HYPERFERRITINÉMIE QUE FAIRE?
publicité
06/05/2016 MM HYPERFERRITINÉMIE QUE FAIRE? M DEBETTE GRATIEN Janvier 2015 FMC St LEONARD LA FERRITINE SANGUINE Femme 200 ug/l Homme 300 ug/l LA FERRITINE : dosage sanguin reflétant le stock en fer de l’organisme Protéine de stockage tissulaire (hépatocyte et macrophage ) Protéine de la réaction inflammatoire (si activation macrophagique) Métabolisme du fer ° Stock en fer : 5g 3 g : hémoglobine 2g: - foie - muscles - échanges enzymatiques ° Circuit fermé : entrée = sortie - entrée : 1 mg / jour - pertes : 1 mg / jour (selles, sueur, urines) sauf femme : règles, grossesse, accouchement, allaitement Donc, pour toute entrée de fer supérieure à 1 mg / j, le 4 fer s’accumule dans les organes. LE FER LIBRE EST TOXIQUE Le fer non lié à la transferrine Apparaît dans le plasma si sat > 45 %. Constitué de fer plasmatique réactif si sat > 75 % Espèces radicalaires oxygénées Hershko C Br J Haematol 1978;40:255-63 Esposito BP,. Blood 2003;102:2670—7. Hider RC. Eur J Clin Invest 2002;32(Suppl 1):50-4. Le Lan C. Blood 2005;105:4527—31. Hépatocyte et autres cellules TRf1, TRf2 Récepteur Pôle basal ferritine Transferrine Transferri ne ferroportine IRP-IRE Iron regulatory proteins Saturée LE GRAND REGULATEUR Hepcidine Synthèse hépatique, régule absorption et loca du fer dans cellules Mutation HFE (type1) ou non HFE (types 2 et 3) Foie HEPCIDINE Rate FER Moelle osseuse Duodénum Sang Babitt JL. Nat Genet 2006;38:531—9. Wang R. Cell Metab 2005;2:399—409. Andrews NC. Blood 2008;112:219—30. Vujic Spasic M, Cell Metab 2008;7:173—8 ≥ 300 ug/L homme ≥200 ug/L femme Stockage inflammation •Lyse cellulaire hépatique ou musculaire •Induction de la synthèse de ferritine par l’alcool •Dérégulation de la synthèse de ferritinepar mutation du gène La saturation de la transferrine Clef de voûte N<45% • Surcharges génétiques (hémochromatoses) • Surcharges acquises RTf2 Type chr.37 Hepcidine H juvénile 2B chr. 19 JUVENILE Type 2 Hémojuvéline H2A juvénile chr. 1 HFE Ferroportine Type chr. 42 Type C2821Y chr. 6 autres… EXJ09000035 March 2009 HÉMOCHROMATOSE. 4 types d’hémochromatose. Le plus fréquent et connu : HFE 1. En lien avec une mutation génétique C282Y. Autres mutations connues : H63D, S65C. En lien avec un déficit en hepcidine. HEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE Elle est due à une mutation majeure du gène HFE localisée sur le bras court du chromosome 6 et appelée C282Y (1). Sa pénétrance est variable L’homozygotie C282Y est une condition nécessaire, mais non suffisante, pour que se développe une surcharge en fer (2) Une femme homozygote sur 100 28 hommes homozygotes sur 100 développent un excès en fer pathologique durant leur vie (3) 1- Pietrangelo A. N Engl J Med 2004;350:2383—97. Pénétrance incomplète 2- Beutler E, Lancet 2002;359:211—8. 3-Allen KJ. N Engl J Med 2008;358:221—30. CLASSIFICATION DU PATIENT C282Y/C282Y 4 SATURATION 3 FERRITINE 2 CLINIQUE Cirrhose Asthénie CHC Impuissance Diabète insuline S ostéo-artic diabète Hépatopathie débutante Tr rythmeMélanodermie IC Diastolique 1 0 CS<45 CS>45 CS>45 CS>45 F<300 F<300 F>300 F>300 F<200 F<200 F>200 F>200 Clin 0 Clin 0 Clin 0 www.has-sante.fr QDV CS>45 F>300 F>20015 EVALUATION PRONOSTIQUE 1000UG/L Foie Écho, tases, fibroscan, IRM Pancréas Glycémie Os ostéodensitométrie Gonades testostéronémie Cœur ecg, écho cardiaque 16 OBJECTIVER SURCHARGE EN FER. IRM. Quantification. Surcharge en fer : -quand taux supérieur à 36 μmoles/g de foie. -massive quand > 100. IRM • IRM : visualise la surcharge viscérale hyposignal en T2 quantification de la surcharge (calculable à partir d’un algorithme mis à disposition gratuitement sur le site :www.radio.univ-rennes1. signal splénique Gandon Y Lancet 2004;33:338—43. organe majeur de séquestration macrophagique du fer. St Pierre TG, Blood 2005;105:855—61. OBJECTIVER SURCHARGE EN FER. Biopsie hépatique. non HÉMOCHROMATOSE ET RHUMATOLOGIE. Arthropathies cristallines (chondrocalcinose articulaire). Risque d’ostéoporose. Rares ostéonécroses. CHONDROCALCINOSE . HÉMOCHROMATOSE ET COEUR. Insuffisance cardiaque, d’intensité variable. congestive. cœur droit plus touché. HÉMOCHROMATOSE ET COEUR. HÉMOCHROMATOSE ET ENDOCRINOLOGIE. Diabète. Mélanodermie. Lié à l’atteinte pancréatique. Teint hâlé de la peau. Insuffisance gonadotrope. INDUCTION Début des saignées 7ml/kg Max 550 ml Ferritine 2/mois 300 (H) 200 (F) IRON STOCK Toutes les 2 saignées ≤50 STORES de FER Puis en entretien, ferritine NFS toutes les deux saignées «Désaturation» HFE: une variante Hétérozygotie composite C282Y/H63D Ferritine : < 500 ug/l Coef sat <65% Repérer des co facteurs d’aggravation : alcoolisme et/ou dysmétabolisme RTF2 Type 3 Hepcidine JUVENILE Type 2 Hémojuvéline HFE Type 1 Ferroportine Type 4 Hémochromatose de type 2 juvénile (HFE2) 2A Rare, Sujet jeune <30 ans Insuffisance cardiaque Hémojuvéline (1q) Papanikolaou, Nat Genet 2004 2B Hypogonadisme Hepcidine Cirrhose (19q13) Diabète Roetto A, Nat Genet 2002 28 Hémochromatose de type 3 (HFE3) Exceptionnelle Adulte Mutation du gène du Récepteur Tf 2 récepteur de la transferrine type2 (7 q 22) Girelli D, GE 2002;122:1295 Phénotype HG classique 29 Hémochromatose de type 4: mutation de la ferroportine (ch 2) Autosomale dominante La plus fréquente : 4A Dissociation ferritine élevée ≠sat transf N Surcharge macrophagique : ne pas oublier la rate type 4A : le plus fréquent surcharge en fer macrophagique avec fer et sat normaux (ou bas) Pas de cirrhose 30 Saignées mal tolérées Pietrangello A, Hepatology 2004 Acéruléoplasminémie héréditaire Chromosome 3 Mutation du gène de la céruléoplasmine Surcharge en fer et anémie plus signes neurologiques =Inflammation CRP ? N Ferritine ±Dysmétabolisme Fer viscéral ? N (IRM / PBH / Saignées) Sat Tf. ? ++ Ferroportine 0 acéruléoplasmi némie Mutations Ferritine Gaucher = Hépatite Transa.? catatracte (OH, VHC…) Oui = HC Type 1 N anémie Surcharge transfusionnelle Hb N =HC + Blanc? - C282Y/C282Y? Non= HC Types 2, 3 CAS CLINIQUE Monsieur X, 55 ans Adressé par son médecin du travail - Pour hyperferritinémie Des arthralgies métacarpophalangiennes, Dans les antécédents : des mains notamment Un accident de moto grave à l’âge de 30 ans avec multiples interventions Un diabète depuis 8 ans traité par metformine Une HTA traitée par IEC Antécédents familiaux : RAS. Enfant de la DDASS. Examen clinique : Patient pâle avec tâches de rousseur, se plaignant d’une asthénie intense. Le reste de l’examen ne retrouve qu’une hépatomégalie ferme sans splénomégalie. Le poids est à 98Kgs pour 1.70m Examens biologiques : Hémoglobine à 12,5 g, VGM normal, 120000 plaquettes, 3500 blancs neutrophiles, 2000 lymphocytes, dont 1900 CRP < 5, Acide urique normal, Transaminases 2 N, PAlc 1.5 N, Gamma-GT 3 N, Bilirubine normale, Cholestérol 2,8g/L, LDL 1.90G/L, HDL 0.5 g/L et Triglycérides 2.7g/L, Glycémie à 1,50 g/l , Ferritinémie : 800 ng/mL La saturation de la transferrine est à 40% Quel diagnostic ? HEPATOSIDEROSE DYSMETABOLIQUE Au stade de cirrhose -Quels examens biologiques pour orienter le diagnostic de cette hyperferritinémie ? 1- Saturation de la transferrine 2- CRP, réticulocytes, ALAT 37 3- Sérologie VHC Hyperferritinémie au cours du syndrome métabolique Incomplètement comprise, pas d’ano de hepcidine Clairement démontrée diabète de type 2 550%, HTA 20% Prédictive de l’installation d’un diabète Hépatosidérose dysmétabolique Diagnostic différentiel le plus fréquent de l’hémochromatose Ferritine 600-1000 ug/l C282Y ou H63D hétérozygote: NON CE N’EST PAS UNE HEMOCHROMATOSE Échograhie abdo: foie de « surcharge » en … graisses et PAS en fer Coef de saturation < 60% H et 50% F +++ Normale Cirrhose Cancer Autres causes d’hyperferritinémies 1/CYTOLYSE: a/ hépatite aiguë ou chronique, VHC,ASAT, ALAT b/ musculaire: myolyse cardiaque, rhabdomyolyse: CPK, aldolase 2/ SYNDROME INFLAMMATOIRE: Ferritine < 500ug/l, Saturation basse CRP +++ 3/ alcoolisme chronique : +++ Parfois FRT > 1000 ug/L, fer serique augmenté ½, Fer diminue en 8J, ferritine en 3 mois si sevrage =Inflammation CRP ? N Ferritine ±Dysmétabolisme Fer viscéral ? N (IRM / PBH / Saignées) Sat Tf. ? ++ Ferroportine 0 acéruléoplasmi némie Mutations Ferritine Gaucher = Hépatite Transa.? catatracte (OH, VHC…) Oui = HC Type 1 N anémie Surcharge transfusionnelle Hb N =HC + Blanc? - C282Y/C282Y? Non= HC Types 2, 3 HYPERRITINEMIE SANS SURCHARGE VISCERALE EN FER MALADIE DE GAUCHER Ferritinémie 1000 à 2000 ug/L Sat N, fer sérique N, Splénomégalie SYNDROME HYPERFERRITINEMIE – CATARACTE Familial Saignées mal tolérées Fer et sat N, Examen ophtalmo SYNDROME D ‘ACTIVATION MACROPHAGIQUE : EBV, HSV MALADIE DE STILL: FRT > 10 000 ug/L Hyperthyroidie, cancers, … ANEMIES SIDEROBLASTIQUES THALASSEMIES ANEMIES RARES DREPANOCYTOSE Anémies sidéroblastiques Thalassémies Drépanocytose Anémies rares Anémie Dysérythropoïèse hepcidine Surcharge en fer HYPERFERRITINEMIES LE PATIENT ASYMPTOMATIQUE HYPERFERRITINEMIES 45 Toujours déterminer le coefficient de saturation de la transferrine % Transferrine Saturée -CS > 0,45 = surcharge ferrique - CS < 0,45 = pas de surcharge ferrique HYPERFERRITINEMIE ASYMPTOMATIQUE CONDUITE A TENIR Quelques réflexes INITIAUX SYSTEMATIQUES : Cliniques : * Alcool ? Facteurs de risque d’infection VHC, VIH * Syndrome métabolique parfois dissocié ? Tour de taille +++ * Signes cliniques de surcharge en fer * Hépatomégalie ? Splénomégalie ? Signes d’HTP ? * ATCD précoces de cataracte HYPERFERRITINEMIE ASYMPTOMATIQUE CONDUITE A TENIR Quelques réflexes INITIAUX : Biologiques SYSTEMATIQUES : DETERMINATION DE LA SATURATION DE LA TRANSFERRINE * Syndrome inflammatoire ? CRP * Cytolyse ? ASAT, ALAT * Anémie ? Macrocytose ? * Hémolyse haptoglobine ? réticulocytes, * Sérologies VHC, VIH * Glycémie à jeun * Cholestérol, TG éventuellement HYPERFERRITINEMIE ASYMPTOMATIQUE CONDUITE A TENIR Quelques réflexes secondaires : Iconographie en fonction de l’orientation: * Echographie abdominale : stéatose ? Fibrose ? Splénomégalie ? * IRM : évaluation de la charge en fer recherche de nodules dépourvus de fer * Evaluation de la fibrose hépatique : Biopsie Fibroscan Tests biologiques non invasifs de fibrose COMMENT INTERPRETER L’IRM ? Evaluer la charge hépatique en fer IRM ou Biopsie (histologie, biochimie) CHF > 100µmoles/g 36 < CHF < 100 Surcharge Réévaluer Surveiller ou traiter CHF <36µmoles/g Pas de surcharge Traitement de l’hépatosidérose dysmétabolique Mesures hygiéno-diététiques: Sport 3x1/2H par semaine Limiter l’alcool Régime: poids, sucres, alcool Hypolipémiant Antidiabétique, anti HTA Traitement déplétif : rationnel ? OUI PHLEBOTOMIES 250 à 400 cc / 15J: objectif : ferritine < 100 ug/L Souvent pas de ttt d’entretien Sang non récupéré… Problème du 100% Déférasirox (Exjade®) Hyperferritinémies à Coef de sat élevée 1/ cytolyse 2/ alcoolisme chronique 3/ HFE type 1, 2, 3 4/ transfusions massives ou dysérythropoièses Hyperferritinémies à coef de sat N L’hyperferritinémie est fréquente au cours du syndrome métabolique Associée à risque accru de diabète, cancer, maladie cardio vasculaire Si supérieure à 500 ug/l, elle traduit une surcharge en fer réelle Faire IRM, fibroscan, biopsie Associée dans 50% à une NASH Aggravant la fonction hépatique (fibrose) Intérêt du TTT déplétif? Méca ? : trouble de la sortie cellulaire du fer HYPERFERRITINEMIE ASYMPTOMATIQUE CONDUITE A TENIR CS normal ou abaissé < 0.45 1 CS élevé > 0.45 Ferritines modérées surcharge en fer secondaire ? CRP<5, ALAT N ou faible, Sd X : Hépatosidérose 2 Ferritines majeures surcharge en fer majeure Ferroportine 1 (SLC40A1) a/hypocéruléoplasminémie 3 Ferritine majeure pas de surcharge en fer OUI Alcool Mutation C282Y VIH homozygote Foie évolué Réticulo ++ Hapto basse HG+C282Y C282Y-/+ou- Hémolyse Anémie macro <30 ans Myélosysplasie Hepcidi ne gène IRE Anémie micro Sd Hyperferritinémie/ A sidérobl cataracte NON Hémojuvéline RTf2 >30 ans ++ si C282Y+/ RTf2 FpN 69 Mr X 35 ans, asthénie, arthralgies bilatérales peu invalidantes des métacarpophalangiennes des deux mains d’allure inflammatoire. 1.90m 80Kgs, tour de taille 85 cms. Examen clinique normal. Absence de syndrome inflammatoire, NFS+pl + réticulocytes normaux. Bilan hépatique normal. Ferritinémie : 1500 ng/mL, saturation de la transferrine : 29%. Aucun antécédent personnel, mère porteuse d’une hyperferritinémie ainsi que son frère âgé de 40 ans. L’IRM hépatique retrouve une charge en fer à 180 micromoles/g de foie 70 Quelles sont la ou les assertions vraies ? Facile Une saturation normale de la transferrine écarte toujours une surcharge en fer Une saturation de la transferrine élevée témoigne toujours d’une surcharge en fer L’IRM de ce patient ne retrouve pas de surcharge en fer significative Une hyperferritinémie n’est liée à une surcharge en fer que dans 50% des cas Le fer plasmatique « réactif » apparaît dans le plasma pour une saturation de la transferrine supérieure à 75% 71 Quelles sont la ou les assertions vraies ? Facile Une saturation normale de la transferrine écarte toujours une surcharge en fer Une saturation de la transferrine élevée témoigne toujours d’une surcharge en fer L’IRM de ce patient ne retrouve pas de surcharge en fer significative Une hyperferritinémie n’est liée à une surcharge en fer que dans 50% des cas Le fer plasmatique « réactif » apparaît dans le plasma pour une saturation de la transferrine supérieure à 75% 72 Quelles sont la ou les assertions vraies ? moins facile La recherche de la mutation C282Y du gène de l’hémochromatose est indispensable La recherche de la mutation H63D du gène de l’hémochromatose est indispensable La recherche d’une mutation du gène de la ferroportine est utile La mesure de la charge en fer intra-splénique à l’IRM est utile Le risque de cirrhose est majeur dans l’évolution de ce patient 73 Quelles sont la ou les assertions vraies ? moins facile La recherche de la mutation C282Y du gène de l’hémochromatose est indispensable La recherche de la mutation H63D du gène de l’hémochromatose est indispensable La recherche d’une mutation du gène de la ferroportine est utile La mesure de la charge en fer intra-splénique à l’IRM est utile Le risque de cirrhose est majeur dans l’évolution de ce patient 74 Quelles sont la ou les assertions vraies ? difficile Tous les descendants directs de ce patient peuvent être touchés par la même maladie La présentation clinique est la même pour tous les patients de la même famille Cette affection est aussi fréquente que l’hémochromatose génétique de type 1 Le traitement par saignée dans cette affection est toujours bien toléré Le taux d’hepcidine dans cette affection a de grandes chances d’être normal 75 Quelles sont la ou les assertions vraies ? difficile Tous les descendants directs de ce patient peuvent être touchés par la même maladie La présentation clinique est la même pour tous les patients de la même famille Cette affection est aussi fréquente que l’hémochromatose génétique de type 1 Le traitement par saignée dans cette affection est toujours bien toléré Le taux d’hepcidine dans cette affection a de grandes chances d’être normal 76
