Interleukine-2 et Interféron dans le cancer du rein

ARTICLE DE REVUE Progrès en Urologie (2002), 12, 213-218
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Interleukine-2 et Interféron dans le cancer du rein métastatique
L’expérience du Groupe Français d’Immunothérapie
Sylvie NEGRIER(1), Jean-Yves DOUILLARD (2), Frédéric GOMEZ (1), Christine LASSET (1),
Christine CHEVREAU (3), Bernard ESCUDIER (5)
(1) Centre Léon Bérard, Lyon, France, (2) Centre René Gauducheau, Nantes, France,
(3) Centre Claudius Régaud, Toulouse, France, (4) Institut Bergonié, Bordeaux, France,
(5) Institut Gustave Roussy, Villejuif, France
A la fin des années 80, l'équipe du Docteur S.
Rosenberg (National Cancer Institute, Bethesda, USA)
a ouvert la voie à l'immunothérapie en cancérologie en
rapportant les premiers essais utilisant l'interleukine-2
(IL2) dans les cancers avancés [11, 12], principalement
le mélanome et le cancer du rein, déjà identifiés comme
les tumeurs les plus sensibles à ce nouvel agent théra-
peutique. L'absence de résultats des traitements
conventionnels dans le cancer du rein explique l'en-
thousiasme initial qu'a suscité l'IL2 en dépit de ses
effets secondaires sévères [15].
Comme la plupart de leurs homologues européens, les
investigateurs français ont participé au programme de
développement clinique de l'IL2 dans le cancer du rein
métastatique. L'IL2 a été largement utilisée en cancéro-
logie et a fait l'objet d'une autorisation de mise sur le
marché en France en 1990. Toutefois, l'enthousiasme
est aujourd'hui retombé en raison de ses résultats déce-
vants en matière de ratio efficacité/toxicité. Les nom-
breuses questions que se posait la communauté médi-
cale française sur l'avenir des traitements par l'IL2, par-
ticulièrement en raison de leur coût élevé, ont amené la
création du Groupe Français d'Immunothérapie. Ce
groupe de cancérologues français responsables de
l'évaluation clinique de l'IL2 chez les patients porteurs
de cancer du rein métastatique a rassemblé des investi-
gateurs issus de 25 établissements (19 centres de lutte
Manuscrit reçu : juillet 2001, accepté : novembre 2001.
Adresse pour correspondance : Dr. S . N é g r i e r, Département d’Oncologie
Médicale, Centre Léon Bérard, 28, rue Laënnec, 69373 Lyon Cedex 08.
e-mail : [email protected]
RESUME
Nous rapportons l'expérience des investigateurs du Groupe Français
d'Immunothérapie dans le traitement du cancer du rein métastatique par les cyto-
kines à travers plusieurs essais thérapeutiques conduits successivement entre 1991 et
1998. Ce groupe a initialement conduit une large étude randomisée rapportée dans le
New England Journal of Medicine en 1998. comparant trois schémas thérapeutiques:
l'interleukine-2 intraveineuse, l'interféron seul et l'association de ces deux modalités
thérapeutiques. En termes de résultats, les deux cytokines ont un effet additif per-
mettant un doublement du taux de réponse et de la survie sans progression à un an.
Malheureusement cet effet n'est pas retrouvé à long terme et il n'y a pas de différen-
ce de survie globale. Par ailleurs, les patients résistant à l'une des cytokines ne tirent
pas de bénéfice avec l'autre ultérieurement. Un sous-groupe de patients dont la pro-
babilité de progression sous traitement était supérieure à 70% et la médiane de sur-
vie de 6 mois a été identifié. Ces patients présentent, de manière concomitante, des
métastases initiales dans l'année suivant le diagnostic de tumeur rénale, plusieurs
organes métastatiques et un envahissement hépatique.
Par la suite, plusieurs essais testant les deux cytokines s.c. ont apporté des résultats
médiocres, avec des taux de réponse faibles, même en association avec le 5-fluorou-
racile. Ainsi, dans l'expérience française, les schémas de cytokines s.c. sont assez
décevants. Ces résultats ont été pris en compte dans le programme d'évaluation en
cours actuellement (programme Percy) qui est basé sur la sélection des patients en
fonction des facteurs pronostiques.
Mots clés : Rein, Cancer, métastases, interféron, interleukine-2.

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contre le cancer et 6 hôpitaux universitaires). Plusieurs
essais thérapeutiques ont été conduits successivement
entre 1991 et 1998. Cet article résume les résultats de
ces essais en tentant de souligner leur intérêt pratique
pour le patient.
RESULTATS DES ESSAIS THERAPEUTIQUES
Le protocole CRECY
Les résultats de cet essai ont fait l'objet d'un rapport
détaillé dans le New England Journal of Medicine [5].
Il s'agissait d'un essai multicentrique comparant 3 sché-
mas thérapeutiques différents : IL2 intraveineuse
contre α-Interféron (IFN) contre une association IL2
i.v. - IFN, chez des patients porteurs de cancer du rein
métastatique. En cas d'échec du traitement initial, le
protocole prévoyait un traitement croisé par l'autre
cytokine injectée seule. Des régressions tumorales
spectaculaires et durables ayant été antérieurement rap-
portées chez certains patients, les investigateurs ont
jugé contraire à l'éthique d'ajouter un bras contrôle sans
traitement. De plus, en raison de la sélection nécessai-
re des patients pour cet essai, il a été décidé d'enregis-
trer également les patients non éligibles ainsi que la rai-
son principale de leur inéligibilité.
Un total de 425 malades ont été randomisés dans le
protocole CRECY en un peu plus de 4 ans; 722 autres
ont été considérés inéligibles au cours de la même
période. Les principales raisons d'exclusion sont
détaillées au Tableau I, la plus fréquente étant un mau-
vais indice de performance dont on sait qu'il est corré-
lé à un mauvais pronostic.
En termes de résultats l'effet des deux cytokines a sem-
blé, dans un premier temps, se cumuler dans le bras
associant les 2 cytokines. En effet, le taux de réponse et
le taux de survie sans événement à un an sont amélio-
rés de façon significative pour ce groupe de patients
par rapport aux résultats obtenus avec chacune des
deux cytokines utilisée seule (Tableau II). Cependant,
cet effet cumulatif ne se retrouve pas à plus long terme
puisque la survie globale des patients est identique
dans tous les groupes (Figure 1). Ce dernier résultat
pourrait être dû en partie à l'effet du traitement croisé.
Toutefois, le traitement croisé n'a pas apporté de résul-
tats intéressants. En effet, les patients non répondeurs à
un premier traitement par l'une des deux cytokines ne
tiraient aucun bénéfice d'un traitement par l'autre cyto-
kine proposée en seconde intention [3]. Ainsi, l'absen-
ce de gain de survie de l'association IL2-IFN par rap-
port à chaque cytokine utilisée seule semble donc un
résultat tout à fait fiable.
L'essai CRECY a permis de conclure que : a) les traite-
ments par IL2 et/ou IFN permettent une régression
tumorale significative chez une petite minorité de
malades traités; b) ces régressions sont généralement
provoquées par l'association des 2 cytokines plutôt que
par les traitements utilisant une seule cytokine (2 fois
plus en nombre); c) l'association des cytokines ne
confère pas d'avantage en termes de survie globale par
rapport à leur utilisation en monothérapie.
Facteurs pronostiques
De nombreuses questions demeuraient donc quant à
l'utilité de l'administration en routine des cytokines
S. Négrier et coll., Progrès en Urologie (2002), 12, 213-218
Tableau I. Causes d’exclusion du protocole CRECY.
N = 711 patients inéligibles
ECOG PS ≥ 2 25%
Age < 18 ou > 65 17%
Dysfonctionnement organique 13%
Métastases cérébrales 12%
Traitement antérieur 11%
Refus du patient 6%
Causes diverses 16%
Tableau II. Résultats des 3 groupes de patients du protocole
CRECY en fonction du schéma thérapeutique.
IL2 IFN IL2 + IFN P
Taux de réponse (%) 6,5 7,5 18,6 < 0,01
Survie à 1 an sans évènement (%) 15 12 20 0,01
Survie globale (médiane en mois) 12 13 17 0,55*
* log. rank test.
Figure 1. Courbes de survie globale des patients (test de
Kaplan-Meier) en fonction du schéma thérapeutique :
IL2+IFN (pointillé en vert), IL2 (trait noir) et IFN (pointillé
rouge).

pour le traitement du cancer du rein métastatique. Nous
avons analysé plusieurs types de facteurs pronostiques
afin de rassembler suffisamment d'informations pour
aider la prise de décision médicale par l'oncologue.
Nous avons évalué, par des analyses univariées et mul-
tivariées, les facteurs prédictifs de décès lié au traite-
ment, de réponse tumorale ou de progression rapide de
la maladie.
Facteurs prédictifs de décès lié au traitement
Une corrélation a pu être démontrée entre la survenue
de décès consécutifs au traitement et certains facteurs
pronostiques déjà connus dans cette maladie (Tableau
III). Nos résultats montrent que les patients porteurs de
tumeurs très avancées ou agressives ne supportent pas
les traitements par IL2 i.v. et que ceci peut être à l'ori-
gine de leur décès prématuré. En effet, un état général
altéré au premier jour de traitement, un amaigrissement
récent supérieur ou égal à 10% du poids et un interval-
le entre tumeur primitive et métastases de moins d'un
an sont corrélés avec un risque de décès sous traitement
par IL2 intraveineux.
Facteurs prédictifs de réponse tumorale
Les résultats de l'étude multivariée des facteurs prédic-
tifs de réponse tumorale ou de progression sont résu-
més au Tableau IV. La probabilité d'obtenir une régres-
sion tumorale significative est corrélée à deux facteurs
indépendants seulement : l'administration d'un traite-
ment combiné associant IL2 et IFN et une atteinte
métastatique limitée à un seul organe. Les différentes
probabilités de réponse en fonction de ces deux fac-
teurs sont données à la Figure 2.
Facteurs prédictifs de progression tumorale
Dans l'idée d'épargner aux patients non sensibles aux
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Tableau III. Facteurs pronostiques de décès lié au traitement
dans le cadre du protocole Crécy.
Indice de performance avant traitement P = 0,001
0 vs 1 vs 2
Perte de poids récente > 10% P = 0,004
Délai entre le diagnostic et l’apparition des P = 0,01
métastases
Dose administrée > dose théorique médiane P = 0,03
22/425 patients sont décédés pendant le traitement de diverses causes indépen-
dantes de leur maladie.
Tableau IV. Analyse multivariée des facteurs pronostiques de réponse ou de progression.
Caractéristiques Modèle logistique Intervalle
Risque relatif* confiance = 95%
Facteurs prédictifs de réponse tumorale*
Bras de traitement 3 contre 1 ou 2) 3,5 [1,9; 6,5]
Nombre de sites métastatiques (1 contre ≥ 2) 3,0 [1,5; 5,6]
Facteurs prédictifs de progression
Nombre de sites métastatiques (1 contre ≥ 2) 2,8 [1,7; 4,8]
Survie sans métastase ≤ 12 mois contre 12 mois) 2,5 [1,1; 3,9]
Métastases hépatiques (Oui/non) 2,1 [1,2; 5,0]
Bras de traitement (1 ou 2 contre 3) 1,8 [12,1; 2,8]
Envahissement médiastinal (Oui/non) 1,7 [1,0; 2,7]
* Les facteurs suivants, dont la valeur était statistiquement significative dans l’analyse univariée, ont été inclus dans le modèle : bras de traitement (1 ou 2 contre 3); nombre
de sites métastatiques (1 contre ≥ 2); ECOG (0 contre 1 ou 2); envahissement osseux (oui/non); envahissement pulmonaire (Oui/non); envahisseent hépatique (Oui/non);
autres sites (oui/non).
Figure 2. Probabilité de réponse tumorale selon les combinai -
sons thérapeutiques.
S. Négrier et coll., Progrès en Urologie (2002), 12, 213-218

cytokines un traitement inutile, il nous a paru utile
d'identifier des facteurs prédictifs de progression tumo-
rale sous traitement. Quatre facteurs indépendants ont
été mis en évidence (Tableau IV). La combinaison de
ces différents facteurs cliniques entraîne un risque de
progression tumorale variable comme le montre la
Figure 3. Ainsi, un sous-groupe de patients présentant
un risque de progression supérieur à 70% malgré la réa-
lisation d'un traitement combiné a pu être identifié. Ces
patients présentent, de manière concomitante, 2 sites
métastatiques ou plus, une atteinte hépatique, ainsi
qu'un intervalle réduit (moins de 12 mois) entre le dia-
gnostic de la tumeur primitive et l'occurrence des méta-
stases. Ce sous-groupe, soit 20% des patients inclus
dans l'étude, présentait une survie limitée, avec une
médiane de 6 mois. A la suite de cette analyse, un
consensus a été trouvé, parmi les investigateurs, pour
ne plus inclure ces patients à forte probabilité de pro-
gression dans les protocoles de traitement par cyto-
kines.
Administration des cytokines par voie sous-cutanée
Au terme du protocole CRECY, le Groupe Français
d'Immunothérapie a étudié l'effet de différents schémas
thérapeutiques associant IL2 et IFN par voie sous-cuta-
née. Cette voie d'administration a été préférée pour
l'IL2 après la publication de plusieurs essais de phase II
[1, 13], car elle s'est avérée moins toxique que la voie
intraveineuse. Les taux de réponse maximum sem-
blaient être obtenus par l'association des deux cyto-
kines avec le 5-fluorouracil (5-FU) [2, 4]. Le groupe
d'Immunothérapie a réalisé 2 essais successifs (un essai
de phase II et un essai randomisé) afin de tester la com-
binaison de ces produits: IL2, IFN et 5-FU.
Le même traitement sous-cutané a été administré dans
chacun des deux essais. Seul le 5-FU a été supprimé
dans l'un des bras de l'essai randomisé. Les résultats
furent très décevants, avec un taux de réponse de seu-
lement 1,8 % dans l'essai de phase II [10]. Aucune dif-
férence n'a été notée entre les groupes avec ou sans 5-
FU en ce qui concerne les taux de réponse, de survie
sans événement ou de survie globale [7] (taux de répon-
se : 1,8 % avec IL2 + IFN contre 8,2 % avec IL2 + IFN
+ 5-FU [P = 0,1]). Nous avons conclu à l'absence d'in-
térêt de l'adjonction de 5-FU pour le traitement du can-
cer du rein métastatique ; de plus, cette combinaison de
cytokines par voie sous-cutanée ne présente qu'une
efficacité très limitée.
En raison des taux de réponse faibles obtenus dans cha-
cune de ces études, un nouvel essai de phase II a été
initié pour tester un traitement combiné identique, en
doses et en schéma d'administration, à celui de l'étude
CRECY, mais l'IL2 était administrée par voie sous-cuta-
née et non plus par voie intraveineuse [12]. Les résul-
tats obtenus sur 67 patients se sont révélés une fois
encore décevants, avec un taux de réponse de 7% et
une toxicité sévère par rapport aux autres traitements
sous-cutanés. Nous en avons conclu que les doses de
cytokines élevées utilisées dans ce protocole, plutôt
que la voie d'administration du produit, pouvaient
expliquer les réactions toxiques. Cela semblait confir-
mer que les traitements par l'association d'IL2 et d'IFN
sous-cutanés avaient une activité antitumorale très
limitée.
DISCUSSION ET PERSPECTIVES
Vers la fin de l'année 1998, les investigateurs du grou-
pe Immunothérapie se sont réunis pour débattre de l'in-
térêt de ces traitements pour les patients atteints de can-
cer du rein métastatique. La principale question
concernant l'utilité de l'IL2 et de l'IFN n'avait pas été
tranchée. Un nouvel essai incluant un groupe de
patients non traités de manière à essayer d'apporter une
réponse à cette interrogation a été proposé. Afin d'élar-
gir le recrutement potentiel, le Groupe Français
d'Immunothérapie a fusionné avec un autre groupe col-
laboratif français, le groupe SCAPP, qui avait parallè-
lement réalisé différentes études avec de l'IL2 sous-
cutanée seule dans le cancer du rein métastatique [14].
Les deux groupes ont interrogé les investigateurs, ainsi
qu'un certain nombre de médecins référents et de
patients, sur la faisabilité d'un essai randomisé compa-
rant deux bras, l'un incluant des patients traités par
cytokines, l'autre des patients ne recevant aucun traite-
ment ou recevant un placebo. Les patients, dans leur
grande majorité, ont indiqué qu'ils refuseraient de par-
ticiper à un essai de ce type pour des raisons évidentes,
tandis que la plupart des investigateurs et des médecins
traitants ont admis qu'ils accepteraient d'inclure des
malades à l'exception de ceux qui avaient une réelle
chance de régression tumorale sous traitement.
Durant le temps de ces réflexions et des discussions
stratégiques, 2 essais ont été publiés, rapportant des
résultats en faveur de l'utilisation de l'IFN. Le groupe
d'étude sur le cancer du rein du Medical Research
Council en Grande-Bretagne a montré un gain limité
mais significatif en matière de survie avec des doses
216
Figure 3. Risque de progression en fonction de la combinaison
de différents facteurs cliniques.
S. Négrier et coll., Progrès en Urologie (2002), 12, 213-218

modérées d'IFN, par rapport à l'administration d'acéta-
te de medroxyprogestérone [5]. Quelques mois plus
tard, un groupe finlandais a montré qu'une combinai-
son d'IFN et de vinblastine permettait un gain de sur-
vie significatif par rapport à la vinblastine utilisée
seule [9].
La sélection des patients est alors apparue comme l'as-
pect le plus problématique. Nous avons donc décidé
d'utiliser les facteurs pronostiques identifiés par l'étude
CRECY et de fonder notre stratégie thérapeutique sur
cette sélection. Il a été admis que les malades de mau-
vais pronostic seraient exclus des futurs essais avec
IL2 et IFN. Il s'agit des malades dont l'indice de per-
formance est faible (indice de Karnofsky <80%) et du
sous-groupe défini par l'étude CRECY comme ayant une
probabilité de progression de plus de 70% malgré trai-
tement (cf. page 5).
Nous avons ensuite déterminé quels étaient les patients
qui présentaient la plus forte probabilité de réponse au
traitement selon les facteurs définis par l'étude CRECY;
il s'agissait des malades présentant un seul site ou
"organe" métastatique. Pour ceux-ci, soit 25% des
patients inclus, la probabilité de régression tumorale
objective (supérieure à 50% de la masse tumorale)
sous traitement combiné par IL2 i.v. est de 37,5%.
Dans ce groupe particulier nous comparons l'intérêt
d'un traitement combiné avec IL2 i.v. et IFN à celui
d'un traitement associant ces 2 cytokines par voie sous-
cutanée (essai randomisé à 2 groupes). Le reste des
patients, ceux qui ont plus d'un site envahi tout en
conservant un bon état général, mais sans présenter
tous les critères du groupe de mauvais pronostic,
constituent le groupe de pronostic intermédiaire. Pour
ces patients, l'intérêt des cytokines est vraiment discu-
table. Ils sont donc inclus dans un essai randomisé
comparant l'administration de cytokines par voie sous-
cutanée par rapport à un bras contrôle de traitement par
acétate de medroxyprogestérone. Ces deux essais com-
plémentaires sont menés en parallèle dans le cadre du
programme PERCY qui regroupe 78 centres français. Ce
programme d'évaluation qui a débuté en Janvier 2000
prévoit d'inclure 700 patients au total.
CONCLUSIONS
Le devenir des patients atteints de cancer du rein méta-
statique n'a pas évolué de façon spectaculaire en ce
début de 21ème siècle. Toutefois, un pourcentage très
faible d'entre eux peut aujourd'hui espérer obtenir une
rémission importante et durable grâce aux traitements
par IL2 et/ou IFN. Malheureusement, il est également
vrai qu'aucun autre agent thérapeutique n'a apporté de
résultats intéressants reproductibles dans ce type de
tumeur jusqu'à présent.
Il nous paraît donc important, à la lumière de notre
expérience, de définir pour l'avenir les critères qui per-
mettront de décider s'il est utile ou non de mettre en
œuvre des traitements dont les effets secondaires sont
sévères et altèrent la qualité de vie des patients.
L'étude des facteurs pronostiques permet une meilleu-
re sélection des patients et représente donc l'un des
principaux outils dont nous disposons. L'élaboration
de nouvelles stratégies thérapeutiques et la découverte
de nouvelles molécules doivent représenter l'un des
objectifs majeurs de la recherche dans ce domaine cli-
nique.
Remerciements
Ce travail a bénéficié du soutien de l'Association pour la
Recherche contre le Cancer (ARC).
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