PSA libre : l`utilisation en routine est prématurée pour le

◆MISE AU POINT Progrès en Urologie (2000), 10, 618-621
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PSA libre : l’utilisation en routine est prématurée pour le dépistage
du cancer de prostate
Arnauld VILLERS (1), Denis CHAUTARD (1)
(1) Service d’Urologie, Hôpital de Rangueil, Toulouse, France, (2) Service d’Urologie, CHU d’Angers, France
Les formes moléculaires du PSA sérique s o n t
connues depuis 1991 [13]. Le PSA total est dosé sous
deux formes, une forme libre et une forme liée à
l’Alpha 1 antichymotripsine que l’on peut doser, et à
l’Alpha 2 macroglobuline que l’on ne peut pas doser .
La forme libre représente en moyenne 30% du PSA
total. Le dosage de la forme libre peut être réalisé en
routine. Son taux, rapporté au taux du PSA total, est
exprimé en pourcentage (% de PSA libre), et permet de
connaître la proportion des formes moléculaires du
PSA sans avoir à doser le PSA lié à l’Alpha 1 antichy-
motripsine.
Manuscrit reçu : mars 2000, accepté : juin 2000.
Adresse pour correspondance : Dr.A. Villers, Service d’Urologie, CHU de
Toulouse, Hôpital de Rangueil, 31043 Toulouse Cedex 4.
e-mail : [email protected]
RESUME
La forme libre du PSA représente en moyenne 30% du PSA total. Son taux, rappor-
té au taux du PSA total, est exprimé en pourcentage (de PSA libre).
Le pourcentage du PSA libre apparaît peu dépendant de l’hypertrophie prostatique
bénigne. Par contre, le pourcentage du PSA libre s’abaisse de façon nette et signifi-
cative en cas de cancer de prostate et de prostatite aiguë.
En ce qui concerne l’indication des biopsies dans le dépistage du cancer de prostate,
l’utilisation d’une valeur seuil de pourcentage de PSA libre en plus d’une valeur seuil
du PSA total permet de diminuer le nombre de biopsies indiquées. Ce pourcentage
de biopsies inutiles évitées est de 20 à 30% (spécificité), mais s’accompagne d’une
perte 5 à 10% de cancers détectés (sensibilité de 90 à 95%) par rapport à l’utilisation
du PSA total seul. Ce risque de 5 à 10% de méconnaître un cancer, de volume signi-
ficatif chez un homme de moins de 65 ans, explique pourquoi l’utilisation du PSA
libre pour indiquer des biopsies prostatiques n'est pas recommandé en routine.
Malgré les résultats prometteurs des performances du pourcentage du PSA libre
pour améliorer l’indication des biopsies prostatiques, la méthodologie des études
ayant évalué ce test ne permet pas de valider suffisamment leurs conclusions.
Le pourcentage de PSA libre peut être prescrit en deuxième intention par l’urologue,
en cas de première série de biopsies négatives chez un homme ayant une forte suspi-
cion biologique et clinique de cancer prostatique, dans le but de proposer une deuxiè-
me série de biopsies dans les trois mois ou de préciser le rythme de surveillance cli-
nique et biologique.
Dans l'attente d'études prospectives en situation de dépistage, on peut conclure sous
la forme de recommandation sur l’utilisation du PSA pour les médecins généralistes,
qui sont les premiers prescripteurs dans le cadre du dépistage :
L’intérêt du dosage du PSA libre pour la détection du cancer en première intention
est non validé. Il n’y a pas de valeur consensuelle d’utilisation pour l’indication de
biopsies et pour le rythme de dosage. Le dosage du PSA total (valeur seuil à 4 ng/ml)
reste le test biologique de référence pour le dépistage et l’indication de biopsies. Un
abaissement de sa valeur seuil de normalité (entre 2 et 4 ng/ml) est en évaluation.
Mots clés : Cancer de la prostate, PSA, PSA libre, dépistage, diagnostic.

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PSA libre et hypert rophie prostatique bénigne
(HBP). Le pourcentage du PSA libre ne varie que très
peu au cours du vieillissement et apparaît peu dépen-
dant de l’HBP. Deux études sur base de population [4,
9] ont montré que si le PSA total s’élève de 3% par an
après 40 ans, avec une valeur de 1 ng/ml entre 20 et 30
ans pour atteindre 2,8 ng/ml entre 60 et 70 ans, la
médiane du pourcentage de PSA libre restait proche de
30% (31% avant 50 ans, 28% après 60 ans). Les varia-
tions autour de ce taux médian sont montrées dans le
Tableau 1.
PSA libre et cancer. Par contre, le pourcentage du
PSA libre s’abaisse de façon nette et significative en
cas de cancer de prostate et en cas de prostatite aiguë.
Le pourcentage du PSA libre améliore de façon signi-
ficative la différenciation entre cancer et bénignité.
Dans la série de CATALONA [3], la médiane du % PSA
libre était de 19% en cas d’adénome pour un volume
prostatique moyen de 61 cm3 et était de 16% et 9% en
cas de cancer avec respectivement un volume prosta-
tique moyen de 50 et 30 cm3.
Dans la situation d’un PSA total entre 4 et 10 ng/ml et
d’un volume prostatique inférieur à 50 cm3, où le taux
de détection de cancer par biopsie est de 25%, on atteint
un taux de détection de 56% si on sélectionne les
patients avec un % de PSA libre inférieur à 10 et de 8%
avec un % de PSA libre supérieur à 25 [3]. Il a donc été
proposé d’utiliser une valeur seuil de pourcentage de
PSA libre, pour un intervalle de valeurs seuil du PSA
total, de façon à diminuer le nombre de biopsies indi-
quées. Ce pourcentage de biopsies inutiles évitées est de
20 à 30% (spécificité), mais s’accompagne d’une perte
5 à 10% de cancers détectés (sensibilité de 90 à 95%)
par rapport à l’utilisation du PSA total seul. Ce risque
de 5 à 10% de méconnaître un cancer, de volume signi-
ficatif chez un homme de moins de 65 ans, explique
pourquoi de l’utilisation du PSA libre pour indiquer des
biopsies prostatiques n'est pas recommandé en routine.
Malgré les résultats prometteurs des performances du
pourcentage du PSA libre pour améliorer l’indication
des biopsies prostatiques, la méthodologie des études
ayant évalué ce test ne permet pas de valider suffisam-
ment leurs conclusions. Dans une synthèse récente [16],
il a été montré que certaines études concernaient des
populations sélectionnées rétrospectivement ou
construites, avec des moyennes d’âge variables, des
taux de PSA total variables et pour lesquels les hommes
n’avaient pas tous eu des biopsies. D’autres études sont
plus proches de la réalité quand elles évaluent l’impact
qu’aurait le % de PSA libre sur la réalisation de biop-
sies dans une population d’hommes participant à un
dépistage de masse du cancer de prostate [2, 3, 7] ou
dans une population de consultants en urologie pour
troubles mictionnels [6, 10, 15].
La détermination du seuil inférieur et supérieur des
taux de PSA total (zone réflexe) où le % de PSA libre
doit être utilisé reste en discussion. Pour l’ANAES,
"dans le cadre du diagnostic individuel précoce, la
mesure du % de PSA libre ne doit pas être recomman-
dée de première intention" [1]. Cependant, l’évalua-
tion prospective du PSA libre, du PSA lié aux protéines
sériques et de l’hK2 (human glandular kallikrein 2)
peut dans un avenir proche être validé et utilisé pour
améliorer la sélection des hommes à risque de cancer
de prostate [14].
L’utilisation du PSA total reste la référence pour l’in-
dication des biopsies. Le % de biopsies positives entre
4 et 10 ng/ml est de 24% et de 17% entre 3 et 4 ng/ml.
En dessous de 3 ng/ml, le % de biopsies positives indi-
quées en cas d'anomalie du toucher rectal est de 13%
entre 2 et 3 ng/ml et de 8% entre 1 et 2 ng/ml. [11].
Dans cette étude portant sur des hommes de 55 à 74 ans,
89% avaient un taux de PSA inférieur à 4 ng/ml et 80%
un taux inférieur à 3 ng/ml. La valeur seuil pour indi-
quer des biopsies retenues dans l’étude européenne de
dépistage randomisé est de 3 ng/ml [10]. L’abaissement
de la valeur seuil du PSA total à 3 ou 2 ng/ml pour des
groupes ou des tranches d’âge à risque est en cours
d’évaluation et permettra de dépister plus de cancers à
un stade curable. Le pourcentage du PSA libre n’est pas
utilisé dans cette étude du fait de l’absence de normes
d’interprétation et d’utilisation validée. Le dosage du
PSA total avec une valeur de normalité inférieure à 4
ng/ml avec le test Hybritech qui correspond à un taux
de 3,6 ng/ml avec le test Abbott reste la référence pour
l’indication des biopsies prostatiques, surtout chez un
patient d’âge inférieur à 65 ans, avec un volume prosta-
tique inférieur à 40 cm3 et en l’absence de contexte
d’infection urinaire récente. Entre 2 et 4 ng/ml, l’indi-
cation des biopsies reste discutée.
D’autres utilisations cliniques du PSA libreont été
évaluées [12]. Le rythme des examens de détection a
été évalué. Dans une étude rétrospective [13], il n’a pas
été observé d’apparition de cancer dans une population
suivie pour dépistage pendant 5 ans, si le PSA total
était inférieur à 3 ng/ml et le % de PSA libre supérieur
à 18. Ces observations nécessitent d’être confirmées.
Les corrélations entre pourcentage de PSA libre et pré-
diction du stade pathologique sont controversées. En ce
qui concerne l’indication d’une deuxième série de
biopsies en cas de première série négative et de forte
suspicion clinique ou biologique, une deuxième série
de biopsies pourrait être indiquée si le pourcentage de
A. Villers, D. Chautard, Progrès en Urologie (2000), 10, 618-621
Tableau 1. Répartition des valeurs du % PSA libre dans une
population [8]. La médiane (30%) est observée au percentile
50%.
Percentiles 5% 25% 50% 75% 95%
% PSA libre 15% 23% 30% 37% 48%

PSA libre est inférieur à 15% et qu’une première série
de biopsies n’a pas mis en évidence de cancer [8].
Méthode de dosage. Le nombre de dosages de PSA en
France par an est estimé à 4 millions dont un quart de
PSA libre. Près de 31 tests de dosage (automate et/ou
réactifs) pour le PSA total et 15 pour le PSA libre sont
proposés [5] avec des coefficients de variation du résul-
tat entre deux méthodes de dosage, ± 50% pour le PSA
total et ± 15% pour le PSA libre. La connaissance des
normes de chaque test, le suivi d’un patient dans le
même laboratoire et le dosage du PSA total et du PSA
libre avec la même technique et les mêmes réactifs,
sont importants. Il n’y a pas de normes préétablies pour
le PSA libre. Chaque fabricant devrait être capable d’en
fournir une à partir d’un sérum standard et d’une popu-
lation bien définie. Dans la plupart des études, un seuil
de 25% du PSA libre est nécessaire pour obtenir une
sensibilité de 90 à 95%, avec des spécificités variables.
Le dosage du PSA libre double le prix du dosage du
PSA total passant de B70 (126 F) à B140 (252 F). Le
PSA libre doit être indiqué sur l’ordonnance de pres-
cription pour être dosé en plus du PSA total, et dans ce
cas ne doit être dosé que si le taux du PSA total est com-
pris dans une zone réflexe entre 2 et 10 ng/ml. Cette
zone réflexe correspond aux valeurs seuils de PSA total
ou l’indication d’une biopsie est discutée. En dessous de
2 ng/ml, il n’y a pas d’indication et au dessus de 10
ng/ml il y a indication à faire une biopsie du fait du taux
élevé de détection supérieur à 50 %. Ce dosage de PSA
libre ne doit pas être fait systématiquement par un labo-
ratoire, même dans la zone réflexe car il n’a pas d’inté-
rêt si le diagnostic du cancer a déjà été fait.
Dans l'attente d'études prospectives en situation de
dépistage, on peut conclure sous la forme de recom-
mandations sur l’utilisation du PSA pour les médecins
généralistes, qui sont les premiers prescripteurs dans le
cadre du dépistage :
L’intérêt du dosage du PSA libre pour la détection du
cancer en première intention est non validé. Il n’y a pas
de valeur consensuelle d’utilisation pour l’indication de
biopsies et le rythme de dosage. Le dosage du PSA
total (valeur seuil à 4 ng/ml) reste le test biologique de
référence pour le dépistage et l’indication de biopsies.
Un abaissement de sa valeur seuil de normalité (entre 2
et 4 ng/ml) est en évaluation.
Le pourcentage de PSA libre peut être prescrit en
deuxième intention par l’urologue, en cas de première
série de biopsies négatives chez un homme ayant une
forte suspicion biologique et clinique de cancer prosta-
tique, dans le but de proposer une deuxième série de
biopsies dans les trois mois ou de préciser le rythme de
surveillance clinique et biologique.
Les indications des tests de dépistage ont été validés
par l’Association Française d’Urologie (Tableau 2).
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620
Tableau 2.Recommandations de dépistage du cancer de pros -
tate établies par l’Association Française d’Urologie en 2000.
1 - Le bénéfice d’un dépistage du cancer de prostate dans le
cadre d’un programme et d’un protocole définis, et dirigé vers
l’ensemble de la population n’est pas établi. Dans l’attente des
résultats d’essais en cours, un tel dépistage n’est pas recom-
mandé.
2 - Dans le cadre d’un diagnostic précoce, un toucher rectal et
un dosage du PSA sérique peuvent être proposés pour répondre
à la demande d’un patient qui souhaite savoir s’il présente un
risque d’être atteint de cancer de la prostate.
3 - Le diagnostic précoce doit être précédé d’une information
du patient sur :
- les limites de ces tests de dépistage (risques de faux négatifs
et de faux positifs)
- l’évolution naturelle parfois prolongée, de la maladie (plus de
10 ans) entre le stade précoce accessible au diagnostic, et le
décès lié au cancer, (risque de sur-traitement).
- la nécessité que le traitement soit fait au stade précoce pour
obtenir une guérison, mais avec risques de séquelles liées au
traitement.
4 - Les indications et modalités des tests de dépistage sont les
suivantes :
- les tests de dépistage sont indiqués chez un homme à partir de
50 ans (ou 40 ans en cas d’antécédents familiaux de cancer
prostatique) et ayant une espérance de vie, non liée au cancer,
estimée à plus de 10 ans.
- le dosage du PSA sérique doit être réalisé à distance d’une
infection urinaire (2 mois). Un rythme annuel du dosage du
PSA sérique et du toucher rectal pour le diagnostic précoce est
suffisant en cas de résultats non suspects.
A. Villers, D. Chautard, Progrès en Urologie (2000), 10, 618-621

____________________
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SUMMARY
It is too early to routinely use free PSA for prostate cancer
screening
The free form of PSA represents an average of 30% of total PSA.
The free PSA level, in relation to total PSA, is expressed as a per -
centage (of free PSA).
The percentage of free PSA appears to be relatively independent
of benign prostatic hypertrophy, but it is markedly and signifi -
cantly decreased in the case of prostate cancer and acute pros -
tatitis.
A cut-off value for the percentage of free PSA combined with
a cut-off value for total PSA can decrease the number of biop -
sies indicated for the detection of prostate cancer. This
a p p roach avoids 20 to 30% of useless biopsies (specificity),
but is accompanied by a 5 to 10% reduction of the number of
cancers detected (sensitivity of 90 to 95%) compared to the
use of total PSA alone. This 5 to 10% risk of missing a cancer
of significant volume in a man under the age of 65 years
explains why the use of free PSA to guide prostatic biopsies is
not routinely recommended. Despite the promising performan -
ce of the percentage of free PSA to improve the indication for
p rostatic biopsies, the methodology of the studies performed to
evaluate this test is not sufficient to validate their conclusions.
The percentage of free PSA can be prescribed as a second-line
test by the urologist, following a first series of negative biop -
sies in a man with a high clinical and laboratory suspicion of
p rostatic cancer, in order to propose a second series of biop -
sies after three months or to define the frequency of clinical
and laboratory surv e i l l a n c e .
While waiting for the results of prospective studies in the scree -
ning setting, recommendations concerning the use of PSA by
general practitioners, who are the first to order this test in the
context of screening, can be formulated as follows:
The value of free PSA assay for first-line cancer screening has
not been validated. A consensus has not been reached concer -
ning the use of free PSA as an indication for biopsies and the fre -
quency of assays. Total PSA assay (cut-off value: 4 ng/ml)
remains the reference laboratory test for screening and indica -
tion of biopsies. A lower normal cut-off value (between 2 and 4
ng/ml) is currently under evaluation.
Key Words : Prostate cancer, PSA, free PSA, screening, diagno -
sis.
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A. Villers, D. Chautard, Progrès en Urologie (2000), 10, 618-621