Résumé du protocole d`étude

Résumé du protocole d’étude
Titre de la demande Etude randomisée multicentrique de phase II pour évaluer l'efficacité et la
toxicité des nouvelles substances antileucémiques combinées à une
chimiothérapie d'induction standard chez les patients de plus de 65 ans
Numéro du protocole HOVON 103 / SAKK 30/10
Personne faisant la
demande
Autre(s) collaborateur(s)
Numéro de la datée jj.mm.2011
Fondement de l’étude:
Les patient(e)s âgées en bon état général bénéficient aussi d'une chimiothérapie intensive, même si les taux
de rémissions et la survie globale sont clairement moins bons que chez les patients plus jeunes.
Globalement, environ 50% des tous les patients obtiennent une rémission complète ; cependant, la survie à
deux ans n'est que de 10%. Par conséquent, il existe un potentiel d'amélioration évident dans ce groupe de
patients.
Hypothèse:
Cette étude évaluera si la combinaison d'une des nombreuses substances expérimentales et d'une
chimiothérapie standard (à base de daunorubicine et de cytarabine) apporte un avantage par rapport à une
chimiothérapie standard seule.
But de l’étude:
Le but de cette étude est d'évaluer la tolérance et la sécurité d'emploi de diverses substances
expérimentales administrées en combinaison avec une chimiothérapie standard. Les patients du bras
standard recevront la chimiothérapie intensive sans substance expérimentale (protocole principal). Les
patients randomisés dans chacun des bras expérimentaux (bras B, C, …) recevront en plus une substance
expérimentale. Le protocole principal et ceux concernant les bras expérimentaux seront examinés
séparément par les commissions d'éthique. Les deux premières substances expérimentales prévues sont le
lénalidomide et le tosédostat, cependant, en Suisse, le bras expérimental avec tosétostat sera seulement
activé lors d’une deuxième procédure de soumission.
Critères de jugement primaires:
• Sécurité d'emploi et tolérance de l'administration d'une substance expérimentale en combinaison
avec une chimiothérapie standard.
o Incidence des effets indésirables
o Durée de la neutropénie et de la thrombocytopénie
• Etude de définition de dose
Critères de jugement secondaires:
• Survie sans événement (EFS)
• Survie sans maladie (DSF)
• Survie globale (OS)
• Détermination immunophénotypique de la maladie résiduelle minimale (MRD) et corrélation avec les
paramètres cliniques
• Identification de biomarqueurs prédictifs par une analyse génomique exploratoire (mutations
génétiques, microarrays)

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Design de l’étude:
Le but de cette étude est d'évaluer diverses substances dans le cadre d'une étude randomisée de phase II à
plusieurs bras ("Pick a winner"). Il s'agit d'une étude prospective, ouverte et multicentrique, basée sur le
protocole principal. Tous les nouveaux médicaments seront évalués en combinaison avec une
chimiothérapie standard. Une randomisation dans chacun des bras actifs, avec un rapport 1:1, aura lieu
dans chaque centre respectif. Chaque centre décidera de manière individuelle au(x)quel(s) des bras de
l'étude il souhaite participer. Si nécessaire, la phase II pourrait être précédée d'une phase I. Le design de
l'étude HOVON 103 est flexible, ce qui permettra de fermer un bras de l'étude aussitôt que des données
révélant une toxicité trop importante ou une efficacité insuffisante seront disponibles. Le design comportant
plusieurs bras devrait éviter que l'étude ne doive être complètement interrompue. Si les critères d'efficacité
prédéfinis pour une substance donnée sont observés dans un bras, l'évaluation de cette substance pourra
se poursuivre dans le cadre d'une étude de phase III.

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Design de l’étude HOVON 103

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Exemple de progression de l'étude :
Critères d’inclusion/d’exclusion des volontaires :
Critères d’inclusion
• En forme pour recevoir une chimiothérapie standard
• ≥66 ans avec, selon la classification de l'OMS, un diagnostic confirmé de
o LMA (non APL)
o RAEB avec un score IPSS ≥ 1,5
• ASAT et ALAT ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la norme
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la norme
• Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la norme
• Performance status OMS ≤ 2
• Consentement informé écrit
• Utilisation d'une méthode de contraception par tous les participants à l'étude et au minimum 6 mois
après la fin de l'étude. Ces mesures doivent également être appliquées par les partenaires des
participants à l'étude.
Critères d’exclusion
• Leucémie promyélocytaire aiguë
• Traitement antérieur d'une LMA (y compris les traitements expérimentaux, à l'exception de
l'hydroyurée si la durée du traitement était inférieure à 2 semaines)
• Tumeur maligne actuelle ou antérieure, à l'exception d'un carcinome basocellulaire cutané traité de
manière curative, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in-situ du col utérin
• Crise blastique d'une leucémie myéloïde chronique
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, p. ex. AVC (≤ 6 mois avant la randomisation),
infarctus myocardique (≤ 6 mois avant la randomisation) ou angor instable (≥ grade II)
• Patients connus pour une mauvaise adhérence ou une adhérence incertaine au traitement
• Patient avec un quelconque problème médical significatif qui pourrait interférer avec la participation
à l'étude
• Chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie concomitantes, à l'exception du traitement
administré dans le cadre de cette étude
Pour les différentes substances expérimentales, les critères d'inclusions et d'exclusion peuvent varier de
manière minime
Déroulement de l’étude (examens spécifiques/non spécifiques à l’étude)
Examens avant le traitement
• Examen clinique
• Analyses de sang
• Analyses d’urine

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• Radiographie des poumons
• Examen cardiaque (ECG et échocardiographie)
• Contrôles de la moelle osseuse
• Recherche d’infections virales (anciennes ou aiguës)
• Examen dentaire
Examens pendant le traitement
• Numération globulaire (globules rouges et blancs)
• Analyses de sang, notamment paramètres fonctionnels rénaux et hépatiques
• Contrôles de la moelle osseuse
• Détermination de la maladie résiduelle minimale
• Evaluation de la toxicité
Examens après le traitement
• Contrôles cliniques et analyses de sang: au moins toutes les six semaines la première année et tous
les 3 mois la deuxième et la troisième année, puis tous les 6 mois pendent les deux ans qui suivront.
Par la suite, contrôles annuels.
• Contrôles de routine de la moelle osseuse: 4, 8, 12, 18, 24, 36 et 48 mois après la fin du traitement
•
Médicaments utilisés lors de l’étude:
Le lénalidomide est un dérivé de la thalidomide, actif pour traiter diverses maladies hématologiques. Il
appartient à la classe des médicaments immunomodulateurs (ImiDs) qui influencent le système immunitaire
et d'autres cibles biologiques importantes par différents mécanismes. A l'heure actuelle, ces mécanismes ne
sont pas encore complètement élucidés. Dans des études cliniques, l'efficacité du lénalidomide a été
clairement démontrée chez des patients avec un syndrome myélodysplasique de type 5q-. Récemment, il a
aussi été montré qu'il pouvait être administré aux patients avec un syndrome myélodysplasique sans
délétion 5q et aux patients âgés souffrant d'une LMA.
Cette étude comporte une première phase au cours de laquelle des doses progressives de lénalidomide
seront administrées. La dose initiale sera de 10 mg/jour par voie orale aux jours 1-21. La même dose sera
administrée pendant les deux cycles de chimiothérapie. Si aucune toxicité n'est constatée, les doses
pourront être augmentées à 15 mg/jour, puis 20 mg/jour pour les groupes de patients suivants. Dans une
seconde phase, la dose optimale déterminée durant la première phase, sera administrée à environ 100
patients du bras expérimental. Le médicament sera fourni gratuitement par la firme Celgene.
Les autres médicaments de cette étude sont des agents chimiothérapiques standards utilisés depuis de
longues années, qui sont pris en charge par les caisses maladie.
Analyse statistique des données:
Le but de l'étude est de tester diverses substances expérimentales. Premièrement, elle évaluera si la
substance expérimentale possède une efficacité suffisante pour justifier la mise en place d'une étude de
phase III. Les résultats de l'analyse définitive concernant les critères de jugement primaires seront
disponibles une année après l'inclusion du dernier patient dans le bras expérimental.
Critères de décision pour la sélection de la dose
Les critères de décision pour une augmentation ou une réduction de la dose se basent sur les principes
présentés dans le protocole. La décision définitive concernant une augmentation, une réduction ou un
maintien de la dose sera prise par le comité de pilotage de l'étude, en accord avec les critères figurant dans
le protocole. Théoriquement, la décision du comité de pilotage pourra s'écarter des critères de base si des
informations supplémentaires provenant de cette étude ou d'autres justifient cette décision. L'étude sera
conduite avec la même posologie aussi longtemps que le comité de pilotage ne propose pas une
modification de la dose, ou jusqu'à ce que 30 patients aient été randomisés et traités dans le bras de l'étude.