Biochimie, Système Rénine- angiotensine- Aldostérone

Vivien Danielo, Anne Emeraud.
08/11/2010
Biochimie, Système Rénine- angiotensine- Aldostérone,
C. Massart
Poly dispo sur le réseau pédagogique.
LE SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE
ALDOSTERONE
A GENERALITES SUR LE SRAA.
Joue un rôle majeur dans l’organisme ; notamment rôle cardiovasculaire et néphrologique. Rôle entre
autres de régulation de l’hypertension artérielle et de l’équilibre hydro-électrique.
Implique quatre composantes :
Rénine : sécrétée par le rein.
Angiotensine : précurseur hépatique transformé en Angiotensine I, II, III.
Enzymes de conversion : ou ECA sécrétée par les poumons.
Aldostérone : hormone sécrétée par les corticosurrénales.
Premier facteur entrant en jeu pour déclencher le SRAA est l’hypovolémie ; celle-ci s’accompagnant
d’une hyponatrémie, elle-même entraînant une hypotension. L’hypotension stimule les cellules juxta
glomérulaires du rein. LE rein sécrète alors la rénine, et c’est le départ de réactions en cacade.
B RENINE.
I Synthèse.
La rénine est une enzyme, une protéase acide ; elle clive les chaînes protéiques. Elle est sécrétée par les
cellules juxta-glomérulaires. Formée à partir de pro- rénine, pro-hormone inactive située dans le rein, le
sang, le liquide amniotique.
La pro-rénine peut être activée par le froid, l’acidité, une protéolyse partielle. Lorsqu’elle est activée dans
des situations pathologiques comme une baisse de la PA, elle se transforme en rénine car l’activation
démasque le site actif de l’enzyme.
La prorénine peut représenter 90% de la rénine totale.
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L’activation en rénine active est le support de l’activité biologique. Elle transformera ensuite
l’angiotensinogène hépatique en angiotensine I (AGTI).
II STRUCTURE
C’est une chaîne polypeptidique de 345 AA. Poids moléculaire 40000 d.
Transforme l’ AGTensinogène , substrat synthétisé essentiellement par le foie, mais retrouvé également
dans les vaisseaux, le cœur, les adipocytes, le cerveau.
III DOSAGE
1) Dosage de l’activité de la rénine plasmatique.
Addition d’un substrat et mesure de l’activité enzymatique.
Méthode obsolète aujourd’hui car soumis à de nombreuses variations comme le pH, la T°, le temps…
2) Par méthode IRMA ou ILMA (immuno radio
métrique ou par luminescence).
Prélèvement sur tube EDTA ; sinon, sur tube sec, la paroi de verre active la prorénine en rénine.
Très bon dosage à l’aide d’un marqueur isotopique comme l’iode 125. Evite des variations comme T°,
pH, temps d’incubation…
Il existe des variations liées à la posture : normes patient couché : 10 à 48 pg/mL
debout : 14 à71 pg/mL.
De nombreux médicaments interfèrent sur la sécrétion de la rénine : elle est augmentée par les
diurétiques, les inhibiteurs de l’ECA , les vasodilatateurs.
Elle est inhibée par les bêta-bloquants adrénergiques, la clonidine, la méthyl DOPA.
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C ANGIOTENSINES
Dérivent de l’Angiotensinogène hépatique clivé par la rénine.
L’AGT I est un décapeptide.
L’ECA du poumon clive en C-term l’ANGT I et donne l’AGT II , qui comporte 8 AA.
Enfin, l’aminopeptidase ou angiotensinase clive l’AGTII en AGT III EN N terminal ; L’AGT III est
composé de 7 AA.
Les AGT II et III sont actives, se fixent sur les mêmes récepteurs avec la même affinité. L’angiotensine II
se fixe aux récepteurs ATI et ATII des vaisseaux, ce qui entraîne une vasoconstriction et par suite une
sécrétion d’aldostérone par les cortico surrénales.
Elle a une durée de vie brève.
D ALDOSTERONE
I Structure
C’est une hormone stéroïde.
1) Structure de base des stéroïdes.
Dérivent du noyau stérane ou noyau cyclo pentano perhydro phénantrène. 4 cycles nommés de A à D ;
connaître la numérotation des carbones.
2) Isomérie.
Comprte 7 centres d’asymétrie. On obtient ainsi des dérivés alpha ou bêta.
3) Dérivés du pregnane.
En C21 : la porgestérone ; les C18, C19, C20, C21 sont substitués, avec une liaison double en position 3-4
et un groupement cétone en position 3.
4) L’aldostérone.
En C21 également ; le C11 est substitué également par un hydroxyle, un groupement aldéhyde
+ une fonction éthanolique.
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II BIOSYNTHESE
1) Structure de la glande corticosurrénale.
Il existe 3 zones dans la glande :
-
Une zone glomérulée : elle sécrète l’aldostérone, minéralo-corticoïde.
Une zone fasciculée qui sécrète les gluco cortocoïdes.
Une zone fasciculée qui sécrète les androgènes
Ces deux dernières zones seront étudiées en DCEM.
2) Biosynthèse des minéralo corticoïdes.
a) Le cholestérol.
Stéroïde en C27. Synthétisé à partir de l’acéthyl coenzyme A. Il a également une origine exogène.
Circule dans l’organisme grâce aux lipoprotéines LDL qui ont de l’apoB à leur surface.
Le LDL se lie aux récepteurs membranaires spécifiques. Il y a ensuite internalisation par endocytose, puis
fusion des gouttelettes d’endocytose avec les lysosomes. Puis action d’une lipase acide et libération d’
AG et de cholestérol non estérifié.
La protéine STAR (steroïdogenic Acute Regulary Protein) transporte enfin le chol de la face externe des
mitochondries à la face interne.
b) Les enzymes du cytochrome P 450.
mode d’action
C’est un complexe enzymatique appartenant à la famille des protéines héminiques, comportant un atome
de FER.
Ces hémoprotéines transforment le fer de l’état ferrique ( Fe3+) à l’état ferreux (Fe 2+) et réciproquement
lors de réactions de catalyse.
Ce complexe catalyse des réactions de mono oxygénases dans lesquelles un atome d’oxygène provenant
du di oxygène moléculaire est inséré dans une molécule de substrat tandis que l’autre atome forme de
l’eau selon la réaction :
RH + O2 + NADPH + H+ ==} R-OH + H2o + NADP+
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Les électrons nécessaires pour la réduction de l’O2 sont fournis par des chaînes de transport spécialisées
comme l’adrénodoxine fonctionnant avec le NADPH et une NADPH réductase.
familles
Enzyme
Cofacteur
Gène
Cholestérol 20 α hydroxylase
Cyt
P450
(Side Chain Cleavage)
SCC CYP11A1
Cholestérol 22 α hydroxylase
Cyt
P450
(Side Chain Cleavage)
SCC CYP11A1
Cholestérol 20-22 desmolase
Cyt
P450
(Side Chain Cleavage)
SCC CYP11A1
21 hydroxylase
Cyt P450 C21
CYP21A2
11 β hydroxylase
Cyt P450 C11
CYP11B1
Aldostérone
synthase Cyt P450 C11 AS
- Type COM I ou 18 hydroxylase
- Type COM II ou 18 oxydase
CYP11B2
Transformation du cholestérol en delta 5 pregnenolone. Elle s'effectue dans la mitochondrie selon 3
étapes :
1ère étape : Hydroxylation en C20 du cholestérol
Enzyme : 20α cholestérol hydroxylase
Cofacteur : Cytochrome P450 SCC
Gène : CYP11A1
Le groupe hydroxyle se lie en α, cela conduit à la formation de 20α hydroxy-cholestérol
2ème étape : Hydroxylation en C22
Enzyme : cholestérol 22α hydroxylase
Même cofacteur, même gène, liaison du OH en α
Cela aboutit à la formation de 20α, 22α dihydroxy cholestérol
3ème étape : Clivage de la chaîne latérale
Enzyme : cholestérol 20-22 desmolase
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Même cofacteur, même gène
Clivage en position 20-22
Donne Δ5 prégnénolone.
c) Transformation de la delta 5 pregnenolone.
Schéma général.
L’aldostérone se présente sous 2 formes : une forme hémi acétalique ; une forme avec une aldéhyde,
forme plus instable.
Etapes.
1 - Réduction en progestérone
HSD = Hydroxy Stéroïd Déshydrogénase
Enzyme : 3β-HSD isomérase
2 - Hydroxylation en 21
Enzyme : 21 hydroxylase
Cofacteur : Cytochrome P450 C21
Gène : CYP21A2
Formation de 11 désoxycorticostérone.
3 - Hydroxylation en 11β
Enzyme : 11β hydroxylase
Cofacteur : Cytochrome P450 C11
Gène : CYP11B1
Aboutit à la corticostérone
4 - Hydroxylation + oxydation
Enzyme : Aldostérone synthase qui comprend 2 enzymes,
- la COM1 ou 18 hydroxylase
- la COM2 ou 18 oxydase
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