Résumé du protocole d`étude
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Résumé du protocole d’étude Titre de la demande Etude randomisée multicentrique de phase II pour évaluer l'efficacité et la toxicité des nouvelles substances antileucémiques combinées à une chimiothérapie d'induction standard chez les patients de plus de 65 ans Numéro du protocole HOVON 103 / SAKK 30/10 Personne faisant la demande Autre(s) collaborateur(s) Numéro de la datée jj.mm.2011 Fondement de l’étude: Les patient(e)s âgées en bon état général bénéficient aussi d'une chimiothérapie intensive, même si les taux de rémissions et la survie globale sont clairement moins bons que chez les patients plus jeunes. Globalement, environ 50% des tous les patients obtiennent une rémission complète ; cependant, la survie à deux ans n'est que de 10%. Par conséquent, il existe un potentiel d'amélioration évident dans ce groupe de patients. Hypothèse: Cette étude évaluera si la combinaison d'une des nombreuses substances expérimentales et d'une chimiothérapie standard (à base de daunorubicine et de cytarabine) apporte un avantage par rapport à une chimiothérapie standard seule. But de l’étude: Le but de cette étude est d'évaluer la tolérance et la sécurité d'emploi de diverses substances expérimentales administrées en combinaison avec une chimiothérapie standard. Les patients du bras standard recevront la chimiothérapie intensive sans substance expérimentale (protocole principal). Les patients randomisés dans chacun des bras expérimentaux (bras B, C, …) recevront en plus une substance expérimentale. Le protocole principal et ceux concernant les bras expérimentaux seront examinés séparément par les commissions d'éthique. Les deux premières substances expérimentales prévues sont le lénalidomide et le tosédostat, cependant, en Suisse, le bras expérimental avec tosétostat sera seulement activé lors d’une deuxième procédure de soumission. Critères de jugement primaires: • • Sécurité d'emploi et tolérance de l'administration d'une substance expérimentale en combinaison avec une chimiothérapie standard. o Incidence des effets indésirables o Durée de la neutropénie et de la thrombocytopénie Etude de définition de dose Critères de jugement secondaires: • • • • • Survie sans événement (EFS) Survie sans maladie (DSF) Survie globale (OS) Détermination immunophénotypique de la maladie résiduelle minimale (MRD) et corrélation avec les paramètres cliniques Identification de biomarqueurs prédictifs par une analyse génomique exploratoire (mutations génétiques, microarrays) HOVON 103 / SAKK 30/10 Protokollsynopsis 2/6 Design de l’étude: Le but de cette étude est d'évaluer diverses substances dans le cadre d'une étude randomisée de phase II à plusieurs bras ("Pick a winner"). Il s'agit d'une étude prospective, ouverte et multicentrique, basée sur le protocole principal. Tous les nouveaux médicaments seront évalués en combinaison avec une chimiothérapie standard. Une randomisation dans chacun des bras actifs, avec un rapport 1:1, aura lieu dans chaque centre respectif. Chaque centre décidera de manière individuelle au(x)quel(s) des bras de l'étude il souhaite participer. Si nécessaire, la phase II pourrait être précédée d'une phase I. Le design de l'étude HOVON 103 est flexible, ce qui permettra de fermer un bras de l'étude aussitôt que des données révélant une toxicité trop importante ou une efficacité insuffisante seront disponibles. Le design comportant plusieurs bras devrait éviter que l'étude ne doive être complètement interrompue. Si les critères d'efficacité prédéfinis pour une substance donnée sont observés dans un bras, l'évaluation de cette substance pourra se poursuivre dans le cadre d'une étude de phase III. HOVON 103 / SAKK 30/10 Design de l’étude HOVON 103 Protokollsynopsis 3/6 HOVON 103 / SAKK 30/10 Protokollsynopsis 4/6 Exemple de progression de l'étude : Critères d’inclusion/d’exclusion des volontaires : Critères d’inclusion • • • • • • • • En forme pour recevoir une chimiothérapie standard ≥66 ans avec, selon la classification de l'OMS, un diagnostic confirmé de o LMA (non APL) o RAEB avec un score IPSS ≥ 1,5 ASAT et ALAT ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la norme Bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la norme Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la norme Performance status OMS ≤ 2 Consentement informé écrit Utilisation d'une méthode de contraception par tous les participants à l'étude et au minimum 6 mois après la fin de l'étude. Ces mesures doivent également être appliquées par les partenaires des participants à l'étude. Critères d’exclusion • Leucémie promyélocytaire aiguë • Traitement antérieur d'une LMA (y compris les traitements expérimentaux, à l'exception de l'hydroyurée si la durée du traitement était inférieure à 2 semaines) • Tumeur maligne actuelle ou antérieure, à l'exception d'un carcinome basocellulaire cutané traité de manière curative, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in-situ du col utérin • Crise blastique d'une leucémie myéloïde chronique • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, p. ex. AVC (≤ 6 mois avant la randomisation), infarctus myocardique (≤ 6 mois avant la randomisation) ou angor instable (≥ grade II) • Patients connus pour une mauvaise adhérence ou une adhérence incertaine au traitement • Patient avec un quelconque problème médical significatif qui pourrait interférer avec la participation à l'étude • Chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie concomitantes, à l'exception du traitement administré dans le cadre de cette étude Pour les différentes substances expérimentales, les critères d'inclusions et d'exclusion peuvent varier de manière minime Déroulement de l’étude (examens spécifiques/non spécifiques à l’étude) Examens avant le traitement • Examen clinique • Analyses de sang • Analyses d’urine HOVON 103 / SAKK 30/10 • • • • • Protokollsynopsis 5/6 Radiographie des poumons Examen cardiaque (ECG et échocardiographie) Contrôles de la moelle osseuse Recherche d’infections virales (anciennes ou aiguës) Examen dentaire Examens pendant le traitement • Numération globulaire (globules rouges et blancs) • Analyses de sang, notamment paramètres fonctionnels rénaux et hépatiques • Contrôles de la moelle osseuse • Détermination de la maladie résiduelle minimale • Evaluation de la toxicité Examens après le traitement • Contrôles cliniques et analyses de sang: au moins toutes les six semaines la première année et tous les 3 mois la deuxième et la troisième année, puis tous les 6 mois pendent les deux ans qui suivront. Par la suite, contrôles annuels. • Contrôles de routine de la moelle osseuse: 4, 8, 12, 18, 24, 36 et 48 mois après la fin du traitement • Médicaments utilisés lors de l’étude: Le lénalidomide est un dérivé de la thalidomide, actif pour traiter diverses maladies hématologiques. Il appartient à la classe des médicaments immunomodulateurs (ImiDs) qui influencent le système immunitaire et d'autres cibles biologiques importantes par différents mécanismes. A l'heure actuelle, ces mécanismes ne sont pas encore complètement élucidés. Dans des études cliniques, l'efficacité du lénalidomide a été clairement démontrée chez des patients avec un syndrome myélodysplasique de type 5q-. Récemment, il a aussi été montré qu'il pouvait être administré aux patients avec un syndrome myélodysplasique sans délétion 5q et aux patients âgés souffrant d'une LMA. Cette étude comporte une première phase au cours de laquelle des doses progressives de lénalidomide seront administrées. La dose initiale sera de 10 mg/jour par voie orale aux jours 1-21. La même dose sera administrée pendant les deux cycles de chimiothérapie. Si aucune toxicité n'est constatée, les doses pourront être augmentées à 15 mg/jour, puis 20 mg/jour pour les groupes de patients suivants. Dans une seconde phase, la dose optimale déterminée durant la première phase, sera administrée à environ 100 patients du bras expérimental. Le médicament sera fourni gratuitement par la firme Celgene. Les autres médicaments de cette étude sont des agents chimiothérapiques standards utilisés depuis de longues années, qui sont pris en charge par les caisses maladie. Analyse statistique des données: Le but de l'étude est de tester diverses substances expérimentales. Premièrement, elle évaluera si la substance expérimentale possède une efficacité suffisante pour justifier la mise en place d'une étude de phase III. Les résultats de l'analyse définitive concernant les critères de jugement primaires seront disponibles une année après l'inclusion du dernier patient dans le bras expérimental. Critères de décision pour la sélection de la dose Les critères de décision pour une augmentation ou une réduction de la dose se basent sur les principes présentés dans le protocole. La décision définitive concernant une augmentation, une réduction ou un maintien de la dose sera prise par le comité de pilotage de l'étude, en accord avec les critères figurant dans le protocole. Théoriquement, la décision du comité de pilotage pourra s'écarter des critères de base si des informations supplémentaires provenant de cette étude ou d'autres justifient cette décision. L'étude sera conduite avec la même posologie aussi longtemps que le comité de pilotage ne propose pas une modification de la dose, ou jusqu'à ce que 30 patients aient été randomisés et traités dans le bras de l'étude. HOVON 103 / SAKK 30/10 Protokollsynopsis 6/6 Critères de décision concernant l'efficacité d'une substance Le critère de jugement primaire pour l'évaluation de l'efficacité est le taux de rémissions complètes (CR) après le traitement d'induction. La différence observée pour le CR entre les bras standard et expérimental qui aura reçu la dose optimale choisie représente le critère de décision. Une étude de phase III sera mise en place si la différence entre les deux taux de rémissions complètes est ≥ 19% lors de l'analyse intermédiaire et ≥ 15% lors de l'analyse définitive. Si la différence est ≤ 2% lors de l'analyse intermédiaire et < 6% après l'analyse finale, l'étude sera interrompue pour le bras expérimental ayant montré une réponse insuffisante. Une analyse intermédiaire pourra être effectuée après que 50 patients auront été inclus dans chacun des deux bras de l'étude. Justification du nombre de patients inclus dans l’étude Au final, il est prévu d'inclure 100 patients dans le bras de traitement standard et 100 dans chacun des bras expérimentaux avec la dose optimale définitive. Le nombre maximal de patients qui seront inclus dans le bras standard et les deux bras expérimentaux est de 400. En Suisse, il est prévu d'enrôler 60 patients au cours des deux prochaines années. Etant donné le design ouvert de l'étude, il n'est pas possible de déterminer à l'avance le nombre exact de patients qui devront être inclus dans l'étude. Si un centre devait ne pas ouvrir de bras expérimental, l'inclusion des patients dans ce centre serait temporairement suspendue. Aussitôt qu'un nouveau bras expérimental sera ouvert, le recrutement des patients pourra reprendre. Risques/Charges/Inconvénients: Chimiothérapie standard: le principal effet secondaire de la chimiothérapie standard est une forte diminution des globules rouges et blancs, ainsi que des plaquettes En l’occurrence, on parle d’aplasie. Cette phase d’aplasie peut durer 2-3 semaines. La complication principale de la daunorubicine est une insuffisance cardiaque en relation avec une toxicité cumulative. La dose totale cumulée qui sera administrée 2 dans le cadre de cette étude est de 135 mg/m , ce qui est inférieur au seuil de toxicité. La daunorubicine peut provoquer une pancytopénie nécessitant des transfusions, des complications septiques et hémorragiques. Les autres effets indésirables sont une perte totale des cheveux, une inflammation des muqueuses, des nausées, des vomissements et une inflammation du tube digestif. La cytarabine (Ara-C) peut provoquer une pancytopénie, des infections graves et des hémorragies. Les autres effets indésirables peuvent être des nausées, une perte de l'appétit, une perturbation de la fonction hépatique, une éruption cutanée, ainsi qu'une inflammation des poumons et des yeux. Ces effets secondaires peuvent être bien contrôlés par des médicaments courants. Un effet indésirable rare est la toxicité cérébelleuse. Dans ce cas, le traitement de cytarabine doit être immédiatement interrompu. Occasionnellement, des infections graves peuvent se produire et nécessiter une prise en charge en milieu de soins intensifs. Dans certains cas, une complication grave pendant la phase d'aplasie peut conduire au décès du patient. Lénalidomide : les effets indésirables principaux du lénalidomide sont une toxicité hématologique et des complications thromboemboliques. Les autres effets secondaires sont une fatigue, une constipation, des crampes musculaires, des douleurs abdominales, une éruption cutanée et des infections. Références: Cette étude est menée par le groupe d’hémato-oncologie néerlandais HOVON et le Groupe Suisse de Recherche Clinique sur le Cancer (SAKK). En Suisse, elle est dirigée par le PD Dr. med. Georg Stüssi, Hôpital Universitaire de Zurich.
