journal 2013-2 - CHU de Montpellier

2013
NUMERO 26
Ce bulletin est rédigé et diffusé par la Pharmacologie Médicale et le CHU de Montpellier sans aide de l'industrie
pharmaceutique. Ce travail est un travail d'équipe, nous ne sommes pas infaillibles. Merci de nous signaler toute erreur et
de revenir vers nous pour toute question.
La déclaration d’un effet indésirable médicamenteux (EIM) ou d'une dépendance est une obligation légale qui permet de
détecter et d'évaluer la fréquence de survenue de ces effets (Décret du 13 mars 1995). Il faut considérer cette déclaration
obligatoire non pas comme une contrainte administrative, mais comme un devoir de santé publique dont les patients et le
corps médico-pharmaceutique sont les bénéficiaires directs.
PHARMACOVIGILANCE
Voici l'été, à la rentrée vous disposerez d'un nouvel outil la télé-déclaration qui vous
permettra de suivre en continu vos notifications spontanées. Bonnes Vacances à tous.
Quoi de neuf depuis janvier 2013 au niveau de l'ANSM?
Allopurinol et hypersensibilité. L’allopurinol peut provoquer des réactions cutanées graves (syndrome
de Lyell ou de Stevens Johnson et des syndromes de DRESS). Une analyse des observations rapportées entre
2008 et 2010 a mis en évidence que 60% des cas signalés étaient jugés évitables en raison d’une indication non
justifiée. Ce traitement ne doit pas être instauré en cas d’hyperuricémie asymptomatique, les posologies devront
être augmentées progressivement, l’uricémie devra être dosée régulièrement. Ces toxidermies surviennent le plus
souvent dans les deux mois suivant l’instauration du traitement et l’arrêt du traitement s'impose.
http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/f5d4aece033db2daf45e0f077862b73e.pdf
Anagrelide (Xagrid®) et risques cardiaques. Des effets indésirables cardiovasculaires graves,
incluant des cas de cardiomyopathie, cardiomégalie, insuffisance cardiaque congestive et arythmies ont été
rapportés. L’anagrélide doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une pathologie cardiaque
avérée ou suspectée, quel que soit leur âge. De plus, des effets indésirables cardiovasculaires graves sont
également survenus chez des patients pour lesquels il n’existait pas de suspicion de pathologie cardiaque et dont
les examens cardiovasculaires à l’initiation du traitement étaient normaux.
http://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Traitement-par-chlorhydrate-d-anagrelide-Xagrid-R-0-5-mg-gelule-Information-importante-de-
pharmacovigilance-relative-a-la-survenue-d-effets-indesirables-graves-cardiovasculaires-Lettre-aux-professionnels-de-sante
Lénalidomide (Revlimid®) et effets indésirables hépatiques.
Le lénalidomide (Revlimid®) est indiqué
dans le myélome multiple en association à la déxamethasone. Son utilisation a été récemment associée à une
toxicité hépatique (hépatite cytolytique, cholestatique ou mixte) dans certains cas d’évolution fatale. Il est également
recommandé d’effectuer une adaptation de posologie chez l’insuffisant rénal et une surveillance du bilan hépatique
en cours de traitement.
http://ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Lettres-aux-professionnels-de-sante/Revlimid-R-lenalidomide-Risque-d-effets-
indesirables-hepatiques-chez-les-patients-presentant-d-autres-facteurs-de-risque-Lettre-aux-professionnels-de-sante
Mésusage du misoprostol (Cytotec®) dans le déclenchement de l'accouchement. L’ANSM a pris
connaissance d’un usage hors AMM du misoprostol en obstétrique pour déclencher l’accouchement à partir de 37

semaines d’aménorrhée. Or, à ce jour il n’existe pas de données de sécurité d’emploi qui présagent d’un rapport
bénéfice/risque favorable du misoprolol dans cette indication.
http://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Mise-en-garde-sur-les-risques-potentiels-lies-a-l-utilisation-hors-AMM-
du-Cytotec-misoprostol-dans-le-declenchement-de-l-accouchement-et-toute-autre-utilisation-gynecologique-Point-d-information
Attention aux associations « IEC ou ARA II + aliskirène » ou « IEC + ARA II » Des risques de
complications liés au double blocage du système rénine-angiotensine s’ajoutent à cette absence de bénéfice :
augmentation de 66 % du risque d’hypotension; augmentation de 55 % du risque d’hyperkaliémie ; augmentation de
41 % du risque d’insuffisance rénale; augmentation de 27 % du risque d’arrêt de traitement.
http://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Medicaments-antihypertenseurs-agissant-sur-le-systeme-renine-
angiotensine-rappels-des-precautions-d-emploi-et-des-regles-de-bon-usage-Point-d-information
Incrétinomimétiques et risque pancréatique.
Une étude, menée par un groupe indépendant de
chercheurs, suggère un risque augmenté d’effets indésirables pancréatiques chez les patients atteints de diabète de
type II traités par les agonistes du récepteur du glucagon-like peptide 1 (GLP-1) et les inhibiteurs de la
dipeptylpeptidase-4 (DPP-4), encore appelés incrétinomimétiques.
http://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Diabete-de-type-2-nouvelles-donnees-sur-le-risque-pancreatique-chez-
les-patients-diabetiques-traites-par-les-incretinomimetiques-Point-d-information
Prolia® et risque de fracture fémorale . Lors d'essais cliniques, des fractures fémorales atypiques ont été
observées, avec une fréquence rare, chez des patientes atteintes d'ostéporose post-ménopausique et traitées par
Prolia® (denosumab).
http://ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Lettres-aux-professionnels-de-sante/Prolia-denosumab-Risque-de-fracture-femorale-
atypique-Lettre-aux-professionnels-de-sante
Arrêt de commercialisation du tétrazépam. Des risques de réactions cutanées rares mais très graves et
parfois mortelles sont à l’origine de cette décision de suspension.
http://ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Lettres-aux-professionnels-de-sante/Specialites-a-base-de-tetrazepam-
suspension-des-autorisations-de-mise-sur-le-marche-a-compter-du-8-juillet-2013-Lettre-aux-professionnels-de-sante
Alertes de la FDA
Dans une communication du 03/07/2013, la Food and Drug Administration (FDA) alerte au sujet de conséquences
graves induites lors de l'utilisation de l'olmésartan médoxomil. L'instance américaine annonce que l'olmésartan
médoxomil (commercialisé en France sous les noms de: Alteis®, AlteisDuo®, Axeler®, Olmetec®, Coolmetec®,
Sevikar® et génériques) peut causer des troubles intestinaux sévères. La FDA a approuvé les modifications de
notice afin d'inclure dans la rubrique "effets indésirables", des entéropathies graves. L'Olmésartan médoxomil est
un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) approuvé en France dans le traitement de l'hypertension
artérielle, seul ou en association avec d'autres antihypertenseurs. Les professionnels de santé doivent connaître et
informer les patients du risque de développer une diarrhée sévère chronique avec perte de poids importante lors
d'un traitement par un produit contenant de l'olmésartan médoxomil. En cas de symptômes d'entéropathies sévères,
sans autre cause retrouvée, le médicament devra être arrêté et le traitement avec un autre antihypertenseur initié.
La FDA rappelle que l'entéropathie peut se développer plusieurs mois ou années après le début du traitement par
l'olmésartan médoxomil, nécessite parfois une hospitalisation et régresse à l'arrêt du médicament.
V Brés, Dr D Hillaire-Buys
Directeurs de la Rédaction : Dr D. HILLAIRE-BUYS, Dr V. PINZANI-HARTER
Ont participé à la rédaction de ce journal : C. EIDEN, Dr C. CONDEMINE-PIRON, Dr V. PINZANI-HARTER. C.
PHILIBERT, M.A. THOMSON, H. PEYRIERE.
Service de Pharmacologie Médicale et Toxicologie Hôpital Lapeyronie 34295 MONTPELLIER Cedex 5
Tél. : Secrétariat : 04.67.33.67.57 – Internes : 04.67.33.67.56 Fax : [phone]
Mails: [e-mail], [e-mail], ampld@chu-
montpellier.fr
Site internet: http://www.chu-montpellier.fr/fr/vigilance/

Quelques changements en Pharmacovigilance
La pharmacovigilance est la surveillance des médicaments et la prévention du risque d’effet indésirable
résultant de leur utilisation, que ce risque soit potentiel ou avéré. L’ANSM évalue les signalements issus
des CRPV et des industriels. Les notifications spontanées des effets indésirables par les professionnels
de santé, les patients et associations de patients sont recueillies dans la base nationale de
pharmacovigilance via le réseau des 31 centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV). Les industriels
déclarent les effets indésirables directement à la base de données européenne de Pharmacovigilance
Eudravigilance.
Le décret d’application (N°2012-1244) de la nouvelle loi « Médicaments » modifie le champ d’application
de la pharmacovigilance. L’objectif est d’élargir la vision sur les problèmes liés aux médicaments pour les
autorités sanitaires. Ainsi, à côté des effets indésirables, définis comme une réaction nocive et non
voulue à un médicament, que vous avez l’habitude de déclarer au Centre de Pharmacovigilance, vous
pouvez également signaler :
- les erreurs médicamenteuses (erreur non intentionnelle d’un professionnel de santé, d’un patient ou
d’un tiers, survenue lors de la prescription, de la dispensation et de l’administration, de la surveillance.
- le mésusage : utilisation intentionnelle et inappropriée d’un médicament, en rapport avec l’indication, la
dose, la voie d’administration, c’està-dire non conforme à l’AMM ou aux recommandations de bonnes
pratiques.
- l’abus : usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de médicaments, accompagné de
réactions physiques ou psychologiques nocives.
- le surdosage : administration d’une quantité de médicament, par prise ou par jour, supérieure à la dose
recommandée dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP).
- l’exposition professionnelle aux médicaments : exposition à un médicament dans le cadre de
l’activité professionnelle.
Dr V. Pinzani-Harter
Eté, femmes enceintes et allaitantes, réactions cutanées et allergiques.
M.A.Thompson-Bos
Rappelons la nécessité d'un écran total pour les femmes enceintes, en raison des risques
d'hyperpigmentation localisée, en relation avec une stimulation de la production de mélanine, elle-même
liée à l'augmentation des taux d'estrogènes au cours de la grossesse.
Pour toutes les pathologies allergiques, rhinites saisonnières ou piqûres d'insectes, la prise
d'antihistaminiques est possible. Il n'existe pas d'effets tératogènes décrits de manière globale pour les
anti-H1 mais les informations sont très limitées pour certaines molécules. On privilégie alors celles pour
lesquelles les données et/ou le recul d'utilisation sont les plus importants. D'une manière générale, il
convient de préférer les anti-histaminiques de 2
ème
génération à la 1ère génération sauf si un effet sédatif
est recherché. En fin de grossesse, privilégier également la 2
ème
génération afin d'éviter les signes
d'imprégnation (effets sédatifs et atropiniques) chez le nouveau-né.
Grossesse 1
er
trimestre Grossesse 2
ème
et 3
ème
trimestres Allaitement
1
ère
intention : Cétirizine : Zyrtec , Virlix ,
lévocétirizine: Xyzall
Loratadine: Clarityne , desloratadine: Aerius
Dexchlorphéniramine : Polaramine
Hydroxyzine : Atarax  (si sédation recherchée)
Cétirizine : Zyrtec , Virlix ,
lévocétirizine:Xyzall
Loratadine: Clarityne ,
desloratadine Aerius
1
ère
intention : Cétirizine : Zyrte
c,
Virlix , lévocétirizine Xyzall
Loratadine: Clarityne ,
desloratadine: Aerius
Si nécessaire, les corticoïdes peuvent être utilisés quel que soit le stade de la grossesse et de
l'allaitement : prednisone, Cortancyl  et prednisolone, Solupred  sont à privilégier pendant la
grossesse (passage placentaire moindre) et pendant l'allaitement : dans ce cas, éviter d'allaiter dans les 4
heures qui suivent la prise, en cas de posologies supérieures à 40 mg/j et si le traitement est de longue
durée. Le conseil au cas par cas est recommandé pour les antiprurigineux sous forme locale, souvent
formués de plusieurs molécules, peu ou pas évaluées pendant la grossesse et l'allaitement.

Hypercholestérolémie et plantes médicinales
L'hypercholestérolémie et plus particulièrement l'augmentation du LDL-cholesterol- est un facteur de
risque majeur identifié dans la survenue des maladies coronariennes. L'arrivée des statines a constitué
un événement majeur dans la prise en charge des hyperlipidémies et dans la prévention du risque
cardiovasculaire. Cependant, comme tout substance active, cette classe pharmacologique est bien sûr
non dénuée d'effets indésirables largement relayés par la presse scientifique ou non. Certains patients,
méfiants préfèrent alors se tourner vers des thérapeutiques plus naturelles. Un point sur la place de la
phytothérapie dans le traitement de l'hypercholestérolémie nous a semblé intéressant à faire. De
nombreuses plantes sont réputées abaisser la cholestérolémie (guggul, artichaut, fénugrec…(1).
Certaines ont un rapport bénéfice/risque insuffisamment établi d'autres ont fait l'objet de plus de travaux.
En voici un aperçu.
Le Soja: Le remplacement des protéines animales par les protéines végétales est associé
à une diminution du risque de maladie cardiovasculaire. Selon une méta-analyse, 47g de
protéine de soja par jour induit une réduction de 9,3% (0.2g/l) du taux de cholestérol par
rapport au groupe témoin (2). En pratique une dose de 20-25g/j de protéines de soja
semble être une dose optimale. Le remplacement total des protéines animales par celles du soja
diminuerait de 15% le LDL-cholesterol chez des sujets hypercholestérolémiques. Sans modification aussi
importante du régime alimentaire, la substitution du lait de vache par du lait de soja provoquerait à elle
seule une amélioration significative du bilan lipidique. A noter, qu'il n'existe pas de preuve de l'efficacité
des isoflavones de soja pures sur la baisse du cholestérol. En effet, certains auteurs ont montré que
l'apport quotidien d' isoflavones ne modifiait pas l'oxydabilité des lipoprotéines de faible densité (3).
Les Fibres Végétales Solubles: Le mécanisme d'action est mal élucidé. On peut cependant émettre
les hypothèses suivantes. Les fibres végétales interviendraient en séquestrant les acides biliaires dans le
gel résultant de leur dissolution. Ces acides seraient moins disponibles pour favoriser le
passage des lipides dans la circulation générale d'où une augmentation de leur excrétion
fécale. A ceci, s'ajoute une rupture dans le cycle entérohépatique des acides biliaires
entraînant une mobilisation du cholestérol pour augmenter leur synthèse. Une autre
hypothèse est aussi le séquestre du cholestérol lui-même (4). Enfin, la satiété que procure
la consommation de ces fibres permet de diminuer l'apport calorique. Parmi elles, on peut citer le
Psyllium (dose journalière 3 -11g), la pectine et l'avoine (2-10g/j) et avec une moindre mesure d'efficacité
la gomme de guar (2-30g). Les effets indésirables les plus fréquents sont: flatulence, douleurs
abdominales, trouble du transit (exceptionnellement formation de bézoards). Aucune incidence sur le
statut minéral et vitaminique n'a été décelée.
Les Phytostérols et le stanol: Très communs chez les végétaux on les trouve
principalement dans les huiles végétales. L'industrie agroalimentaire a également
développée des produits tels que des margarines "enrichies en stérols végétaux". Ils
agissent en entravant la résorption intestinale du cholestérol d'origine alimentaire ou
biliaire (5). Une vingtaine d'étude montre une diminution d'environ 13% du LDL-
cholestérol quel que soit l'hypercholestérolémie de départ. Une revue des études
d'efficacité versus placebo montre que l'intensité de l'effet hypocholestérolémiant est proportionnelle à
dose ingérée jusqu'à 2g/j. Au delà, l'effet additionnel n'est pas clairement significatif. Le seul effet
indésirable cité à l'utilisation régulière de phytostérols est une diminution des concentrations en
constituants lipophiles (carotènes, lycopènes, tocophérols).
L'Ail: Peu de plantes bénéficient d'une aussi bonne réputation que l'ail. Pourtant,
malgré un grand nombre d'études publiées il existe toujours un manque de preuve
sur l'efficacité et une absence de relation effet/dose. Plusieurs méta-analyses et
essais souvent rigoureux ont été publiés et montrent une tendance à la diminution
du taux de cholestérol n'atteignant pas une valeur statistiquement significative (6).
L'effet le plus gênant de l'ail est l'odeur que les sulfures allyliques et autres dérivés

souffrés confèrent à l'haleine et à la sueur. Des troubles digestifs mineurs ainsi que des réactions d'ordre
allergique (dermites de contact, asthme) ont été recensés. Quelques cas d'hémorragies ont également
été signalés en particulier en cas de consommation excessive d'ail frais.
La levure de Riz Rouge: issue de la fermentation par un champignon
microscopique, Monascus purpureus, du riz produisant un pigment rouge
caractéristique. Ce produit vendu comme complément alimentaire contient une
substance nommée monacoline K ou lovastatine naturelle. La levure de riz rouge
est préconisée en cas d'hypercholestérolémie, de dyslipidémie, de risque
d'accident cardiovasculaire et même de douleurs musculaires dues aux statines!!!
L'homologie structurale de la monacoline K avec les statines permet d'expliquer la
survenue d'effets indésirables rencontrés communément avec cette classe pharmacologique. Plusieurs
notifications (hépatite, colite, douleurs musculaires, augmentation des CPK, rhabdomyolyse) ont été faites
auprès des CRPV donc prudence…
C. Philibert
1. Thompson Coon JS, Ernst E Herbs for serum cholesterol reduction: a systematic view. The journal of family practice.2003;52(6):468-78.
2. AndersonJW et al. Meta-analysis of the effects of soy protein intake on serum lipids. New England Journal of Medecine. 1995;333:276-282.
3. Samman S et al. The effects of supplementation with isoflavones on plasma lipids and oxidisability of low density lipoprotein in premenopausal women.
Atherosclerosis. 1999;147:277-283.
4. Guillon F, Champ M. Structural and physical properties of dietary fibres and consequences of processing on human physiology. Fd Res Int.2000;33:233-245.
5. Moghadasian MH; Pharmacological properties of plant sterolsIn vivo and in vitro observations. Life Science.2000;67:605-615.
6. Bruneton J. Phytothérapie. Les données de l'évaluation.Europe media duplication.2005.
Le nouveau calendrier vaccinal
Le calendrier vaccinal a été "allégé" en 2013. En voici les principales lignes
Il n'existe pas beaucoup de contre-
indications formelles. En voici les
principales :
- Réaction allergique grave de
type anaphylactique à un vaccin ou à un
de ses composants (néomycine,latex).
L’allergie à l’œuf ou à la gélatine contre-
indique les vaccins grippaux et contre la
fièvre jaune.
- Immunodépression pour les
vaccins vivants atténués, y compris en
cas de corticothérapie à forte dose (BCG
contre-indiqué en particulier chez le sujet
séropositif pour le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH),
même sans immunodépression).
- Vaccin de la coqueluche, y
compris acellulaire, contre-indiqué en
cas de survenue dans les 48 heures qui
suivent la vaccination d’une fièvre élevée supérieure ou égale à 40 °C, d’un syndrome de cris persistants, de
convulsions (fébriles ou non) ou d’un syndrome d’hypotonie hyporéactivité.
– encéphalopathie évolutive convulsivante ou non ;
– épilepsie instable ; en revanche, des antécédents de convulsions fébriles sans lien avec une injection
vaccinale ne sont pas une contre-indication, mais ils font recommander de prévenir la réaction fébrile post-vaccinale
par la prescription de paracétamol.
Dr V. Pinzani-Harter