendu : Effet indésirable dont la nature ou la gravité ne concorde pas avec les informations relatives au produit contenues dans la brochure de l’investigateur (pour un produit expérimental non autorisé) ou dans la notice jointe au RCP(pour un produit avec AMM) Effet indésirable grave: Effet indésirable entrainant ◦ - le décès ◦ - la mise en jeu du pronostic vital ◦ - une hospitalisation (ou prolongation de celle-ci) ◦ - une invalidité ou une incapacité significative (handicap/incapacité important ou durable) ◦ - une anomalie ou une malformation congénitales (mdt pris par la mère avant ou pt la grossesse) cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Mécanismes des effets indésirables des médicaments 3 mécanismes: ◦ Effet directement lié à l’effet pharmacologique principal ◦ Effet lié à une propriété pharmacologique parallèle de la molécule ◦ Effet non lié à une propriété pharmacologique connue du médicament cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 I. Effet directement lié à l’effet pharmacologique principal 1.Effet pharmacologique recherché ◦ Dose-dépendant, posologie excessive ◦ Susceptibilité particulière du malade Exemples: ◦ Hémorragies sous anticoagulant ◦ Hypoglycémie après admin. d’insuline ◦ BZD et effets sédatifs cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 I. Effet directement lié à l’effet pharmacologique principal 2. Effet pharmacologique non recherché ◦ Dépendant du mécanisme d’action ◦ Action sur un tissu autre que la cible principale recherchée en thérapeutique ◦ Présence de site d’action semblables au niveau d’organes multiples Exemples: ◦ AINS: inhibition synthèse PG→ personne âgée et IRA, ulcère, risque hémorragique ◦ Anticancéreux: altération cellules à renouvellement rapides →cellules tumorales et saines cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 II. Effet lié à une propriété pharmacologique parallèle de la molécule Effet pharmaco principal + effets accessoires ◦ Exacerbation de l'une des nombreuses propriétés pharmacologiques d'une même molécule Exemples: ◦ effet anticholinergique des antihistaminiques de type H1 ◦ Antidépresseurs tricycliques (ex LAROXYL®): ptés atropiniques ◦ Diazoxide: hyperglycémiant et hypotenseur cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Les 2 premiers types d’EI sont décelés avant mise sur le marché au cours des EC Choix du mdt le plus spécifique à posologie la plus faible qui permet un effet thp suffisant cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 III. Effet non lié à une propriété pharmacologique connue du médicament Mécanisme mal connu, survient chez un nbre limité de patients, dose-indépendant ◦ Réactions type immuno-allergique Survient après une sensibilisation de plusieurs jours ou après plusieurs contacts ◦ Réactions toxiques Exemples: ◦ Agranulocytoses ◦ Hépatites cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Imputabilité Réflexion sur le rôle causal du médicament= imputabilité ◦ Éléments chronologiques Compatibilité entre délai d’apparition et prise du médicament Disparition de l’effet à l’arrêt du médicament Réapparition de l’effet à la reprise du médicament ◦ Éléments sémiologiques Symptomatologie clinique Examens paracliniques ◦ Éléments bibliographiques cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 Pharmacovigilance Détection, évaluation, compréhension et prévention des risques d’effets indésirables des médicaments Obligation légale pour tout professionnel de santé de déclarer tout événement indésirable via formulaire Cerfa 31 CRPV Transmission à l’AFSSAPS PARTIE 3: INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES cours Pharmacodynamique IFSI SaintAntoine 27/10/2009