la cardiomyopathie arythmogene du boxer

VETAGRO SUP
CAMPUS VETERINAIRE DE LYON
Année 2013 - Thèse n°
LA CARDIOMYOPATHIE ARYTHMOGENE DU BOXER :
ACTUALITES ET ETUDE PERSONNELLE DE 10 CAS.
THESE
Présentée à l’UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I
(Médecine - Pharmacie)
et soutenue publiquement le 05 juillet 2013
pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire
par
LAMOUREUX Anaïs
Née le 10 mai 1988
à Villers-Semeuse (08)
VETAGRO SUP
CAMPUS VETERINAIRE DE LYON
Année 2013 - Thèse n°
LA CARDIOMYOPATHIE ARYTHMOGENE DU BOXER :
ACTUALITES ET ETUDE PERSONNELLE DE 10 CAS.
THESE
Présentée à l’UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I
(Médecine - Pharmacie)
et soutenue publiquement le 05 juillet 2013
pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire
par
LAMOUREUX Anaïs
Née le 10 mai 1988
à Villers-Semeuse (08)
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Remerciements
A Monsieur le Professeur Gilbert KIRKORIAN,
De la Faculté de Médecine de Lyon,
Vous qui nous avez fait l’honneur d’accepter la présidence de notre jury de thèse,
Veuillez trouver ici l’expression la plus distinguée de notre reconnaissance.
A Monsieur le Professeur Jean-Luc CADORE,
De VetAgro-Sup, Campus Vétérinaire de Lyon,
Vous qui nous avez fait l’honneur d’encadrer et de corriger ce travail,
Pour votre passion et votre dévouement à la médecine vétérinaire,
Pour votre disponibilité et votre pédagogie,
Veuillez trouver ici l’expression de notre gratitude et le témoignage de notre sincère respect.
A Madame le Professeur Jeanne-Marie BONNET-GARIN,
De VetAgro-Sup, Campus Vétérinaire de Lyon,
Vous qui avez accepté de faire partie de notre jury et de juger notre travail,
Puissiez-vous trouver ici l’expression de nos remerciements les plus sincères.
A Madame le Docteur Isabelle BUBLOT,
De VetAgro-Sup, Campus Vétérinaire de Lyon,
Vous qui nous avez proposé ce travail et guidé tout au long de sa réalisation,
Pour nous avoir transmis votre passion pour la cardiologie,
Pour votre bonne humeur, votre disponibilité, votre investissement et vos précieux conseils,
Veuillez recevoir nos remerciements les plus sincères et le témoignage de toute notre
reconnaissance.
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Au Docteur Patrick BELLY,
Pour son aide précieuse dans la recherche des images histo-pathologiques,
Un grand merci.
Au Docteur Thibault RIBAS,
Pour ta simplicité, ta gentillesse et ta disponibilité,
Pour tous tes conseils au long de cette étude et de mes autres travaux,
Reçois ici mes remerciements les plus sincères.
Aux Docteurs C.CLOCHER, C.JUNOT, P.THOLLOT, F.BREVET, J.AVINEE; à la
Clinique Vétérinaire de Miribel et à la Clinique de Borly,
Pour avoir pris le temps de rechercher les dossiers des chiens inclus dans notre étude,
Un grand merci.
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Table des matières
REMERCIEMENTS .................................................................................................................................. 5
LISTE DES ANNEXES ............................................................................................................................. 9
TABLE DES FIGURES ........................................................................................................................... 11
TABLE DES TABLEAUX ...................................................................................................................... 13
TABLE DES ABREVIATIONS ............................................................................................................. 15
INTRODUCTION ...................................................................................................................................... 17
PREMIERE PARTIE : ............................................................................................................................ 19
GENERALITES SUR LA CARDIOMYOPATHIE ARYTHMOGENE DU BOXER ................. 19
I. APPROCHE CLINIQUE ...................................................................................................................................................... 21
A. Définition et histoire naturelle .............................................................................................................................21
B. Etiologie ........................................................................................................................................................................21
C. Prévalence ....................................................................................................................................................................22
D. Caractéristiques cliniques .....................................................................................................................................23
1. Groupe 1 : forme asymptomatique.............................................................................................................................................. 23
2. Groupe 2 : forme clinique compensée........................................................................................................................................ 23
3. Groupe 3 : forme associée à un dysfonctionnement systolique ........................................................................................... 24
4. Liens et continuité entre les différentes formes ....................................................................................................................... 24
II. APPROCHE DIAGNOSTIQUE ......................................................................................................................................... 25
A. Commémoratifs et anamnèse ................................................................................................................................25
1. Commémoratifs ................................................................................................................................................................................ 25
2. Epidémiologie................................................................................................................................................................................... 25
3. Anamnèse .......................................................................................................................................................................................... 26
a. Signes cliniques.......................................................................................................................................................................... 26
b. Qu’est ce qu’une « syncope » ? ............................................................................................................................................. 26
B. Examen clinique général ........................................................................................................................................28
C. Imagerie médicale.....................................................................................................................................................29
1. Radiographie ..................................................................................................................................................................................... 29
2. Echocardiographie ........................................................................................................................................................................... 30
D. Electrocardiogramme (ECG)...............................................................................................................................30
1. Définition et incidence des extrasystoles ventriculaires ........................................................................................................ 30
2. Morphologie des extrasystoles ventriculaires .......................................................................................................................... 31
3. Complexité des extrasystoles ventriculaires ............................................................................................................................. 32
4. Autres arythmies rencontrées ....................................................................................................................................................... 35
5. Intérêt de l’utilisation de l’ECG pour le diagnostic de la cardiomyopathie arythmogène ........................................... 36
E. Examen Holter ............................................................................................................................................................36
1. Présentation du Holter .................................................................................................................................................................... 36
2. Interprétation des résultats............................................................................................................................................................. 37
F. Diagnostic histologique post-mortem ...............................................................................................................38
1. Infiltration adipeuse et fibro-adipeuse........................................................................................................................................ 38
2. Une atteinte progressive................................................................................................................................................................. 42
G. Cas particulier du dépistage ................................................................................................................................43
III. TRAITEMENT ET PRONOSTIC .................................................................................................................................... 45
A. Nécessité du traitement ...........................................................................................................................................45
B. Catégories de traitement ........................................................................................................................................45
1. Traitements anti-arythmiques ....................................................................................................................................................... 45
a. Classification des anti-arythmiques ...................................................................................................................................... 45
b. Traitements anti-arythmiques utilisés lors de cardiomyopathie arythmogène .......................................................... 46
2. Intérêt de la supplémentation en L-carnitine ............................................................................................................................ 47
C. Traitement en fonction du groupe ......................................................................................................................47
1. Traitement chez les chiens appartenant au premier groupe .................................................................................................. 47
2. Traitement chez les chiens appartenant au deuxième groupe .............................................................................................. 48
3. Traitement chez les chiens appartenant au troisième groupe ............................................................................................... 48
D. Intérêt du Holter dans le suivi et le traitement .............................................................................................48
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E. Pronostic .......................................................................................................................................................................49
1. Un risque de mort subite élevé ..................................................................................................................................................... 49
2. Dysfonctionnement systolique et pronostic .............................................................................................................................. 49
DEUXIEME PARTIE :............................................................................................................................ 51
ACTUALITES GENETIQUES, DIAGNOSTIQUES ET THERAPEUTIQUES. ......................... 51
I. ACTUALITES GENETIQUES ............................................................................................................................................ 53
A. Modifications des récepteurs cardiaques intracellulaires .......................................................................53
1. Expression variable du récepteur à la ryanodine cardiaque au sein des cavités cardiaques. ....................................... 53
2. Déficience en calstabine2 au sein du myocarde ...................................................................................................................... 54
B. Changements structuraux des liaisons entre les cellules cardiaques ..................................................56
1. Les mutations des protéines desmosomales mises en évidence chez l’homme ne sont pas retrouvées chez le
boxer. ....................................................................................................................................................................................................... 56
2. Perte de l’organisation permettant le couplage mécanique et électrique entre les myocytes ...................................... 57
3. Mise en évidence d’une mutation du gène codant la striatine ............................................................................................. 58
4. Dysfonctionnement de la voie de signalisation canonique des protéines Wnt ................................................................ 59
5. Désorganisation de la structure du disque intercalaire et des sarcomères ........................................................................ 59
C. Influence de ces découvertes génétiques sur le dépistage des boxers reproducteurs ...................63
II. ACTUALITES DIAGNOSTIQUES................................................................................................................................... 66
A. Diagnostic électrocardiographique ...................................................................................................................66
1.Evaluation de la variabilité de la fréquence cardiaque chez les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène 66
2. Morphologie des arythmies caractéristiques de la cardiomyopathie arythmogène ........................................................ 67
3. Utilisation de l’ECG à haute amplification (ECG HA) ......................................................................................................... 69
4. Suivi Holter et signification pathologique des extrasystoles ventriculaires ..................................................................... 70
5. Variabilité des arythmies ventriculaires .................................................................................................................................... 72
a. Variabilité spontanée ................................................................................................................................................................ 72
b. Variabilité en fonction du rythme biologique ................................................................................................................... 73
B. Diagnostic de laboratoire ......................................................................................................................................74
1. Intérêt de la concentration plasmatique en peptide cérébral natriurétique (BNP) .......................................................... 74
2. Intérêt de la concentration en troponine I cardiaque .............................................................................................................. 75
C. Mesures échocardiographiques dans la race boxer ...................................................................................77
III. DYSFONCTIONNEMENTS SYSTOLIQUES CHEZ LES BOXERS ATTEINTS DE CARDIOMYOPATHIE
ARYTHMOGENE ..................................................................................................................................................................... 79
A. Anomalies cliniques, radiographiques, échocardiographiques et électrocardiographiques chez
les boxers présentant un dysfonctionnement systolique……………….....................................................79
B. Dysfonctionnement systolique du ventricule droit .......................................................................................80
1. Approche échocardiographique ................................................................................................................................................... 80
2. Intérêt de l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) ...................................................................................................... 81
C. Prévalence des dysfonctionnements systoliques ...........................................................................................82
D. Apport de l’échocardiographie du ventricule droit dans l’évaluation du pronostic ....................83
IV. ACTUALITES THERAPEUTIQUES ET PRONOSTIQUES ....................................................................................... 85
A. Comparaison des différents traitements disponibles ..................................................................................85
B.Utilisation des anti-arythmiques chez les boxers présentant des syncopes
neurocardiogéniques .....................................................................................................................................................86
C. Implantation d’un défibrillateur cardiaque ...................................................................................................86
D. Intérêt des acides gras Ω3 .....................................................................................................................................88
E. Pronostic et facteurs de risques de mort subite ............................................................................................89
TROISIEME PARTIE : .......................................................................................................................... 91
ETUDE RETROSPECTIVE DE 10 CAS DE CARDIOMYOPATHIE ARYTHMOGENE. ...... 91
I. SUJETS, MATERIEL ET METHODE ............................................................................................................................... 93
A. Sélection des dossiers .............................................................................................................................................93
B. Critères d’inclusion et d’exclusion ....................................................................................................................93
C. Paramètres étudiés ...................................................................................................................................................94
1. Signes d’appel et examen clinique .............................................................................................................................................. 94
2. Examen Holter et examen électrocardiographique ................................................................................................................. 94
3. Echocardiographie ........................................................................................................................................................................... 96
4. Traitement et évolution .................................................................................................................................................................. 96
II. RESULTATS ....................................................................................................................................................................... 97
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A. Sujets ...............................................................................................................................................................................97
1. Commémoratifs et anamnèse........................................................................................................................................................ 97
2. Examen clinique............................................................................................................................................................................... 98
B. Examens électrocardiographique et Holter ...................................................................................................98
1. Examen électrocardiographique................................................................................................................................................... 98
2. Examen Holter ................................................................................................................................................................................100
C. Examens d’imagerie.............................................................................................................................................. 100
1. Examen échocardiographique ....................................................................................................................................................100
2. Examen radiographique ...............................................................................................................................................................103
E. Traitement et évolution ........................................................................................................................................ 104
1. Boxer 1 .............................................................................................................................................................................................104
2. Boxer 2 .............................................................................................................................................................................................104
3. Boxer 3 .............................................................................................................................................................................................105
4. Boxer 4 .............................................................................................................................................................................................106
5. Boxer 5 .............................................................................................................................................................................................106
6. Boxer 6 .............................................................................................................................................................................................106
7. Boxer 7 .............................................................................................................................................................................................108
8. Boxer 8 .............................................................................................................................................................................................108
9. Boxer 9 .............................................................................................................................................................................................108
10. Boxer 10.........................................................................................................................................................................................108
III. DISCUSSION ...................................................................................................................................................................109
A. Sujets, matériel et méthode ................................................................................................................................. 109
B. Examens électrocardiographique et Holter ................................................................................................ 110
1. Examen électrocardiographique.................................................................................................................................................110
2. Examen Holter ................................................................................................................................................................................111
C. Examens d’imagerie.............................................................................................................................................. 111
1. Examen échocardiographique ....................................................................................................................................................111
2. Radiographies thoraciques ..........................................................................................................................................................112
D. Traitement et évolution ........................................................................................................................................ 112
E. Limites de l’étude.................................................................................................................................................... 113
IV. CONCLUSION ................................................................................................................................................................114
BIBLIOGRAPHIE .................................................................................................................................119
Liste des annexes
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Annexe 1 : Consignes pour la mise en place du Holter (VetAgro-Sup)………………. 127
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Table des Figures
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Figure 1 : Arbre génétique de deux familles de boxers [8]..........................................................22
Figure 2 : Distribution âge des chiens atteints de cardiomyopathie arythmogène [2]. ....25
Figure 3 : Tracé Holter mettant en évidence une extrasystole ventriculaire isolée. ..........31
Figure 4: Rythme idio-ventriculaire accéléré suivi d’un complexe de fusion puis
d’une salve d’extrasystoles ventriculaires sur un tracé ECG. .....................................................32
Figure 5: Tracé Holter mettant en évidence la présence d’un couplet d’ESV au
milieu de ce tracé. .........................................................................................................................................32
Figure 6: Tracé ECG d’un boxer atteint de cardiomyopathie arythmogène. ........................33
Figure 7: Tracé Holter avec présence d’ESV bigéminées. ...........................................................33
Figure 8: Salve d’extrasystoles ventriculaires polymorphes sur un tracé Holter. ..............34
Figure 9: Tracé Holter mettant en évidence une tachycardie ventriculaire chez un
boxer atteint de cardiomyopathie arythmogène. ...............................................................................34
Figure 10: Tracé ECG mettant en évidence un épisode de fibrillation ventriculaire
[24]. ....................................................................................................................................................................35
Figure 11: Coupes histologiques du myocarde du ventricule droit [29]. ...............................39
Figure 12: Cœur d’une femelle boxer de neuf ans présentant une tachycardie
ventriculaire et morte subitement au cours d’un exercice physique [9]. .................................40
Figure 13: Comparaison entre les images IRM et les coupes histologiques du cœur
d’une chienne boxer de douze ans atteinte de cardiomyopathie arythmogène associée
à une insuffisance cardiaque congestive et d’un chien sain contrôle [9]. .............................41
Figure 14: Coupes histologiques du cœur droit d’un boxer mâle de huit ans
présentant des épisodes de tachycardie ventriculaire, des syncopes et mort
subitement [9].................................................................................................................................................41
Figure 15: Sections histologique d’un cœur de chien atteint de cardiomyopathie
arythmogène [29]..........................................................................................................................................42
Figure 16: Section histologique du ventricule droit [29]. ............................................................43
Figure 17: Courbe de survie de boxers atteints de cardiomyopathie [28]. ...........................50
Figure 18: Analyse par western blot de la concentration en RyR2 [35]. ...............................53
Figure 19: Quantité d’ARN messager, codant le RyR2, déterminée par PCR en
temps réel [35]. ..............................................................................................................................................54
Figure 20: Immunoblot de la quantité de calstabine2 dans les complexes RyR2 [37]......55
Figure 21: Graphiques en barres du fonctionnement des canaux RyR2 [37, 38]. ..............55
Figure 22: Coupe du ventricule droit d’un boxer atteint de cardiomyopathie
arythmogène observée par microscopie électronique à transmission [45]. ...........................60
Figure 23: Comparaison de la taille des desmosomes dans le ventricule gauche
entre les boxers malades et les chiens sains [45]. ............................................................................60
Figure 24: Comparaison du nombre de desmosomes, jonctions adhérentes et
jonctions gap chez les boxers malades et les chiens sains, au sein du ventricule droit
et du ventricule gauche [45]. ....................................................................................................................61
Figure 25: Coupes du ventricule droit, de trois boxers atteints de cardiomyopathie
arythmogène et d’un chien sain, observées par microscopie électronique en
transmission [45]. .........................................................................................................................................61
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Figure 26: Coupes des cœurs de trois boxers atteints de cardiomyopathie
arythmogène et d’un chien sain, observées par microscopie électronique en
transmission [45]. .........................................................................................................................................62
Figure 27: Comparaison entre les tracés ECG obtenus chez deux boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène et les tracés ECG obtenus après stimulations de
différentes zones du cœur chez des chiens non-boxers sains [51]. ............................................68
Figure 28: Comparaison de deux ECG à haute amplification [52]. ........................................69
Figure 29: Nombre d’ESV sur 24 heures chez trois cent un boxers adultes sains [54] ....70
Figure 30: Mise en évidence de la corrélation positive entre l’âge des boxers et le
nombre d’ESV ; et entre l’âge des boxers et le grade de l’arythmie [54]. .............................71
Figure 31: Mise en évidence de la corrélation positive entre le grade des arythmies
et le nombre d’ESV par 24 heures [54]. ...............................................................................................71
Figure 32: Proportion d’ESV au cours de six périodes de 4 heures chez cent
soixante deux boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène [56]. ....................................73
Figure 33: Proportion d’ESV durant chaque heure suivant la mise en place de
l’enregistreur [56]. .......................................................................................................................................73
Figure 34: Concentration plasmatique en BNP chez les différents groupes de chiens
étudiés [58]......................................................................................................................................................75
Figure 35: Concentrations en cTnI chez les différents groupes de chiens étudiés [59]....76
Figure 36: Graphique représentant la concentration plasmatique en cTnI en
fonction du nombre d’ESV par 24 heures [59]..................................................................................76
Figure 37: Graphique représentant la concentration plasmatique en cTnI en
fonction du grade des arythmies [59]. ..................................................................................................76
Figure 38: Concentrations en cTnI chez les différents groupes de chiens étudiés [61]....77
Figure 39: Image IRM du cœur en fin de systole, en coupe petit axe [66]. ...........................82
Figure 40: Test per-opératoire du défibrillateur cardiaque [72]. .............................................87
Figure 41: Radiographies thoraciques en vue latérale droite et dorso-ventrale,
montrant la position du défibrillateur cardiaque [72]. ..................................................................88
Figure 42: Nombre d’ESV avant et après six semaines de traitement [74]. ........................89
Figure 43: Fixation des électrodes et maintien de l’enregistreur. ............................................95
Figure 44 : Enregistreur Burdick Vision 5L. .....................................................................................95
Figure 45 : Tracé ECG du BOXER 8. ..................................................................................................99
Figure 46 : Tracé ECG du BOXER 9. ..................................................................................................99
Figure 47 : Coupe parasternale droite petit axe à la base du cœur chez le BOXER 6,
mettant en évidence une masse compatible avec un chémodectome. ..................................... 101
Figure 48 : Coupe parasternale droite petit axe trans-aortique chez le BOXER 1
mettant en évidence une dilatation atriale marqué. ...................................................................... 102
Figure 49 : Coupe parasternale droite petit axe transventriculaire chez le BOXER 6
mettant en évidence une fraction de raccourcissement diminuée. ........................................... 103
Figure 50 : Radiographies du thorax du BOXER 6 en vue de profil et de face. ............... 103
Figure 51 : Radiographie du thorax du BOXER 9 en vue de profil et de face. ................. 104
Figure 52 : Coupe macroscopique du cœur du BOXER 6 et coupes histologiques. ....... 107
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Table des tableaux
 Tableau I : Répartition des symptômes chez les boxers atteints de cardiomyopathie
arythmogène [2]. ...........................................................................................................................................26
 Tableau II: Diagnostic différentiel entre syncope, narcolepsie/cataplexie et crise
convulsive [14, 15]. ......................................................................................................................................27
 Tableau III : Etiologie des syncopes [13, 17, 18]. ..........................................................................28
 Tableau IV: Observations électrocardiographiques chez les soixante-trois boxers
atteints de cardiomyopathie arythmogène [2]. ..................................................................................35
 Tableau V: Classification des arythmies ventriculaires selon leur complexité,
d’après la classification de Lown [27]. ................................................................................................37
 Tableau VI : Classification des arythmies sur l’ECG et sur l’examen Holter [28]. ..........38
 Tableau VII: Caractéristiques histo-pathologiques des cœurs des boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène (n=23) comparés aux cœurs des chiens sains
contrôles (n=7) [9]. ......................................................................................................................................40
 Tableau VIII : Récapitulatif de l’actualité génétique chez le boxer, comparaison
avec les résultats chez l’homme...............................................................................................................65
 Tableau IX: Fréquence des ESV par 24 heures et grade des arythmies chez des
boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène [55]. .................................................................72
 Tableau X: Comparaison des mesures IRM réalisées chez les boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène et chez les chiens sains non-boxer [66]. ................................81
 Tableau XI: Classification des arythmies sur l’ECG et sur l’examen Holter [28]. ...........96
 Tableau XII: Commémoratifs et anamnèse chez les boxers étudiés.........................................97
 Tableau XIII: Données de l’examen de l’appareil cardio-vasculaire chez les boxers
étudiés. ...............................................................................................................................................................98
 Tableau XIV: Résultats des examens ECG réalisés sur les boxers de l’étude. ....................99
 Tableau XV: Résultats des examens Holter réalisés sur les boxers de l’étude. ................ 100
 Tableau XVI: Résultats des examens échocardiographiques réalisés sur les dix
boxers de l’étude. ....................................................................................................................................... 102
 Tableau XVII: Résultats des examens Holter réalisés chez le BOXER 2............................ 105
 Tableau XVIII: Résultats des examens Holter réalisés chez le BOXER 3. ......................... 105
 Tableau XIX: Résultats des examens Holter réalisés chez le BOXER 4 .............................. 106
 Tableau XX: Résultats des examens Holter réalisés chez le BOXER 6................................ 107
 Tableau XXI : Evolution et temps de survie des dix boxers étudiés. ..................................... 108
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Table des abréviations
ACVIM : American College of Veterinary Internal Medicine
ADN : acide désoxyribonucléique
ALA : acide linolénique
AG : atrium gauche
Ao : aorte
ARN : acide ribonucléique
ARVC : cardiomyopathie arythmogène ventriculaire droite (Arrhythmogenic right ventricular
cardiomyopathy)
BID : deux fois par jour (“bis in die”)
BNP : peptide cérébral natriurétique
C43 : connexine 43
cm : centimètre
cTnI : troponine I cardiaque
DHA : acide hexaénoïque
ECG : électrocardiogramme
ECG HA : électrocardiogramme à haute amplification
EPA : acide eicosapentaénoïque
ERIs : echocardiographic ratio indices
ESV : extrasystoles ventriculaires
F : femelle
FC : fréquence cardiaque
FCmoy : fréquence cardiaque moyenne
FR : fraction de raccourcissement
FKBP12.6 : calstabine2
ICC : insuffisance cardiaque congestive
IM : insuffisance mitrale
IMP : index des performances myocardiques
IRM : imagerie par résonnance magnétique
M : mâle
ms : millisecondes
NC : non connu
NR : non réalisé
OAP : œdème aigu du poumon
PCR : réaction en chaîne par polymérase (Polymerase chain reaction)
pNN50 : nombre d’intervalles RR successifs supérieurs à 50ms divisé par le nombre total
d’intervalles
PO : per os
R/T : phénomène R sur T
rMSSD : racine carrée des différences au carré des intervalles RR successifs
RR : moyenne entre deux battements cardiaques
RyR2 : Récepteur à la ryanodine cardiaque
SDANN : déviation standard de la moyenne des intervalles RR des segments de 5 minutes
SDNN : déviation standard de l’intervalle RR
SID : une fois par jour (“semel in die”)
Ta : tachycardie
TID: trois fois par jour (“ter in die”)
TP : tronc pulmonaire
TV : tachycardie ventriculaire
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VD : ventricule droit
VG : ventricule gauche
VGd : diamètre du ventricule gauche en fin de diastole
VGs : diamètre du ventricule gauche en fin de systole
VU : valeur usuelle
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Introduction
En médecine vétérinaire, de nombreuses cardiopathies ont été mises en évidence au fil
du temps avec pour chacune une prédisposition de certaines races de chiens. Parmi ces
cardiopathies, certaines sont également retrouvées chez l’homme et les connaissances chez ce
dernier sont appliquées à la médecine vétérinaire et vice-versa.
Pendant longtemps, la myocardiopathie dilatée a été considérée comme une
cardiopathie touchant préférentiellement les races de grands chiens, y compris la race boxer,
avec une expression clinique identique chez tous les chiens. Cependant, au cours de la
seconde partie du XXe siècle, diverses études ont mis en évidence une affection chez le boxer
à l’origine d’une dégénérescence progressive du myocarde responsable d’anomalies du
rythme. La cardiomyopathie arythmogène fut alors décrite pour la première fois par
HARSTER en 1983 et fut distinguée de l’entité « myocardiopathie dilatée ».
Suite à cette description, de nombreuses études ont été menées afin de mettre en
évidence les caractéristiques propres à cette maladie. Ces dernières ont amené les chercheurs
à soulever l’existence de diverses similitudes avec la cardiomyopathie arythmogène
ventriculaire droite de l’homme. La cardiomyopathie arythmogène du boxer est ainsi devenue
un modèle d’étude canin pour la maladie portant le même nom chez l’homme.
Etant donné le caractère héréditaire de la maladie, de nombreux groupes de chercheurs
ont réalisé des études afin de mettre en évidence les gènes impliqués dans la maladie, aussi
bien chez l’homme que chez le boxer. Des anomalies misent en évidence chez l’homme
découlent alors des études chez le chien et inversement.
La cardiomyopathie arythmogène du boxer existe sous trois formes. La première
forme est asymptomatique, la deuxième est associée à l’apparition de signes cliniques, tandis
que la troisième correspond à une atteinte très sévère associant des dysfonctionnements
systoliques et un pronostic très réservé. La prévalence de cette troisième forme de la maladie
n’est pas connue de manière précise mais semble varier entre les Etats-Unis et l’Europe.
Le but du travail réalisé ici est de faire un bilan sur les connaissances dont nous
disposons à ce jour concernant cette maladie chez le boxer et d’étudier la prévalence des
dysfonctionnements systoliques dans cette race sur les cas présentés en consultation sur le
campus vétérinaire de VetAgro-Sup.
Dans une première partie, nous étudierons les caractéristiques cliniques, diagnostiques
et thérapeutiques de la cardiomyopathie arythmogène chez le boxer.
Une seconde partie nous permettra de faire le point sur l’ensemble des découvertes
génétiques, diagnostiques et thérapeutiques dont nous disposons à ce jour.
Enfin la troisième partie de ce travail consistera en une présentation de dix cas vus en
consultation au campus vétérinaire de VetAgro-Sup suite à une suspicion de cardiomyopathie
arythmogène. Les données cliniques de ces cas seront présentées et la prévalence de la
troisième forme de la maladie associée à des dysfonctionnements systoliques sera étudiée.
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PREMIERE PARTIE :
Généralités sur la cardiomyopathie
arythmogène du boxer
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I. Approche clinique
A. Définition et histoire naturelle
La cardiomyopathie arythmogène est une maladie dégénérative du myocarde
d’évolution lente et à l’origine d’arythmies ; elle concerne principalement la race boxer.
Durant la seconde partie du XXe siècle, une maladie cardiaque primitive et propre à la
race boxer avait été mise en évidence. Contrairement aux cardiomyopathies rencontrées dans
les autres races, celle ci se distinguait par ses caractéristiques cliniques, à savoir l’absence de
dilatation ventriculaire marquée, des fibrillations atriales rares et la présence d’arythmies
ventriculaires ; et par ses caractéristiques histologiques mettant en évidence des remaniements
adipeux ou fibro-adipeux importants. Ces observations amenèrent les chercheurs à la séparer
du classement des myocardiopathies dilatées [1]. La cardiomyopathie arythmogène du boxer
fut alors décrite pour la première fois en 1983 par HAPSTER [2].
De nombreux noms furent utilisés pour la caractériser tels que l’arythmie ventriculaire
familiale, la dysplasie arythmogène, la cardiomyopathie du boxer, la cardiomyopathie
ischémique du boxer, la dysrythmie du boxer [3]…
Cette cardiomyopathie fut ensuite rapprochée à une condition similaire présente chez
le doberman [1, 2] ainsi qu’à la cardiomyopathie arythmogène ventriculaire droite du chat et
de l’homme [4, 5], du fait des similitudes concernant la présentation clinique de la maladie,
l’étiologie et les résultats histo-pathologiques [6, 7].
De ces observations, il apparut important de mettre en avant le caractère arythmogène
de la maladie et de la nommer « cardiomyopathie arythmogène ventriculaire droite ».
Depuis peu, certains auteurs la nomment simplement « cardiomyopathie arythmogène ». Nous
utiliserons cette domination dans la suite de ce travail.
B. Etiologie
Aucune cause spécifique pour cette maladie n’a pu être établie pour le moment. Ce
désordre cardiaque peut cependant être caractérisé comme une cardiomyopathie primaire
puisqu’il en présente tous les critères.
L’incidence élevée de cette cardiopathie dans la race boxer et plus précisément dans
des familles de chiens génétiquement liés a amené les chercheurs et vétérinaires à suspecter
une origine génétique à cette maladie [1, 2].
En 1999, MEURS et al. [8] étudient deux familles de boxers présentant des arythmies
ventriculaires afin de chercher un caractère familial et le mode d’héritabilité. Les résultats
montrent une transmission sur un mode autosomal dominant. En effet, des boxers atteints sont
présents dans toutes les générations avec une distribution égale entre les sexes et deux parents
affectés sont capables de donner naissance à un individu sain (Fig.1).
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4894
1204
830 401
1223
112
250
16
0
13 12
1558
Famille A
Famille B
Mâle
Femelle
Décédé
Affecté
Non disponible
Figure 1 : Arbre génétique de deux familles de boxers [8].
Les chiens sont considérés affectés lorsqu’ils présentent plus de cinquante extrasystoles ventriculaires
(ESV) par 24 heures. Le nombre d’ESV est précisé pour chacun des chiens atteints.
En Angleterre, WOTTON [5] étudie vingt-trois boxers apparentés atteints de
cardiomyopathie arythmogène et met en évidence, lui aussi, ce caractère héréditaire.
Enfin, l’étude de BASSO et al. [9] en 2011 montre que, sur les vingt-trois boxers
étudiés, dix présentent un caractère familial pour la maladie.
Cependant, au vue de ces résultats et de ce mode de transmission, il ne devrait pas y
avoir de porteurs sains, ou silencieux, contrairement à ce qui est observé au cours des études.
De plus, la maladie peut se présenter de manière très différente d’un individu à un autre, avec
des symptômes et des degrés de gravité variables.
Ceci met en évidence une variabilité de pénétrance de cette maladie et les chiens
affectés sont susceptibles de présenter la maladie de diverses manières allant d’une forme
totalement asymptomatique à des formes très sévères où les chiens meurent très jeunes [7].
Enfin, cette pénétrance variable semble liée à l’âge, avec une augmentation des formes
cliniques chez les individus plus âgés.
C. Prévalence
Bien que l’incidence de la maladie ne soit pas connue à ce jour au sein de la race boxer,
une prévalence élevée a été mise en évidence dans certaines lignées [2].
De nombreuses recherches ont été effectuées et sont en cours afin de mettre en
évidence les facteurs responsables.
Les maladies cardiaques congénitales et acquises sont de plus en plus rapportées dans
la race boxer. Afin d’aider à caractériser la prévalence des anomalies cardiaques au sein de
cette race en Europe, l’étude de VOLLMAR et FOX [10] étudie les données de cinq cent
vingt-sept boxers ayant un âge moyen de deux ans.
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Trois pour cent des chiens examinés semblent atteints de cardiomyopathie
arythmogène avec des signes cliniques de syncopes et dans certains cas une insuffisance
cardiaque congestive associée.
Cependant les chiens de cette étude ont un âge moyen de deux ans et la
cardiomyopathie arythmogène est connue pour évoluer avec l’âge, il est par conséquent
possible que certains chiens étaient encore asymptomatiques lors de l’étude. De plus, seul un
examen électrocardiographique (ECG) a été réalisé, et comme nous le verrons plus loin cet
examen est spécifique mais très peu sensible dans la détection de la maladie. Enfin des
extrasystoles ventriculaires ont été détectées de manière occasionnelle chez certains chiens
considérés « sains ».
Il est donc probable que la prévalence de trois pour cent soit très fortement sous
estimée et que d’autres chiens inclus dans l’étude étaient asymptomatiques ou non
symptomatiques lors de la réalisation de l’ECG.
D. Caractéristiques cliniques
Les signes cliniques présents chez les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène
ont permis de mettre en place une classification de cette maladie en trois groupes. Cette
classification fut initialement proposée par HARPSTER [1, 2] en 1983 puis reprise par
MEURS [4] en 2004.
1. Groupe 1 : forme asymptomatique
Les boxers présentant cette forme de la maladie sont asymptomatiques [4].
Le diagnostic est fortuit au cours, par exemple, d’une visite de routine ou d’une
consultation pour un problème n’ayant pas de rapport avec la cardiomyopathie, ou encore lors
d’un dépistage [2].
Lors de l’examen clinique, une arythmie intermittente, correspondant à des
extrasystoles occasionnelles, est mise en évidence.
Bien qu’asymptomatiques, ces chiens peuvent subir des épisodes de fibrillation
ventriculaire et présentent, par conséquent, un risque de mort subite non négligeable.
2. Groupe 2 : forme clinique compensée
Les chiens de ce groupe sont présentés pour un ou des épisodes de faiblesse,
d’intolérance à l’effort et/ou de syncope [1, 4]. La majorité de ces syncopes peut être reliée à
un épisode d’excitation, de stress ou d’exercice.
Au cours de l’examen clinique, une tachycardie peut être mise en évidence. Cependant,
dans la majeure partie des cas, les arythmies sont diagnostiquées par électrocardiographie.
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3. Groupe 3 : forme associée à un dysfonctionnement systolique
Dans cette forme, rencontrée moins fréquemment, les boxers présentés ont développé
un dysfonctionnement systolique, associé en cas de décompensation à des signes
d’insuffisance cardiaque congestive [4].
Les signes d’insuffisance cardiaque gauche prédominent le plus souvent bien que la
mise en évidence d’une insuffisance cardiaque globale soit possible [2]. Une insuffisance
cardiaque droite isolée est très rarement décrite.
L’anamnèse de ces chiens met souvent en évidence un historique de faiblesse
d’évolution progressive, des syncopes [1]. De la toux et de l’ascite peuvent être observées
dans les jours précédents. Cependant, il est aussi possible que des boxers développent cette
forme sans aucun autre symptôme préalable.
Les examens complémentaires permettent de mettre en évidence des épisodes de
tachycardies ventriculaires et/ou supra-ventriculaires [11].
4. Liens et continuité entre les différentes formes
Bien que rien ne soit clairement démontré, il est fortement suspecté que ces trois
formes représentent une évolution continue de la maladie, et ce plus particulièrement en ce
qui concerne les deux premières formes [4].
Certains chiens peuvent vivre plusieurs années en restant asymptomatiques tandis que
d’autres peuvent mourir subitement sans symptôme préalable. D’autres chiens progressent
lentement entre les différentes formes [11]. Enfin, un faible pourcentage de boxers est
présenté en consultation pour la première fois avec une dilatation ventriculaire et un
dysfonctionnement systolique sans antécédent de la maladie.
La cardiomyopathie arythmogène du boxer est une maladie dégénérative du myocarde
à l’origine d’arythmies ; elle présente de nombreux points communs avec la maladie, portant
le même nom, retrouvée chez l’homme.
Cette cardiomyopathie primaire est transmise sur un mode autosomal dominant et
possède une pénétrance variable avec une augmentation des cas avec l’âge.
Trois formes sont décrites : une forme asymptomatique, une forme clinique
compensée et une forme associée à des dysfonctionnements systoliques. La continuité entre
celles-ci est suspectée mais non démontrée.
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II. Approche diagnostique
Le diagnostic de la cardiomyopathie arythmogène du boxer peut, dans certains cas,
représenter un véritable défi. En effet, l’expression clinique peut être très protéiforme et le
seul diagnostic de certitude est histo-pathologique.
Le diagnostic se base par conséquent sur la présence d’une combinaison de facteurs
pouvant inclure un historique familial de la maladie, la présence d’une tachycardie, des
syncopes ou de l’intolérance à l’effort ; et l’exclusion d’autres maladies systémiques ou
cardiovasculaires pouvant être responsables de la présentation clinique [11, 12].
A. Commémoratifs et anamnèse
1. Commémoratifs
Des antécédents familiaux peuvent être mis en évidence parmi les géniteurs ou les
produits des chiens présentés en consultation [11].
2. Epidémiologie
L’étude de HARPSTER [2] réalisée sur soixante-quatre chiens présentant des signes
cliniques compatibles avec cette maladie montre que les mâles semblent plus affectés avec un
pourcentage de 57,8%.
Dans cette même étude, l’âge des chiens au moment du diagnostic s’étale de un à
quinze ans avec un âge moyen de huit ans et deux mois et une médiane de huit ans et cinq
mois (Fig.2).
10
9
Nombre
de
chiens
8
7
6
5
4
3
2
1
0
<1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15
Age (en année)
Figure 2 : Distribution de l’âge des chiens atteints de cardiomyopathie arythmogène [2].
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3. Anamnèse
a. Signes cliniques
L’anamnèse des boxers présentés en consultation peut comporter diverses
informations telles qu’un historique de faiblesse, d’intolérance à l’effort et/ou de syncopes
[11].
Dans l’étude de HARPSTER [2], les symptômes rapportés sur les soixante-quatre
chiens étudiés sont rapportés dans le tableau suivant (Tab.I).
Tableau I : Répartition des symptômes chez les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène [2].
Signe clinique
Syncope(s)
Toux
Difficultés respiratoires
Perte de poids
Distension abdominale
Faiblesse généralisée
Faiblesse du train arrière
Nombre de chiens
22
15
8
7
5
5
4
Pourcentage (%)
34,3
23,4
12,4
10,9
7,8
7,8
6,2
Il est cependant important d’exclure les autres cardiomyopathies ou maladies
systémiques pouvant être à l’origine des symptômes.
b. Qu’est ce qu’une « syncope » ?
Une syncope est caractérisée par une perte soudaine de conscience associée à une
perte du tonus musculaire et dont la récupération est spontanée [13].
Toutes les syncopes, à l’exception de celles secondaires à une hypoglycémie, sont
provoquées par une diminution ou un arrêt transitoire du débit sanguin cérébral [14]. Chez les
chiens et les chats, la cause la plus fréquente de syncope est une perturbation sévère du
rythme cardiaque.
Il peut être compliqué de distinguer une syncope d’une crise convulsive. Les épisodes
de perte de conscience consécutifs à un exercice, une excitation, un stress, de la toux, des
vomissements, une défécation… sont le plus souvent des syncopes.
Lors de crise convulsive, l’animal présente une désorientation suite à la perte de
conscience avec une récupération lente de l’état de conscience.
Il est aussi important de différencier les syncopes des épisodes de narcolepsie ou
cataplexie (Tab.II) [15].
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Tableau II: Diagnostic différentiel entre syncope, narcolepsie/cataplexie et crise convulsive [14, 15].
Circonstances
d’apparition
Signes
précurseurs
Perte de
conscience
Tonicité ou
clonicité
Miction ou
défécation
involontaire
Ptyalisme
Durée de la crise
Phase de
récupération
Anomalies cardiocirculatoires
SYNCOPE
NARCOLEPSIE /
CATAPLEXIE
CRISE CONVULSIVE
Exercice, excitation,
stress, toux,
vomissement, défécation
Excitation, prise de
nourriture
Pas de contexte
déclencheur
Fatigabilité, faiblesse
Non
Phase d’aura :
modification du
comportement et
isolement
Systématique (sauf lors
d’épisode pré-syncopal)
Oui pour la narcolepsie
Oui si complète
Non, hypotonie
Non
Systématique
Rare
Non
Fréquent
Non
<1min
Non
<1min
Immédiate, rapide
Immédiate
Fréquent
Variable
Phase post-ictus :
confusion, anxiété
Muqueuses pâles,
déficits pulsatiles,
arythmies…
Troubles du rythme
(bradycardie)
Absence
Les syncopes peuvent avoir différentes origines : cardiaque, métabolique, respiratoire
ou nerveuse (Tab.III).
Chez le boxer, le diagnostic différentiel des syncopes comprend trois grandes
composantes [16]:
 un collapsus vaso-vagal (syncope neurocardiogénique) : surtout présent chez le jeune
après une phase d’excitation ou d’exercice ;
 une tachycardie ventriculaire due à une cardiomyopathie arythmogène ;
 une sténose aortique sévère.
Chez certains boxers il est possible qu’une tachycardie ventriculaire soit associée à des
bradycardies cardiogéniques, les deux pouvant être responsables des syncopes.
Lors de suspicion de cardiomyopathie arythmogène et afin de mettre en évidence le
rôle de la maladie dans la survenue des syncopes, il est nécessaire de mettre en relation
l’épisode de syncope avec des modifications électriques sur le tracé Holter (présence
d’extrasystoles ventriculaires).
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Tableau III : Etiologie des syncopes [13, 17, 18].
Les blocs de conduction sont la cause la plus fréquente de syncopes. Les syncopes
neurocardiogéniques sont le résultat d’un mécanisme réflexe adrénergique au niveau des
barorécepteurs.
Origine cardiaque
Origine métabolique
Origine respiratoire (obstruction
des voies respiratoires)
Origine nerveuse
Maladies cardiaques structurales
Cardiomyopathies
Cardiopathies congénitales (shunt, sténose)
Insuffisance cardiaque droite, gauche ou globale
Troubles du rythme
« Sick sinus syndrom »
Bradycardie sinusale
Tachycardie supraventriculaire
Tachycardie ventriculaire
Fibrillation atriale
Blocs de conduction
Hypoglycémie
Anémie
Hypoxie
Hypovolémie
Hypocalcémie
Hypotension
Maladie d’Addison
Syndrome obstructif des voies respiratoires supérieures
des races brachycéphales
Bronchiectasie
Polype laryngé
Paralysie laryngée
Sialocoèle
Corps étranger
Epilepsie
Cataplexie/narcolepsie
Neuropathies périphériques
Thromboembolie / traumatisme cérébral
Tumeurs
B. Examen clinique général
De nombreux chiens affectés présentent un examen clinique dans les normes [4].
L’élément le plus caractéristique pouvant être entendu lors de l’auscultation est une
arythmie correspondant à des extrasystoles ventriculaires; celles-ci peuvent être
occasionnelles à fréquentes [2]. Il est également possible d’entendre une tachycardie
paroxystique ou encore un rythme irrégulier.
Ces arythmies sont fréquemment associées à des déficits pulsatiles et à une intensité
variable du pouls fémoral.
Cependant, l’absence d’anomalie à l’auscultation ne permet pas d’exclure la présence
de la cardiopathie étant donné son caractère occasionnel [11].
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Les souffles cardiaques sont relativement rares dans cette cardiomyopathie. Par contre,
un souffle systolique apexien gauche peut suggérer la présence de la troisième forme de la
maladie, à savoir celle associant un dysfonctionnement systolique. En effet, dans cette forme,
la dilatation du ventricule gauche est à l’origine d’une dilatation de l’anneau mitral entraînant
une régurgitation, responsable du souffle entendu lors de l’auscultation.
Il est important de prendre des précautions lors de l’auscultation d’un boxer à la
recherche d’un souffle. En effet, de nombreux chiens de cette race présentent un souffle
systolique basal gauche de manière physiologique ou pathologique suite à une sténose sousaortique ou pulmonaire, affections fréquemment rencontrées dans cette race.
En cas de forme associée à un dysfonctionnement systolique, d’autres anomalies
peuvent être notées à l’examen clinique. Les symptômes sont alors ceux de l’insuffisance
cardiaque congestive, à savoir : polypnée, dyspnée, toux, ascite, épanchement pleural,
turgescence jugulaire, œdèmes déclives, hépatomégalie [2]…
C. Imagerie médicale
1. Radiographie
La cardiomyopathie arythmogène du boxer étant primitivement un désordre électrique,
la radiographie n’est pas un examen de choix.
En effet, dans les deux premières formes de la maladie, la taille des cavités cardiaques
n’est pas modifiée. Seule la troisième forme, associée à un dysfonctionnement systolique,
peut être associée à une cardiomégalie sur les radiographies.
Dans l’étude de HARPSTER [2], les radiographies réalisées sur les boxers étudiés
montrent des résultats très hétérogènes allant d’un cœur normal à une cardiomégalie
généralisée marquée. La taille du cœur est normale voir petite chez les chiens
asymptomatiques tandis que le cœur est plus gros que la normale lorsqu’une insuffisance
cardiaque est présente. Le signe radiographique le plus précocement rapporté est alors la
dilatation de l’atrium gauche [1].
Dans cette étude, les radiographies des chiens présentant une insuffisance cardiaque
congestive gauche mettent en évidence une distension des veines pulmonaires et un œdème
pulmonaire. Les épanchements pleuraux sont rarement rencontrés.
L’étude de BAUMWART et al. [19] évalue, quant à elle, quarante-huit boxers adultes
atteints de cardiomyopathie arythmogène avec présence de dysfonctionnements systoliques
afin de mettre en évidence les anomalies cliniques, radiographiques, échocardiographiques et
électrocardiographiques chez ces chiens. En ce qui concerne la radiographie, seules les
radiographies de vingt-huit chiens sont disponibles. Parmi ceux-ci, dix-neuf présentent une
cardiomégalie généralisée, quinze ont une dilatation atriale gauche, quatorze présentent un
œdème pulmonaire et sept un épanchement pleural. Cette étude met en évidence la présence
de signes radiographiques d’atteinte cardiaque chez les chiens présentant un
dysfonctionnement systolique, c'est-à-dire chez les chiens pouvant être rattachés à la
troisième forme de la maladie.
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2. Echocardiographie
De la même manière que pour la radiographie, l’échocardiographie est peu informative.
En effet, les dysfonctionnements systoliques ne s’observent que dans la troisième forme de la
maladie.
Ainsi, l’étude de HARPSTER [1] montre, chez quatre des cinq chiens appartenant au
troisième groupe, une dilatation ventriculaire gauche et une contractilité très diminuée
(fraction de raccourcissement inférieure à 20%). Les chiens appartenant aux groupes deux et
trois présentent également une dilatation marquée de l’atrium gauche avec un rapport atrium
gauche sur aorte supérieur à 1,4.
En ce qui concerne la troisième forme de la maladie qui met en jeu des
dysfonctionnements systoliques, ces derniers sont visibles au sein du ventricule droit mais
surtout du ventricule gauche. L’échocardiographie permet par conséquent de quantifier ces
dysfonctionnements par différentes mesures telles que la fraction de raccourcissement et la
fraction d’éjection au niveau du ventricule gauche.
Ainsi, l’étude de BAUMWART et al. [19] réalisée chez des boxers atteints de la
troisième forme de cardiomyopathie arythmogène met en évidence une fraction de
raccourcissement moyenne de 14.4% chez les quarante-huit boxers étudiés (valeur usuelle :
27% à 48%, variable en fonction de la race [20]). De plus le diamètre du ventricule gauche en
systole indexé à la surface corporelle dépasse la valeur usuelle pour l’ensemble des chiens de
l’étude. De la même manière, le diamètre du ventricule gauche en diastole indexé à la surface
corporelle dépasse la valeur usuelle chez quarante-deux des quarante-huit boxers. Ces
résultats mettent en évidence la présence d’une dilatation ventriculaire gauche.
Dans quelques cas, l’échocardiographie du cœur droit peut mettre en évidence une
légère dilatation ventriculaire droite et un dysfonctionnement systolique droit, mais cet
examen reste très délicat du fait de l’anatomie complexe du cœur droit et de sa difficulté
d’accessibilité en échocardiographie chez le chien [4].
D. Electrocardiogramme (ECG)
L’arythmie la plus fréquemment rencontrée lors de cardiomyopathie arythmogène est
une extrasystole ventriculaire (ESV).
1. Définition et incidence des extrasystoles ventriculaires
Les extrasystoles ventriculaires sont des contractions cardiaques prématurées et
ectopiques prenant naissance en dessous du nœud atrio-ventriculaire [21]. La conduction ne
se fait pas par le système de conduction normal du cœur mais à travers les muscles et se
répand aux deux ventricules, ceci étant à l’origine de la morphologie modifiée du complexe.
Cette arythmie est la plus fréquemment rencontrée chez le boxer atteint de
cardiomyopathie arythmogène.
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2. Morphologie des extrasystoles ventriculaires
L’étude d’un tracé ECG mettant en évidence des ESV montre que la fréquence
cardiaque est normale dans la plupart des cas. Le rythme cardiaque est par contre modifié du
fait de l’apparition des complexes prématurés qui interrompent le rythme sinusal [21].
A l’examen électrocardiographique, l’ESV est caractérisée par [21, 22] (Fig.3):
 une onde P absente, ou lorsqu’elle est présente de configuration normale car non
associée au complexe QRS ;
 un complexe QRS prématuré, large et de plus grande amplitude ;
 une onde T opposée au complexe QRS ;
 une pause compensatoire lui succédant.
Figure 3 : Tracé Holter mettant en évidence une extrasystole ventriculaire isolée (VetAgro-Sup,
Service de cardiologie).
De plus, lors de cardiomyopathie arythmogène, les arythmies sont des ESV droites
avec une morphologie de bloc de branche gauche, c’est à dire qu’en dérivations II, III et aVF
sur l’ECG, la déflection majeure du complexe QRS est positive [19]. La contraction ectopique
provient alors du ventricule droit.
Certaines ESV peuvent avoir une conformation très proche d’un complexe QRS
normal quand le site d’origine est proche du faisceau de His au niveau du système de
conduction inter-ventriculaires. En effet, dans ce cas l’impulsion électrique empreinte
quasiment le même système de conduction. Cependant, ces ESV ne sont pas associées à une
onde P, ce qui permet de les différencier des complexes normaux.
Dans de rares cas, l’ESV peut apparaître simultanément à l’impulsion sinusale
normale et on observe alors un complexe de fusion (Fig.4). Cela résulte en un complexe
ventriculaire précédé d’une onde P et dont la conformation est intermédiaire entre celle d’un
complexe QRS normal et celle d’une ESV [23].
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Figure 4: Rythme idio-ventriculaire accéléré suivi d’un complexe de fusion (flèche rouge) puis
d’une salve d’extrasystoles ventriculaires sur un tracé ECG (VetAgro-Sup, Service de cardiologie).
3. Complexité des extrasystoles ventriculaires
Les ESV sont tout d’abord caractérisées par leur nombre, ainsi on parle de [22]:
 ESV isolée lorsqu’une seule ESV est observée après un complexe normal (Fig.3) ;
 doublet lorsque deux ESV se succèdent (Fig.5) ;
 triplet lorsque trois ESV se succèdent ;
 salve au delà de trois ESV (Fig.6).
Figure 5: Tracé Holter mettant en évidence la présence d’un couplet d’ESV au milieu de ce tracé
(VetAgro-Sup, Service de cardiologie).
Un autre phénomène peut être rencontré et est nommé R/T, il correspond à une
interférence entre le début de l’onde R d’une ESV et la fin de l’onde T de l’ESV précédente.
Dans cette situation, la dépolarisation ventriculaire commence avant même que la
repolarisation ne soit terminée (Fig.6).
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R/T
Figure 6: Tracé ECG d’un boxer atteint de cardiomyopathie arythmogène (VetAgro-Sup, Service de
cardiologie).
Sur ce tracé, on note la présence de trois doublets d’ESV puis d’une salve d’ESV. Deux phénomènes
R/T sont présents au sein de la salve.
Les ESV sont ensuite caractérisées par leur rythme d’apparition par rapport à la
séquence sinusale, ainsi on parle de [22]:
 bigéminisme quand il existe une ESV pour chaque complexe normal (Fig.7) ;
 trigéminisme quand il existe une ESV pour deux complexes normaux (1 sur 3) ou
deux ESV pour un complexe normal (2 sur 3).
Figure 7: Tracé Holter avec présence d’ESV bigéminées (VetAgro-Sup, Service de cardiologie).
On peut de plus comparer l’ensemble des ESV sur un tracé et ainsi déterminer si ces
ESV sont :
 monomorphes, c’est à dire toutes identiques, elles ont alors toutes la même
origine ;
 polymorphes, et dans ce cas elles proviennent de plusieurs zones au sein du
ventricule (Fig.8). Ce cas correspond à une condition plus sévère.
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Figure 8: Salve d’extrasystoles ventriculaires polymorphes sur un tracé Holter (VetAgro-Sup,
Service de cardiologie).
Enfin, on parle de tachycardie ventriculaire lorsque de nombreuses ESV se succèdent
de manière rapide (c’est-à-dire avec une fréquence cardiaque augmentée) dans le temps
(Fig.9). La tachycardie ventriculaire peut dégénérer en fibrillation ventriculaire, caractérisée
par une activité ventriculaire continue et incoordonnée par désynchronisation totale des fibres
(Fig.10). Cette fibrillation est très grave et est à l’origine des épisodes de mort subite.
Figure 9: Tracé Holter mettant en évidence une tachycardie ventriculaire chez un boxer atteint de
cardiomyopathie arythmogène (VetAgro-Sup, Service de cardiologie).
Ce tracé montre un rythme sinusal (en noir) coupé subitement par une phase de tachycardie
ventriculaire (en rouge).
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Figure 10: Tracé ECG mettant en évidence un épisode de fibrillation ventriculaire [24].
4. Autres arythmies rencontrées
L’étude de HARPSTER [2] étudie les tracés ECG de soixante-trois boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène et comptabilise le nombre et le type d’anomalies (Tab.IV).
Tableau IV: Observations électrocardiographiques chez les soixante-trois boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène [2].
Observations sur l'ECG
Rythme
Rythme sinusal normal
Tachycardie sinusale
Tachycardie supraventriculaire
paroxystique
Fibrillation atriale
Tachycardie ventriculaire paroxystique
Extrasystoles supraventriculaires
Extrasystoles ventriculaires
Rares à occasionnelles
Fréquentes
Tachycardie (FC>160bpm)
Nombre
Pourcentage (%)
20
11
31,7
17,5
4
6,3
7
22
7
11,1
34,9
11,1
23
22
27
36,5
34,9
42,9
De manière plus rare, il est aussi possible de rencontrer des extrasystoles supraventriculaires, c’est à dire prenant origine non pas dans le ventricule mais dans l’atrium ou à
la jonction atrio-ventriculaire [7, 25].
Ces extrasystoles sont plus généralement rencontrées lors de la troisième forme de la
maladie qui est associée à des dysfonctionnements systoliques.
L’étude de BAUMWART et al. [19], étudiant des boxers présentant la troisième forme
de cardiomyopathie arythmogène, rapporte que 58% de ces chiens présentent un rythme
sinusal avec des extrasystoles ventriculaires. Les 42% restants présentent un rythme supraventriculaire dont 31% avec une fibrillation atriale et 10% avec des extrasystoles atriales.
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5. Intérêt de l’utilisation de l’ECG pour le diagnostic de la
cardiomyopathie arythmogène
L’étude de MEURS et al. [26] en 2001 porte sur le lieu de réalisation de l’ECG en
comparant les résultats d’un ECG effectué en structure hospitalière pendant deux minutes aux
résultats d’un Holter réalisé en ambulatoire sur 24 heures. Cent quatre-vingt-huit boxers sont
utilisés dans cette étude dont trente et un avec un historique de syncope.
Les résultats montrent une spécificité de 100% de l’ECG en structure hospitalière pour
la détection de plus de cinquante ESV par 24 heures chez les chiens présentant des syncopes
et de 93% chez les autres. La sensibilité est par contre faible bien qu’elle s’améliore avec
l’augmentation du nombre d’ESV sur 24 heures.
Cet examen est donc spécifique mais peu sensible et une absence d’ESV ne permet pas
de conclure à une absence de maladie. Cet examen ne semble donc pas adapté à la détection et
à la recherche de la cardiomyopathie arythmogène chez les boxers.
E. Examen Holter
Etant donné le caractère intermittent des arythmies, la présence d’un
électrocardiogramme normal ne permet pas de conclure à une absence de maladie chez les
boxers présentés en consultation. Ainsi, en cas de suspicion, il paraît nécessaire de réaliser un
examen cardiaque prolongé par l’utilisation du Holter.
1. Présentation du Holter
Au début des années soixante, Norman J. HOLTER ajoute la notion de temps à
l’électrocardiogramme. En effet, l’examen portant son nom permet à la fois de suivre
l’activité électrique cardiaque au cours d’une longue période (une journée) mais aussi de
suivre le patient au cours de ses activités habituelles puisque celui-ci est libre de ses
mouvements [15]. L’utilisation de cet examen complémentaire en médecine vétérinaire a
commencé seulement au début des années quatre-vingt-dix.
L’examen Holter se réalise en deux temps : le premier temps correspond à
l’enregistrement des données tandis que le deuxième consiste en l’analyse de cet
enregistrement.
Le système d’enregistrement est composé d’un enregistreur (système à cassette ou
enregistreur digital à mémoire solide), d’électrodes reliées à un support adhésif, d’un système
de câblage et d’un matériel de fixation. Les sept électrodes, placées en divers points
standardisés du thorax, permettent de recueillir le signal électrique selon plusieurs dérivations
[22].
L’analyse consiste en une lecture rapide du tracé par un logiciel informatique
spécifique. La détection des extrasystoles ventriculaires est automatiquement faite par le
logiciel en se basant sur le caractère prématuré du complexe et sur sa morphologie élargie.
Cependant, il n’existe pas de logiciel spécifiquement vétérinaire et de nombreuses
erreurs d’interprétation peuvent alors survenir. Ainsi, il est nécessaire que l’enregistrement
soit relu et contrôlé par un vétérinaire spécialisé. Celui-ci sera en mesure de tenir compte des
artefacts et des particularités liées à l’espèce canine.
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2. Interprétation des résultats
L’examen Holter permettant d’étudier la morphologie des battements cardiaques sur
24 heures, il est beaucoup plus sensible pour détecter et interpréter les extrasystoles
ventriculaires et leur complexité [4].
Cependant, l’interprétation de l’examen Holter est aussi dépendante de la survenue ou
non de symptômes au cours de l’examen [15]. Ainsi, lorsque des symptômes sont observés au
cours de l’enregistrement, une corrélation directe peut être établie entre les symptômes et
l’arythmie. Cette corrélation peut être positive ou négative.
En effet, lorsque les arythmies sont observées simultanément aux symptômes, un
diagnostic positif de cardiomyopathie arythmogène peut être établi ; cette situation reste
cependant rare. A l’inverse, il est possible d’observer des symptômes chez le boxer durant
l’examen mais ces symptômes ne sont pas concordants avec la présence d’arythmies sur le
tracé. Dans ce cas, le diagnostic est négatif et il est nécessaire de rechercher une autre maladie
responsable des symptômes.
Cependant, les cas de figure où des symptômes surviennent au cours de l’examen sont
rares et il n’est donc pas possible de se fier à cette approche seule. De plus, le rôle de
l’arythmie reste parfois difficile à déterminer même si elle est observée simultanément aux
symptômes.
Ainsi, le plus fréquemment, aucun symptôme n’est observé au cours de l’examen et
d’autres critères sont alors nécessaires pour déterminer l’origine de l’arythmie.
Les arythmies prioritairement retrouvées sur un tracé Holter sont les extrasystoles
ventriculaires (ESV) et l’implication potentielle d’une arythmie ventriculaire, dans les
épisodes de syncopes ou les symptômes rapportés, repose sur la gravité de cette arythmie.
Cette gravité est alors évaluée à partir de la fréquence d’apparition des ESV mais aussi par les
différents critères vus dans le paragraphe précédent tels que le degré de prématurité, la
morphologie et la complexité des ESV.
Une étude sur trois cent boxers adultes asymptomatiques a permis de montrer que 75%
des chiens avaient moins de soixante-quinze ESV en 24 heures [4]. Il a ainsi été établit que
l’identification de plus de cent ESV en 24 heures chez un boxer adulte était fortement
évocatrice de la maladie. Cependant, cela dépend aussi de la complexité des ESV.
Ainsi un nombre plus élevé d’ESV ou une complexité plus importante de l’arythmie
sont associés au développement de signes cliniques [7].
A partir de la lecture du tracé, le cardiologue peut classer le boxer en différent grades
selon la complexité des ESV (Tab.V) [27].
Tableau V: Classification des arythmies ventriculaires selon leur complexité, d’après la
classification de Lown [27].
Grade 0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4A
Grade 4B
Grade 5
Aucune ESV sur le tracé
ESV isolées et occasionnelles (<30/h)
ESV fréquentes (>30/h)
ESV polymorphes
Couplets
Triplets ou salves
Phénomène(s) R/T
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Par exemple, dans l’étude de BAUMWART et al. [19] incluant quarante-huit boxers
adultes, parmi les vingt-sept chiens ayant eu un examen Holter, deux présentent une
tachycardie supra-ventriculaire et quant aux vingt-cinq autres présentant une arythmie
ventriculaire, cinq ont une arythmie de grade 1, un de grade 2, sept de grade 3 et douze de
grade 4.
Cependant, cette classification comporte des défauts, elle ne prend par exemple pas en
compte la présence de phases de bigéminisme. Une nouvelle classification (Tab.VI) a alors
été proposée par PALERMO et al. [28] en 2011, cette dernière est issue des recommandations
faites par MEURS [4].
Tableau VI : Classification des arythmies sur l’ECG et sur l’examen Holter [28].
Méthode
ECG
HOLTER
Classification
Classe 1
Classe 2
Classe 3
Classe 1
Classe 2
Classe 3
Classe 4
Observations
ESV isolées
Couplets/triplets
Tachycardie ventriculaire
< 1000 ESV isolées /24h
> 1000 ESV isolées /24h
< 1000 ESV/24h, doublets/ couplets, tachycardie ventriculaire
> 1000 ESV/24h, doublets/ couplets, tachycardie ventriculaire
Le Holter permet ainsi dans de nombreux cas d’établir un diagnostic de
cardiomyopathie arythmogène chez un boxer et de grader ou classer la maladie. Mais au delà
du diagnostic, le Holter permet aussi, comme nous le verrons dans la suite (Cf. III), de suivre
la réponse au traitement du chien [4].
F. Diagnostic histologique post-mortem
Les examens post-mortem peuvent se révéler très informatifs dans les cas de mort
subite chez des boxers [4].
En effet, la plupart des chiens atteints de cardiomyopathie arythmogène présentent un
cœur macroscopiquement normal. Par contre, l’examen histologique de cet organe permet de
mettre en évidence des anomalies caractéristiques de la maladie et cet examen est par
conséquent le seul diagnostic de certitude.
1. Infiltration adipeuse et fibro-adipeuse
Dans l’étude de HARPSTER [2] de 1983, dix-huit cœurs de chiens sont examinés.
L’histologie met alors en évidence des modifications myocardiques diffuses et sévères,
pouvant être actives et/ou chroniques.
Les lésions myocardiques actives montrent une cytolyse focale des cellules du
myocarde associée à une nécrose des fibres myocardiques, des hémorragies et une infiltration
cellulaire. Cette infiltration est principalement constituée de cellules mononuclées, telles que
des macrophages, des lymphocytes et des plasmocytes.
Les lésions myocardiques chroniques, plus fréquentes, montrent, quant à elle, une
atrophie des fibres myocardiques, de la fibrose et des infiltrations adipeuses étendues.
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Ainsi, les études histo-pathologiques mettent en évidence des lésions spécifiques et
non retrouvées dans les autres cardiopathies. Le processus semble commencer par un
phénomène de dégénérescence des cellules myocardiques avec une atrophie des myocytes et
une infiltration adipeuse. Des processus lésionnels actifs et chroniques sont présents en même
temps [1].
Concernant la localisation, l’examen histologique minutieux de coupes de tissu
cardiaque permet, en cas de cardiomyopathie arythmogène, de mettre en évidence un
remplacement du tissu cardiaque par du tissu adipeux ou fibro-adipeux (Fig.11). Cette
infiltration peut être segmentaire ou diffuse et se retrouve plus particulièrement au niveau de
la paroi libre du ventricule droit, de l’épicarde vers l’endocarde. Dans certains cas, le septum
inter-ventriculaire peut aussi être atteint ainsi que la paroi libre du ventricule gauche [4].
Cellules
adipeuses
Amas de
myocytes
résiduels
Fibrose
interstitielle
Figure 11: Coupes histologiques du myocarde du ventricule droit [29].
A: Coupe du myocarde du ventricule droit mettant en évidence une infiltration adipeuse avec des
amas de myocytes résiduels. B: Coupe du myocarde du ventricule droit montrant un remplacement
par du tissu fibro-adipeux, la fibrose est interstitielle.
Les lésions mises en évidence au niveau du muscle cardiaque sont très proches de
celles retrouvées chez l’homme atteint de cardiomyopathie arythmogène ventriculaire droite
[9]. La lésion la plus caractéristique correspond à un remplacement des cellules myocardiques
du ventricule droit par du tissu adipeux et/ou fibreux. Deux formes sont mises en évidence :
une forme adipeuse (65% des cas dans l’étude de BASSO et al. [9]) et une forme fibroadipeuse (35% des cas) (Tab.VII).
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Tableau VII: Caractéristiques histo-pathologiques des cœurs des boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène (n=23) comparés aux cœurs des chiens sains contrôles (n=7) [9].
Paramètres
Lésions myocardiques, nombre (%)
Ventricule droit
Fibro-adipeuse
Adipeuse
Paroi libre du ventricule gauche
Septum ventriculaire
Atrium gauche ou droit
Myocardite, nombre (%)
Ventricule droit
Paroi libre du ventricule gauche
Atrium gauche ou droit
Apoptose, nombre (%)
Cardiomyopathie arythmogène n=23
Contrôles n=7
23 (100)
8 (35)
15 (65)
11 (48)
7 (30)
8 (35)
0
45 (61)
16 (70)
4 (17)
9 (39)
0
0
0
0
0
0
0
La forme adipeuse est caractérisée par une distribution diffuse de régions multifocales
de cellules adipeuses remplaçant les myocytes de la paroi libre du ventricule droit (Fig.12,
Fig.13). La forme fibro-adipeuse est caractérisée par des régions focales ou diffuses de
cellules adipeuses associées à des zones de fibrose remplaçant les cellules myocardiques
(Fig.14). Cette forme qui concerne un tiers des chiens de cette étude est, par ailleurs, la forme
la plus fréquemment rencontrée chez les chats atteints de cardiomyopathie arythmogène.
Dans les deux formes, des cardiomyocytes résiduels sont présents entre les différentes
zones de tissu adipeux ou fibro-adipeux.
Infiltration
adipeuse
Figure 12: Cœur d’une femelle boxer de neuf ans présentant une tachycardie ventriculaire et morte
subitement au cours d’un exercice physique [9].
A : Vue macroscopique après section. B : Section en imagerie par résonnance magnétique mettant en
évidence une région avec un signal en hyper. C : Histologie d’une coupe de la région présentant un
signal en hyper : mise en évidence de l’infiltration adipeuse marquée.
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Infiltration
adipeuse
Figure 13: Comparaison entre les images IRM et les coupes histologiques du cœur d’une chienne
boxer de douze ans atteinte de cardiomyopathie arythmogène associée à une insuffisance cardiaque
congestive (D et E) et d’un chien sain contrôle (F et G) [9].
Sur la coupe histologique du chien malade (E), on note l’infiltration adipeuse massive et diffuse au
sein du myocarde atrophié ; on observe la présence de quelques myocytes résiduels entourés de tissu
graisseux.
Myocytes
résiduels
A
Tissu
fibreux
Cellules
inflammatoires
mononucléées
Cellules
adipeuses
B
Figure 14: Coupes histologiques du cœur droit d’un boxer mâle de huit ans présentant des épisodes
de tachycardie ventriculaire, des syncopes et mort subitement [9].
A : Myocytes résiduels atrophiés entourés de cellules adipeuses et de tissu fibreux. B : Image de
myocardite caractérisé par une infiltration de cellules inflammatoires mononucléées.
Chez l’homme, les lésions les plus sévères se retrouvent dans le « triangle de la
dysplasie » correspondant à l’apex et aux régions sub-tricuspidienne et infundibulaire du
ventricule droit. Cette observation est retrouvée dans l’étude de NAKAO et al. [29] chez un
husky ainsi que dans l’étude de BOUJON et AMBERGER [30] chez un boxer. Dans ces trois
régions, le muscle cardiaque est plus fin.
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2. Une atteinte progressive
Chez l’homme, la maladie se caractérise elle aussi au niveau microscopique par un
remplacement progressif des cellules myocardiques par du tissu adipeux ou fibro-adipeux.
Cette atteinte est tout d’abord localisée à une zone du ventricule droit puis se
généralise à l’ensemble du ventricule droit jusqu’à atteindre parfois le ventricule gauche [29].
Après avoir été longtemps considérée comme une maladie atteignant strictement le
cœur droit, il a été mis en évidence que la cardiomyopathie arythmogène du boxer évoluait
progressivement, et comme chez l’homme, finissait par atteindre tardivement le ventricule
gauche [30]. Ainsi, l’infiltration adipeuse débutant dans le ventricule droit atteint ensuite
l’atrium droit, puis le septum inter-ventriculaire puis tardivement le ventricule gauche dans
les formes les plus avancées (Fig.15).
Tissu adipeux
Figure 15: Sections histologique d’un cœur de chien atteint de cardiomyopathie arythmogène [29].
A : Section de la paroi du ventricule gauche. B : Section du septum interventriculaire. C : Section de
la paroi du ventricule droit.
Infiltration par du tissu adipeux au niveau de l’ensemble des cavités cardiaques.
De plus, certains chercheurs considèrent que la forme adipeuse et la forme fibroadipeuse sont des étapes consécutives de la maladie dont la progression est induite par une
myocardite. Ainsi la forme adipeuse serait la forme la plus précoce et l’apparition de
l’infiltration fibro-adipeuse résulterait des lésions dues à une myocardite.
Dans l’étude de BASSO et al. [9], les infiltrats inflammatoires au sein du ventricule
droit sont plus prononcés dans la forme fibro-adipeuse, ce qui est en accord avec cette
hypothèse.
De plus, lors de cardiomyopathie arythmogène chez le chat, la forme fibro-adipeuse
est la plus représentée et la présence de myocardite est très caractéristique de cette espèce.
Ces observations sont donc en accord avec l’hypothèse d’évolution entre la forme
adipeuse et fibro-adipeuse.
De même, dans l’étude de NAKAO et al. [29], les zones de myocardite sont
adjacentes aux régions de remplacement fibro-adipeux (Fig.16).
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Cellules
mononucléées
Figure 16: Section histologique du ventricule droit [29].
Infiltration de cellules mononucléées adjacentes aux régions de remplacement fibro-adipeux.
G. Cas particulier du dépistage
Le caractère familial de cette maladie héréditaire, avec des familles de boxers plus
affectées que d’autres, a conduit les éleveurs et les vétérinaires à rechercher les chiens
pouvant être atteints afin de les éloigner de la reproduction.
Du fait que la maladie se caractérise plus particulièrement par des anomalies
électriques, le dépistage se base sur un examen Holter sur 24 heures. De plus, étant donné que
les anomalies présentent une variabilité très importante dans le temps, il paraît important de
répéter cet examen Holter tous les ans [7] et un examen Holter négatif ne permet pas de
conclure à une absence certaine de cardiomyopathie arythmogène.
De nombreux critères doivent être pris en compte dans la recherche de cette maladie,
tels qu’un historique familial et des examens Holter montrant des anomalies de manière
répétée [4, 11].
La lecture de l’examen Holter doit évaluer le nombre d’extrasystoles ventriculaires
ainsi que la complexité des arythmies. Ainsi, l’identification de plus de cent extrasystoles
ventriculaires sur un tracé Holter de 24 heures est fortement évocatrice de cardiomyopathie
arythmogène, et ce d’autant plus que l’on identifie une arythmie complexe [4].
Cependant, aucune valeur prédictive n’a pu être établie pour le moment afin de
corréler l’importance des arythmies et le risque de mort subite pour ces chiens. En effet,
certains boxers affectés et présentant un degré important d’anomalies peuvent ne jamais
développer de signes cliniques alors que d’autres boxers présentant moins d’anomalies du
rythme peuvent développer des symptômes et en mourir subitement. Aucun facteur
pronostique n’a pu être mis en évidence, pour le moment, afin d’expliquer la progression de la
maladie.
Ainsi, il paraît important d’informer les éleveurs qu’un seul examen Holter anormal ne
justifie pas de retirer totalement l’animal de la reproduction, mais qu’il faut répéter cet
examen tous les ans.
De plus, la cardiomyopathie arythmogène est une maladie semblant évoluer avec l’âge
et de ce fait il est possible d’observer un examen Holter sans anomalie chez un chien jeune
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alors que celui ci est affecté mais ne montre pas encore de symptômes ni de signes
électrocardiographiques. De la même manière, lors de deux examens Holters consécutifs à un
an d’intervalle, le deuxième peut montrer plus, moins ou le même nombre d’ESV [6].
Afin d’aider les éleveurs dans leur sélection, une liste de critères a été proposée par
MEURS [4, 11] :
1. entre zéro et vingt ESV simples en 24 heures => Dans les limites de la normale ;
2. entre vingt et cent ESV simples en 24 heures => Indéterminé, répéter l’examen dans
six à douze mois ;
3. entre cent et trois cent ESV simples en 24 heures => Suspect, retirer l’animal de la
reproduction pour l’année à venir et répéter l’examen dans un an ;
4. entre cent et trois cent ESV avec des signes de complexité (doublet, triplet,
tachycardie ventriculaire) sur 24 heures ou entre trois cent et mille ESV simples sur 24
heures => Très probablement affecté ;
5. plus de mille ESV sur 24 heures => Affecté, considérer la mise en place d’un
traitement.
Même si cette liste de critère permet de plus facilement considérer l’avenir de
reproducteur de ces chiens, il est très fortement conseillé de considérer chaque animal comme
un cas particulier, en prenant en compte : l’historique familial, la présence d’autres maladies
systémiques, l’étude de plusieurs examens Holter ainsi que des examens
échocardiographiques.
La cardiomyopathie arythmogène du boxer est caractérisée par une présentation
clinique frustre. Les mâles semblent plus affectés que les femelles et l’âge moyen d’apparition
de la maladie est de huit ans et deux mois.
L’anamnèse peut rapporter de l’intolérance à l’effort, de la fatigabilité ou des épisodes
de syncopes. L’examen clinique est peu informatif et seule une arythmie ou un souffle
systolique apexien gauche peuvent être entendus lors de l’auscultation.
Les examens radiographiques et échocardiographiques n’interviennent, quant à eux,
que dans la troisième forme de la maladie.
L’examen de choix est électrocardiographique, il permet en effet de mettre en
évidence des extrasystoles ventriculaires et d’étudier leur morphologie et leur complexité.
Cependant, l’examen ECG est peu sensible malgré sa spécificité élevée. Les boxers présentant
une suspicion de cardiomyopathie arythmogène nécessitent par conséquent la réalisation d’un
examen Holter permettant de suivre l’activité électrique cardiaque sur 24 heures. L’arythmie
peut ainsi être gradée ou classée. Cet examen intervient également dans le dépistage des
boxers.
Le seul diagnostic de certitude reste cependant l’examen histologique post-mortem de
coupes de cœur. Il permet de mettre en évidence une infiltration adipeuse ou fibro-adipeuse
au sein du myocarde du ventricule droit ; cette infiltration pouvant atteindre tardivement le
ventricule gauche.
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III. Traitement et pronostic
A. Nécessité du traitement
Le traitement de la cardiomyopathie arythmogène apparaît compliqué du fait de la
nature complexe des arythmies rencontrées et de la possibilité d’apparition d’une insuffisance
cardiaque congestive. La complication la plus connue de la maladie est la mort subite
consécutive à une arythmie fatale avant le diagnostic ou la mise en place d’un traitement ainsi
que chez les chiens traités correctement [1].
L’étude de HARPSTER [1] met en évidence l’intérêt de l’utilisation des traitements
anti-arythmiques afin d’améliorer la qualité de vie et afin de prolonger l’espérance de celleci ; ces traitements permettant de diminuer le nombre d’ESV et le grade des arythmies.
Cependant, aucune étude n’a permis, jusqu’alors, d’affirmer ou d’infirmer la capacité
du traitement à diminuer le risque de mort subite [6, 11, 31]. En effet un traitement peut
diminuer la fréquence d’une arythmie sans pour autant prévenir le risque de mort subite.
De plus, les traitements anti-arythmiques peuvent être à l’origine d’un effet proarythmique non négligeable et il apparaît donc nécessaire de considérer les risques et les
bénéfices avant la mise en place d’un tel traitement [11].
De ce fait, la mise en place du traitement nécessite une approche individuelle au cas
par cas [2]. La décision doit prendre en compte la présence ou l’absence de signes cliniques,
les caractéristiques de l’ECG et la présence ou non d’une insuffisance cardiaque congestive.
B. Catégories de traitement
1. Traitements anti-arythmiques
a. Classification des anti-arythmiques
Les anti-arythmiques sont classés en quatre catégories en fonction de leur effet
prédominant.
La classification que nous utiliserons est celle établie par Vaughan-Williams [32, 33]:

Anti-arythmiques de classe I : les molécules appartenant à cette classe bloquent
sélectivement les canaux sodium, diminuant ainsi l’influx de sodium lors de la
première phase de dépolarisation, c'est-à-dire lors du courant rapide. Cette classe est
divisée en trois sous classes :
o Classe IA : ils ont pour effet de prolonger la période réfractaire et permettent
ainsi de traiter les arythmies dues à des phénomènes de réentrées. On retrouve
dans cette sous classe la quinidine et le procainamide ;
o Classe IB : ces agents bloquent les canaux sodium rapides. La lidocaine et la
mexilétine font parti de cette classe ;
o Classe IC : ces agents bloquent les canaux sodium lents, ils sont indiqués lors
d’arythmies supraventriculaires et lors de certaines arythmies ventriculaires.

Anti-arythmiques de classe II : ces molécules sont des β-bloquants, c'est-à-dire
qu’elles diminuent ou annulent les effets arythmogènes et électrophysiologiques des
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stimulations sympathiques β-adrénergiques. Parmi ceux-ci, certains agents ont un effet
sélectif sur les récepteurs β1 (atenolol) tandis que d’autres ont un effet non sélectif et
agissent sur les récepteurs β1 et β2 (propanolol).

Anti-arythmiques de classe III : ces molécules prolongent spécifiquement la durée du
potentiel d’action et la période réfractaire en inhibant la repolarisation des canaux
potassium. Ceci engendre une diminution de la capacité du myocarde à générer un
nouveau potentiel d’action avant la fin de la repolarisation, permettant de diminuer ou
d’arrêter les épisodes de tachycardie. On retrouve dans cette classe l’amiodarone et le
sotalol. Le sotalol possède également un effet anti-arythmique de classe II à basse
dose, l’effet de classe III étant plutôt rencontré à haute dose.

Anti-arythmiques de classe IV : ils inhibent spécifiquement les canaux calcium de
type L, ralentissant ainsi la conduction dans le nœud atrio-ventriculaire. L’amlodipine
et le diltiazem font partie de cette classe.
b. Traitements anti-arythmiques utilisés lors de cardiomyopathie
arythmogène
Les principales molécules utilisées sont des β-bloquants tels que le sotalol (classe II et
III) ou l’atenolol (classe II). Ceux-ci sont parfois associés à la mexilétine, un anti-arythmique
de classe Ib.
Le sotalol est préconisé en première intention du fait de ses faibles effets secondaires
(anorexie, troubles digestifs) et de sa facilité d’utilisation [11]. Il est utilisé à la dose de 1,5 à
2,5mg/kg BID PO.
En cas de réponse peu satisfaisante, il est possible de le combiner à la mexilétine (5 à
6mg/kg TID PO) ou de changer de molécule pour utiliser l’atenolol et la mexilétine ensemble.
L’atenolol est alors utilisé à la dose de 12.5mg/chien BID PO.
La mexilétine étant à l’origine d’une perte d’appétit et d’effets secondaires gastrointestinaux, son association avec un β-bloquant permet de diminuer la dose à administrer et de
réduire ainsi les effets secondaires. De plus, il faut noter l’importance de toujours donner cette
molécule au cours du repas, afin d’éviter les troubles digestifs.
L’ensemble de ces traitements peut être administré par voie orale lorsque le pronostic
vital n’est pas en jeu dans un futur immédiat.
Cependant lors de tachycardie ventriculaire soutenue, la voie d’administration intraveineuse est privilégiée afin d’agir rapidement pour convertir en rythme sinusal [31] et, dans
ce cas, la lidocaïne en bolus (1 à 2mg/kg) est la plus fréquemment utilisée suivie d’une
perfusion en continu de lidocaïne (40 à 80ug/kg/min) tout en prenant soin de ne pas dépasser
la dose des 6mg/kg sur 15-30 minutes. En cas d’absence de réponse au traitement, le
procaïnamide peut être utilisé en deuxième intention. La réponse est considérée comme
positive lorsque le retour au rythme sinusal se fait dans les minutes suivant l’administration
du bolus et est maintenu avec la perfusion. Après stabilisation, la transition vers les
médicaments administrés par voie orale est initiée.
Remarque : la mexilétine n’est actuellement plus disponible en France en médecine
vétérinaire. Le seul traitement utilisable à ce jour est par conséquent le sotalol.
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2. Intérêt de la supplémentation en L-carnitine
En 1990, KEENE et al. [34] mettent en évidence une déficience en L-carnitine au sein
d’une famille de boxers présentant une dilatation ventriculaire gauche associée à un
dysfonctionnement systolique. Ces chiens présentent de plus des épisodes de fibrillations
atriales et des ESV. Les concentrations en L-carnitine myocardique sont basses.
La supplémentation en L-carnitine permet une augmentation de la concentration en Lcarnitine myocardique associée à une amélioration significative des fonctions myocardiques
et des conditions cliniques sans pour autant permettre une régression totale de la maladie. De
plus, le retrait de la supplémentation chez ces chiens engendre la réapparition des signes
cliniques et du dysfonctionnement myocardique. Le pronostic semble aussi être amélioré [7].
Cependant, la déficience en L-carnitine myocardique ne semble pas être à l’origine de
la cardiomyopathie arythmogène du boxer. Du fait de la difficulté à connaître les
concentrations en carnitine cardiaque sans la réalisation de biopsies endomyocardiques et du
fait que les concentrations plasmatiques ne montrent pas de corrélations avec celles-ci, le rôle
réel de la carnitine chez les boxers présentant un dysfonctionnement systolique n’est pas
connu.
Malgré la méconnaissance du rôle de la L-carnitine dans l’apparition du
dysfonctionnement systolique chez les boxers, mais étant donnée les résultats cliniques
positifs observés, la supplémentation en L-carnitine peut être envisagée à la dose de 50mg/kg
TID chez ces chiens.
C. Traitement en fonction du groupe
Dès les premières publications sur cette maladie, HARPSTER [1, 2] émet des
recommandations à propos des traitements en fonction du groupe auquel le chien appartient.
1. Traitement chez les chiens appartenant au premier groupe
En présence de chiens asymptomatiques, la question de la nécessité du traitement se
pose. En effet, un certain nombre de chiens atteints de cardiomyopathie arythmogène peuvent
mourir sans n’avoir jamais montré d’épisode de syncope et ainsi l’absence d’historique de
syncope ne signifie pas l’absence de risque de mort subite [11].
Pour ce groupe, il est par conséquent recommandé de mettre en place un traitement
lorsque l’examen Holter met en évidence un nombre d’ESV supérieur à mille sur 24 heures
ou des séries de tachycardie ventriculaire ou la présence de phénomènes R/T [4, 7]. Dans ce
cas, le protocole mis en place est le même que pour les chiens appartenant au deuxième
groupe.
Pour les chiens présentant peu d’ESV et ne présentant pas d’arythmie complexe, le
traitement n’est pas indiqué mais il est nécessaire de recourir régulièrement à un examen
Holter afin de vérifier que la maladie n’évolue pas [1].
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2. Traitement chez les chiens appartenant au deuxième groupe
Les chiens appartenant à ce groupe sont souvent présentés en crise [1].
En cas de mise en évidence de tachycardie ventriculaire prolongée, le traitement initial fait
appel à un bolus suivi d’un relais en perfusion de lidocaïne ou de procaïnamide.
Lors d’arythmie moins sévère, l’administration orale d’un agent anti-arythmique suffit.
MEURS [7, 11] recommande alors l’utilisation de sotalol à la dose de 1,5 à 2,5mg/kg BID PO
en première intention puis en seconde intention l’association de mexilétine (5 à 6mg/kg TID
PO) avec un β-bloquant tel que le sotalol à la même dose que précédemment ou de l’atenolol
(12.5mg/chien BID PO).
Les variations individuelles de réponse aux traitements étant très marquées, il est
recommandé de changer de molécule si la première ne donne pas de résultat satisfaisant.
3. Traitement chez les chiens appartenant au troisième groupe
Les chiens de ce groupe présentent en plus un dysfonctionnement systolique voir une
insuffisance cardiaque congestive et nécessitent donc aussi un contrôle de celle-ci en plus du
traitement précédemment décrit [1].
Le contrôle de l’arythmie permet dans quelques rares cas de résoudre l’état
d’insuffisance cardiaque.
Cependant dans la plupart des cas un dysfonctionnement cardiaque plus important est
mis en évidence et nécessite un traitement adapté. Le but de ce traitement est d’améliorer la
fonction systolique myocardique et de réduire la précharge à l’origine des signes
d’insuffisance cardiaque congestive.
Afin de diminuer la précharge, il est recommandé d’utiliser des diurétiques
(furosémide), de diminuer l’apport alimentaire en sel et d’utiliser des vasodilatateurs tels que
les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et le pimobendane. Une
supplémentation en L-carnitine peut aussi être envisagée [7].
Dans certaines situations l’utilisation d’un inotrope positif, tel que la digoxine, peut
être recommandé, mais ces agents possèdent un effet arythmogène et sont donc susceptibles
d’aggraver l’arythmie [1]. Ainsi lorsqu’il est vraiment nécessaire de les utiliser, il est
recommandé de les prescrire à faible dose et de réaliser un suivi très rapproché de l’animal.
D. Intérêt du Holter dans le suivi et le traitement
Au-delà de son intérêt dans le diagnostic de la cardiomyopathie arythmogène, le
Holter permet aussi d’évaluer la réponse au traitement et de suivre les animaux atteints.
Ainsi, MEURS [4] recommande de réaliser un Holter avant puis deux à trois semaines
après la mise en place du traitement. La comparaison des deux tracés permettant de mettre en
évidence un effet pro-arythmique lorsqu’il existe ou d’évaluer l’efficacité des molécules
utilisées chez le chien. Ainsi, une diminution du nombre d’ESV de plus de 80% associée à
une diminution du grade de l’arythmie est considérée comme une preuve de l’efficacité du
traitement mis en place [11].
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En cas d’effet pro-arythmique visualisable sur le Holter de contrôle post-traitement
(augmentation de plus de 80% du nombre d’ESV) ou en cas d’aggravation des symptômes, le
traitement doit être arrêté et/ou modifié.
L’examen Holter pré-traitement est réalisé sur 24 heures puis le traitement antiarythmique est mis en place dès le retrait de l’appareillage et avant l’étude des tracés [31]. Il
est ensuite modifié au besoin en fonction des résultats de l’interprétation du tracé Holter.
Cependant, chez des animaux montrant des symptômes très évocateurs de
cardiomyopathie arythmogène (nombreuses syncopes) et présentant des arythmies sévères, le
Holter est réalisé sur un temps minimal ou un premier traitement est mis en place avant la
réalisation du Holter [11]. Dans ce cas, l’absence de tracé de référence pour l’animal peut
rendre difficile l’évaluation précise de la réponse au traitement.
E. Pronostic
1. Un risque de mort subite élevé
Tous les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène présentent un risque de mort
subite non négligeable [4]. En effet les extrasystoles ventriculaires peuvent s’aggraver en
fibrillation ventriculaire pouvant mener à la mort.
Certains chiens peuvent vivre plusieurs années sans traitement ou rester
asymptomatiques pendant longtemps sous traitement anti-arythmique tandis que certains
peuvent mourir du jour au lendemain avec ou sans traitement [4, 12].
Un faible pourcentage des boxers peut aussi développer une insuffisance cardiaque
congestive associée à une dilatation ventriculaire. Ces chiens faisant partie du troisième
groupe présentent rarement une espérance de vie supérieure à six mois [2].
Les chiens asymptomatiques peuvent avoir un meilleur pronostic mais la probabilité
que ceux-ci développent une arythmie sévère est élevée.
L’examen du tracé Holter permet aussi de déterminer si le risque de mort subite est
élevé. Ainsi, une fréquence élevée d’extrasystoles ventriculaires, un grade élevé ou la
présence de phénomènes R/T sont des facteurs pronostiques négatifs.
Enfin, l’arythmie peut être réfractaire au traitement et même lorsque le traitement est
efficace, aucune étude n’a permis de montrer qu’il permettait de diminuer le risque de mort
subite [33].
Le pronostic à long terme est par conséquent réservé [2].
2. Dysfonctionnement systolique et pronostic
L’étude rétrospective de PALERMO et al. [28] en 2011 compare les présentations
cliniques, diagnostiques et les temps de survie de boxers atteints de cardiomyopathie avec ou
sans dysfonctionnement systolique en Angleterre. La majorité des chiens étudiés présentent
une forme associée à un dysfonctionnement systolique ; une dilatation du ventricule gauche et
des signes d’insuffisance cardiaque congestive sont présents. Le pronostic de ces chiens
apparaît plus réservé lorsqu’ils sont présentés avec une dilatation du ventricule gauche et au
sein de ces chiens, ceux ayant eu des épisodes de syncopes ont un pronostic encore plus
réservé (Fig.17).
Page 49 sur 130
A
B
Figure 17: Courbe de survie de boxers atteints de cardiomyopathie [28].
Les boxers du groupe A présentent un ventricule gauche normal (pas de dysfonctionnement systolique)
tandis que les boxers du groupe B ont un ventricule gauche dilaté (dysfonctionnement systolique). La
médiane de survie des chiens du groupe A est de 124 semaines alors qu’elle est de 17 semaines pour
les chiens du groupe B.
Le traitement de la cardiomyopathie arythmogène repose sur l’utilisation de molécules
anti-arythmiques. Parmi celles-ci, le sotalol et l’atenolol associé à la mexilétine sont des
molécules de choix.
La décision de la mise en place d’un traitement repose sur des considérations cliniques
et électrocardiographiques ainsi que sur la présence ou l’absence d’une insuffisance cardiaque
congestive. Elle doit se faire au cas par cas.
Suite à la mise en place du traitement, un suivi régulier est nécessaire du fait des effets
pro-arythmiques des molécules utilisées. L’examen Holter intervient dans le suivi du
traitement afin de détecter les complications mais aussi pour mettre en évidence l’efficacité
des molécules.
Même sous traitement, le pronostic des boxers atteints de cardiomyopathie
arythmogène reste réservé et aucune étude n’a permis de montrer l’efficacité du traitement sur
la diminution du risque de mort subite.
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DEUXIEME PARTIE :
Actualités génétiques, diagnostiques et
thérapeutiques.
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I. Actualités génétiques
A. Modifications des récepteurs cardiaques intracellulaires
1. Expression variable du récepteur à la ryanodine cardiaque au sein
des cavités cardiaques.
La cardiomyopathie arythmogène ventriculaire droite est une maladie bien connue
chez l’homme. Chez ce dernier, plusieurs formes ont été identifiées. Ainsi il a été mis en
évidence que la deuxième forme de la maladie chez l’homme est caractérisée par une
mutation dans le gène codant le récepteur à la ryanodine cardiaque (RyR2) [35, 36].
Le RyR2 est un canal calcique intracellulaire situé dans le réticulum sarcoplasmique
des cellules du myocarde. Il joue un rôle important dans le couplage excitation-contraction du
ventricule ; cependant d’autres molécules peuvent moduler son activité. Une altération du
fonctionnement du RyR2 et la présence d’un cycle calcique anormal peuvent être à l’origine
d’une instabilité électrique, d’un dysfonctionnement contractile, d’une insuffisance cardiaque
et/ou de la mort.
Chez l’homme, la mutation du gène codant le RyR2 semble avoir un impact plus
important dans le ventricule droit.
L’étude de MEURS et al. [35, 36] émet l’hypothèse que l’expression du RyR2 serait
anormale chez le chien atteint de cardiomyopathie arythmogène et que cette expression
pourrait varier au sein des chambres ventriculaires expliquant ainsi l’origine ventriculaire
droite de la maladie. L’étude porte sur la comparaison de la protéine RyR2 et de l’ARN
messager codant cette protéine dans le ventricule gauche, le ventricule droit et le septum
inter-ventriculaire de chiens beagles sains et de boxers atteints de cardiomyopathie
arythmogène. Les échantillons myocardiques du ventricule droit, du ventricule gauche et du
septum inter-ventriculaire sont étudiés par western blot et PCR en temps réel.
L’étude met en évidence une expression variable de cette protéine au sein du
myocarde des chiens sains et montre également que l’expression la plus faible de celle-ci se
situe au niveau du ventricule droit. Chez les chiens atteints de cardiomyopathie arythmogène,
l’expression de la protéine est réduite dans toutes les cavités cardiaques (Fig.18, Fig.19).
Ainsi, cette étude émet l’hypothèse que la cardiomyopathie arythmogène est une
maladie affectant l’ensemble des cavités cardiaques mais qui s’exprime primitivement au
niveau du ventricule droit du fait de la concentration basale plus basse en RyR2 à ce niveau.
Figure 18: Analyse par western blot de la concentration en RyR2 [35].
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Les colonnes 1, 2 et 3 correspondent au chien sain et les colonnes 4, 5 et 6 au boxer atteint de
cardiomyopathie arythmogène. Les échantillons myocardiques proviennent du ventricule droit (1 et 4),
du septum inter-ventriculaire (2 et 5) et du ventricule gauche (3 et 6). La densité de chaque bande est
indiquée en dessous. La concentration en protéine RyR2 est plus faible dans le ventricule droit du
chien sain comparé aux autres cavités. De plus, la concentration est beaucoup plus faible dans
l’ensemble des cavités chez le boxer atteint de cardiomyopathie arythmogène comparé au chien sain.
Quantité
d'ARNm
Chiens sains
Quantité
d'ARNm
2,5
2,5
2
2
1,5
1,5
1
1
0,5
0,5
0
Boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène
Ventricule droit
Septum interventriculaire
Ventricule gauche
0
Ventricule droit
Septum interventriculaire
Ventricule gauche
Figure 19: Quantité d’ARN messager, codant le RyR2, déterminée par PCR en temps réel [35].
Les échantillons proviennent du myocarde du ventricule droit, du septum inter-ventriculaire et du
ventricule gauche. La figure de gauche correspond aux chiens sains et met en évidence une quantité
plus faible d’ARN messager dans le ventricule droit comparé aux autres cavités. La figure de droite
correspond aux boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène et met en évidence une quantité
d’ARN messager très diminuée dans l’ensemble des cavités cardiaques.
Cependant, les analyses génétiques ne permettent pas de mettre en évidence un lien
entre le gène RyR2 et la maladie ; la mutation présente chez l’homme n’est par conséquent
pas retrouvée chez le boxer. Ceci suggère que le problème se situe plutôt au niveau d’un des
gènes encodant une protéine stabilisant le RyR2, tel que le FKBP12.6 (calstabine2) ou la
calmoduline ; et que les modifications décrites ici du RyR2 ne seraient alors qu’un défaut
secondaire.
2. Déficience en calstabine2 au sein du myocarde
L’étude de MEURS et al. [35] semble montrer une modification de la concentration en
RyR2 dans les cavités cardiaques des chiens atteints de cardiomyopathie arythmogène et cette
modification serait secondaire à un défaut d’expression d’une molécule stabilisant le RyR2.
Chez l’homme une mutation du gène codant la calstabine2 (aussi nommée FKBP12.6)
a été mise en évidence. Cette protéine a un rôle de stabilisation du RyR2 dans un état fermé et
prévient ainsi les fuites de calcium au niveau de ces canaux lors de la diastole. Ceci permet de
prévenir les épisodes de tachycardie ventriculaire et les mauvais couplages excitationcontraction.
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L’étude d’OYAMA et al. [37, 38] se base sur le fait que la cardiomyopathie
arythmogène du boxer est très proche de celle de l’homme et que, chez le chien, les canaux
RyR2 présentent une très forte affinité pour la calstabine2. L’objectif de cette étude est
d’étudier la présence et/ou les effets d’une déficience en calstabine2 chez les boxers atteints
de cardiomyopathie arythmogène.
Les résultats, élaborés à partir de treize boxers malades, mettent en évidence que chez
ces chiens les taux d’ARN messager et de protéines de calstabine2 sont beaucoup plus faibles
que chez les chiens sains (Fig.20). De plus, au sein des cœurs étudiés, la déficience en
calstabine2 est associée à une probabilité d’ouverture des RyR2 significativement augmentée
avec un temps moyen d’ouverture augmenté et un temps de fermeture très diminué. Ceci met
en évidence la présence d’une fuite de calcium intracellulaire (Fig.21).
Figure 20: Immunoblot de la quantité de calstabine2 dans les complexes RyR2 [37, 38].
Diminution de la quantité de castabine2 dans les complexes RyR2 chez les boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène (boxer ARVC) comparés aux chiens contrôles.
Probabilité
d'ouverture
Temps moyen
d'ouverture
Temps moyen de
fermeture
0,2
7
1200
6
1000
5
800
4
0,1
600
3
400
2
200
1
0
0
Contrôle
ARVC
CA
0
Contrôle
CA
ARVC
Contrôle
CA
ARVC
Figure 21: Graphiques en barres du fonctionnement des canaux RyR2 [37, 38].
Chez les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène, on observe une probabilité d’ouverture des
canaux RyR2 très augmentée avec un temps d’ouverture moyen plus long et un temps de fermeture
beaucoup plus court. ARVC : cardiomyopathie arythmogène.
Cependant, le séquençage du gène codant la calstabine2 n’a pas permis de mettre en
évidence de mutation. Ainsi d’autres études sont nécessaires afin de déterminer la raison de
cette déficience qui pourrait être due à une instabilité de l’ARN messager ou des anomalies
lors de la transcription.
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B. Changements structuraux des liaisons entre les cellules cardiaques
1. Les mutations des protéines desmosomales mises en évidence chez
l’homme ne sont pas retrouvées chez le boxer.
La cardiomyopathie arythmogène du boxer montre de nombreuses similitudes avec la
maladie du même nom retrouvée chez le chat et chez l’homme. Chez ce dernier, le
séquençage génétique a permis de mettre en évidence neuf locus et six gènes responsables, en
partie, de la maladie. Etant donné que quatre de ces gènes codent des protéines desmosomales,
il a été proposé que la cardiomyopathie arythmogène serait une maladie des desmosomes.
Les desmosomes sont des complexes composés de plusieurs protéines et localisés dans
les membranes cellulaires. Leur rôle est de maintenir l’intégrité entre les cellules en servant
de lien entre la membrane plasmatique et le cytosquelette.
Chez l’homme, des mutations ont été mises en évidence dans les trois gènes codant la
desmoplakine, la plakoglobine et la plakophiline-2 ; trois protéines responsables du couplage
mécanique des myocytes et permettant la connexion continue entre les cellules cardiaques. Un
quatrième gène contenant une mutation a aussi été mis en évidence, celui-ci code la
desmogléine-2, un des principaux composants transmembranaires des desmosomes.
L’hypothèse proposée soutient alors le fait que la cardiomyopathie arythmogène serait
le résultat d’un défaut d’adhésion des cardiomyocytes du fait de la présence de protéines
anormales ou de leur absence au niveau des desmosomes. Ceci provoquerait un détachement
des myocytes et ce plus particulièrement lors d’un stress mécanique. L’adhésion imparfaite
serait à l’origine d’une apoptose accélérée des cellules concernées entraînant les symptômes
observés lors de cette maladie.
Etant donné le nombre de similitudes important entre l’homme et le boxer, MEURS et
al. [39, 40] ont séquencé par PCR les exons et introns de ces quatre gènes desmosomaux
associés à la forme humaine de la maladie, dans le but de trouver des mutations semblables
chez le boxer.
Le groupe de chiens étudié est composé de dix boxers atteints de cardiomyopathie
arythmogène (plus de mille extrasystoles ventriculaires par 24 heures sur le tracé Holter) et de
deux labradors servant de contrôle. Les séquences des régions étudiées sont comparées entre
les boxers malades et la séquence canine de référence (issue d’un boxer) et entre les boxers
malades et les chiens servant de contrôle.
Les labradors servant de contrôle sont important dans ce cas car la séquence de
référence étant issue d’un boxer on ne peut pas exclure que ce dernier ait été atteint de
cardiomyopathie arythmogène et porteur des mutations.
Aucune différence significative n’est mise en évidence lors du séquençage de ces
quatre gènes entre les boxers atteints et les chiens contrôles ainsi qu’entre les chiens atteints et
la séquence de référence. Quelques polymorphismes nucléotidiques sont mis en évidence
mais aucun de ceux-ci ne sont responsables d’un changement d’acide aminé au sein des
protéines.
Ainsi aucune mutation similaire à celles retrouvées chez l’homme n’a pu être mise en
évidence chez les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène. Cependant, au niveau de
ces gènes, les promoteurs et les séquences non translatées n’ont pas été séquencées et il n’est
pas possible d’exclure l’existence d’une mutation dans ces régions.
Page 56 sur 130
2. Perte de l’organisation permettant le couplage mécanique et
électrique entre les myocytes
La jonction des cellules myocardiques est assurée par un dispositif très particulier : le
disque intercalaire. Celui-ci est constitué de desmosomes, de jonctions gap et de jonctions
adhérentes. Les desmosomes permettent de lier les cellules entre elles, alors que les jonctions
gap permettent le transfert des potentiels d’action.
Chez l’homme, des études récentes ont permis de mettre en évidence l’association
entre la cardiomyopathie arythmogène et le remodelage des molécules au sein des disques
intercalaires. De plus, un lien entre l’intégrité des desmosomes et celle des jonctions gap a été
mis en évidence. Il a ainsi été postulé que la perte de cette intégrité pourrait être le mécanisme
patho-physiologique de la cardiomyopathie arythmogène ventriculaire droite ; du fait du
remodelage des structures composant les disques intercalaires.
Cependant, les études expérimentales étant difficiles à conduire chez l’homme, l’étude
d’OXFORD et al. [41] en 2007 a permis d’étudier la composition moléculaire du disque
intercalaire chez un modèle animal de la maladie : le boxer.
Cette étude est réalisée sur les cœurs de douze boxers ayant un diagnostique positif
pour la maladie et sur ceux de deux chiens sains servant de contrôle. Les sections des
ventricules sont étudiées par immunofluorescence et par analyse western-blot. Les protéines
étudiées sont la cadhérineN, la plakophiline-2, la desmoplakine, la plakoglobine et la
connexine43 (C43, constituant des jonctions gap).
Les résultats montrent une absence de signal de la connexine43 au niveau des disques
intercalaires chez les chiens malades, tandis que le signal est intense chez les chiens sains. Les
autres protéines testées montrent un signal similaire à celui retrouvé chez les chiens sains
(cadhérineN) ou une intensité du signal diminuée (plakophiline-2, desmoplakine,
plakoglobine).
Ainsi, ces résultats mettent en évidence une perte d’intégrité des jonctions gap au
niveau des myocytes des boxers atteints.
L’étape suivante de l’étude utilise l’analyse par western-blot afin de rechercher si les
protéines du disque intercalaire sont toujours présentes dans l’extrait de tissu analysé. Les
résultats montrent que toutes les protéines étudiées sont présentes à des concentrations
normales dans les extraits.
Ainsi, la perte de signal n’est pas due à une absence des protéines et ces résultats
suggèrent une incapacité des protéines à se localiser correctement et à former une unité
fonctionnelle.
Enfin, l’analyse génétique ne met pas en évidence de mutation au niveau de la
desmoplakine, de la plakoglobine, de la connexine43 et de la plakophiline-2, ce qui est en
accord avec les concentrations normales en protéines retrouvées dans les extraits.
Cette étude montre que la cardiomyopathie arythmogène semble associée à une perte
de l’organisation spatiale des composants moléculaires permettant en temps normal le
couplage électrique et mécanique entre les myocytes, à savoir les jonctions gap et les autres
structures des disques intercalaires.
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3. Mise en évidence d’une mutation du gène codant la striatine
Plusieurs mutations de protéines desmosomales ont été mises en évidence chez
l’homme, faisant de la cardiomyopathie arythmogène une maladie des desmosomes.
Cependant, ces mutations ne sont retrouvées que dans 30 à 40% des cas de cardiomyopathie
arythmogène chez l’homme, ce qui laisse supposer l’existence d’autres mutations encore
inconnues à ce jour.
Etant donné qu’aucune des études précédentes n’a permis de mettre en évidence ces
mutations chez le boxer, qui, nous le rappelons, correspond au modèle canin de la maladie ;
MEURS et al. [42, 43] réalisent une étude afin d’identifier les altérations génétiques associées
au développement de la cardiomyopathie arythmogène chez le boxer, et ce en utilisant la
génétique multifactorielle.
L’étude, conduite de manière prospective, permet de recruter trois cent boxers de plus
de un an et parmi ceux-ci, soixante et un répondent aux critères permettant de les qualifier
d’atteints de cardiomyopathie arythmogène. Leur sang est prélevé afin de réaliser une
extraction d’ADN. Cent échantillons sanguins de chiens sains sont obtenus par la banque
d’ADN canine.
Les résultats mettent en évidence une anomalie sur le chromosome 17 des boxers
malades, plus précisément au niveau d’une région contenant les gènes codant la vitrine et la
striatine. Le séquençage de cette région montre une délétion de huit paires de base dans la
région 3’ non transcrite du gène codant la striatine chez cinquante-sept des soixante et un
boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène.
De plus, les boxers homozygotes pour cette mutation sont plus sévèrement atteints par
la maladie avec un nombre d’extrasystoles par 24 heures plus élevé. Quarante neuf chiens sur
cinquante neuf étant hétérozygotes, ceci est en accord avec une héritabilité co-dominante. La
pénétrance est de 100% chez les homozygotes et de 82% chez les hétérozygotes.
L’étude de la structure secondaire de cette région mutée met en évidence une
altération de la formation des structures en tige et boucle sur l’ARN messager, lorsque des
allèles mutés sont présents. Or, ces structures secondaires jouent un rôle important dans
l’interaction entre l’ARN messager et les protéines. Ainsi une altération de celle-ci peut être à
l’origine d’une instabilité de l’ARN messager et d’une diminution de l’expression de la
striatine.
La striatine est une protéine située au niveau du disque intercalaire qui est associée à
de nombreuses protéines desmosomales, dont la plakophiline-2, la desmoplakine et la
plakoglobine, trois protéines impliquées dans la maladie chez l’homme.
Cette mutation n’ayant jamais été recherchée chez l’homme, la striatine pourrait être
un nouveau gène candidat pour la cardiomyopathie arythmogène de l’homme.
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4. Dysfonctionnement de la voie de signalisation canonique des
protéines Wnt
Chez la souris, un des phénotypes de la cardiomyopathie arythmogène est du à un
dysfonctionnement de la voie de signalisation canonique des protéines Wnt. Cette voie est liée
à de nombreuses fonctions cellulaires, y compris le développement et la différenciation des
adipocytes.
Suite à la récente découverte d’une mutation du gène codant la striatine, protéine
intervenant dans la signalisation de ces protéines Wnt, chez les boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène, OXFORD et al. [44] émettent l’hypothèse que des
modifications dans la voie de signalisation canonique des protéines Wnt pourraient également
jouer un rôle étiologique dans la maladie. Leurs résultats sont présentés lors du congrès
américain de médecine interne en 2011.
L’étude est réalisée sur les cœurs de quinze boxers atteints de cardiomyopathie
arythmogène et cinq cœurs de chiens sains non boxers.
Chez les chiens sains, la catenine est localisée aux sites d’apposition des cellules et la striatine
est retrouvée de manière diffuse en intracellulaire mais jamais dans le réticulum
endoplasmique. A l’inverse, ces protéines sont retrouvées dans le réticulum endoplasmique
chez les boxers malades, et sont colocalisées avec la calnexine. Cependant, les analyses
western-blot ne montrent pas de différence en ce qui concerne la quantité de ces protéines. Par
contre, une diminution de la quantité de protéines Wnt est mise en évidence dans les
échantillons provenant de boxers malades.
Ces résultats préliminaires mettent donc en évidence des anomalies de la voie de
signalisation canonique des protéines Wnt, ce qui pourrait jouer un rôle étiologique dans le
développement de la cardiomyopathie arythmogène chez les boxers.
5. Désorganisation de la structure du disque intercalaire et des
sarcomères
Les études précédentes ont permis de mettre en évidence l’existence d’une mutation
ainsi qu’une perte de l’organisation spatiale des composants moléculaires au niveau du disque
intercalaire. Cependant, le lien entre cette mutation et le développement de la
cardiomyopathie arythmogène reste inconnu.
Chez l’homme, l’étude de la structure du disque intercalaire est rendue difficile par les
contraintes inhérentes au recueil d’échantillons cardiaques.
L’étude d’OXFORD et al. [45, 46] émet l’hypothèse que la perte d’organisation
spatiale des protéines mise en évidence dans leur précédente étude [41] est due à une
désorganisation des jonctions gap, des desmosomes et des jonctions adhérentes appartenant au
disque intercalaire.
Cette étude est réalisée sur les cœurs de huit boxers atteints de la maladie et sur ceux
de cinq chiens sains n’appartenant pas à cette race. Les échantillons recueillis dans le
ventricule droit et le ventricule gauche sont analysés par microscopie électronique à
transmission et western-blot.
Les résultats montrent que les trois structures macromoléculaires présentes au sein du
disque intercalaire (jonction gap, desmosome et jonction adhérente) sont présentes dans
l’ensemble des échantillons (Fig.22).
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Figure 22: Coupe du ventricule droit d’un boxer atteint de cardiomyopathie arythmogène observée
par microscopie électronique à transmission [45].
1 : desmosome ; 2 : jonction adhérente ; 3 : jonction gap.
Au sein du ventricule droit la taille de ces structures n’est pas significativement
différente entre les chiens malades et les chiens sains, par contre le nombre de ces complexes
est significativement plus bas chez les chiens malades (Fig.24).
Au sein du ventricule gauche, la taille des desmosomes est réduite chez les chiens
malades tandis que la taille des autres structures ne l’est pas (Fig.23). A l’inverse, le nombre
de jonctions gap et de jonctions adhérentes est réduit chez les chiens malades alors qu’il n’est
pas différent pour les desmosomes entre les deux catégories de chiens (Fig.24).
L’ensemble de ces résultats met donc en évidence l’existence de remodelages dans les
disques intercalaires au sein du myocarde, et ce de manière différente entre les deux
ventricules.
0,24 Taille des desmosomes (µM)
0,22
0,2
0,18
0,16
0,14
0,12
boxers malades
chiens sains
Figure 23: Comparaison de la taille des desmosomes dans le ventricule gauche entre les boxers
malades et les chiens sains [45].
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Ventricule droit
3,5
4,5
3
Desmosomes
4
2,5
3,5
3
2
2,5
1,5
2
Boxers malades
Jonctions
adhérentes
Chiens sains
5
5
4,5
4,5
Boxers malades
Chiens sains
Boxers malades
Chiens sains
Boxers malades
Chiens sains
4
4
3,5
3,5
3
3
2,5
2,5
2
Boxers malades
Jonctions
gap
Ventricule gauche
5
Chiens sains
2,5
3
2
2,5
2
1,5
1,5
1
1
0,5
0,5
0
0
Boxers malades
Chiens sains
Figure 24: Comparaison du nombre de desmosomes, jonctions adhérentes et jonctions gap chez les
boxers malades et les chiens sains, au sein du ventricule droit et du ventricule gauche [45].
Cette étude analyse dans un deuxième temps le couplage entre le disque intercalaire et
le cytosquelette. Chez tous les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène, et
contrairement aux chiens sains, l’espace séparant la fin des filaments d’actine du disque
intercalaire est élargi (Fig.25). L’espace est alors occupé par un matériel hétérogène et peu
organisé avec des filaments d’actine se terminant à 0.25-1.5 microns de la membrane
cellulaire.
De plus, certains disques intercalaires apparaissent désorganisés, suggérant une perte
de structure primaire.
Ces résultats indiquent une rupture de l’interaction entre les structures du cytosquelette
et les jonctions mécaniques au niveau du disque intercalaire.
Figure 25: Coupes du ventricule droit, de trois boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène et
d’un chien sain, observées par microscopie électronique en transmission [45].
Mise en évidence de l’élargissement de l’espace séparant les filaments d’actine du disque intercalaire.
#3 et #7 : espace occupé par du matériel hétérogène et peu organisé. #8 : désorganisation du disque
intercalaire. Non-ARVC : organisation normale du disque intercalaire.
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L’α-actinine étant en continuité avec les protéines des jonctions adhérentes au niveau
du disque intercalaire, elle semble responsable du lien entre les jonctions adhérentes et les
filaments d’actine. Son dosage réalisé par western-blot ne montre cependant pas de différence
entre la quantité d’α-actinine présente chez les chiens sains et chez les boxers atteints.
Cependant, cela n’écarte pas la possibilité d’une mauvaise localisation de l’α-actinine au
niveau des cellules, à l’origine d’un mauvais attachement des cellules entre elles.
Dans un dernier temps, les auteurs analysent la structure des sarcomères. Les
sarcomères, les bandes Z et les myofilaments sont correctement alignés chez les chiens sains
et dans les zones non modifiées (zones sans infiltration adipeuse ou fibro-adipeuse) du cœur
des boxers malades. Par contre tous les cœurs des boxers malades montrent une interruption
de l’alignement des sarcomères au niveau et autour des bandes Z par du matériel électrondense (principalement composé d’α-actinine) dans les zones du cœur présentant une
infiltration adipeuse ou fibro-adipeuse (Fig.26).
Ces modifications suggèrent l’implication des protéines sarcomériques dans la
pathogénie de la cardiomyopathie arythmogène.
Par contre ce matériel électron-dense au niveau des bandes Z n’est pas retrouvé chez
les hommes atteints de cardiomyopathie arythmogène et cette découverte représente par
conséquent la première différence phénotypique mise en évidence entre l’homme et le boxer.
Figure 26: Coupes des cœurs de trois boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène et d’un
chien sain, observées par microscopie électronique en transmission [45].
Alignement correct des sarcomères, des bandes Z et des myofilaments chez le chien sain (Non-ARVC).
Interruption de l’alignement des sarcomères au niveau et autour des bandes Z par du matériel
électron-dense chez les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène (ARVC #X).
Page 62 sur 130
Par conséquent, des anomalies majeures existent au niveau des disques intercalaires et
des sarcomères chez les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène. Ces anomalies
peuvent être à l’origine d’une perte de l’attachement du cytosquelette au contact des cellules
les unes avec les autres et ainsi perturber la communication électrique et mécanique entre les
myocytes.
C. Influence de ces découvertes génétiques sur le dépistage des boxers
reproducteurs
La mise en évidence par MEURS [43, 47] et son équipe d’une délétion de huit paires
de bases sur le gène codant la striatine a conduit à la mise en place d’un test génétique pour
cette mutation . Dans cette précédente étude [43], les chercheurs avaient mis en évidence une
forme plus sévère de la maladie chez les boxers homozygotes pour la mutation comparés aux
chiens hétérozygotes, avec un nombre d’extrasystoles ventriculaires par 24 heures plus élevé.
Chez l’homme, cent quarante quatre mutations génétiques ont pu être identifiées sur
huit gènes différents. De ce fait il est probable que les boxers aient eux aussi plusieurs
mutations et il est donc nécessaire de continuer à dépister cliniquement les chiens afin de ne
pas passer à côté de boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène mais ne présentant pas
cette mutation [47].
Le pourcentage de boxers présentant cette mutation n’est pas connu mais il est
probable que la prévalence soit assez élevée pour qu’il y ait un impact néfaste à retirer de la
reproduction tous les boxers porteurs de la mutation. De plus, du fait de la pénétrance
incomplète de la maladie, tous les chiens présentant la mutation ne développeront pas de
signes cliniques.
Ainsi les recommandations actuelles pour la sélection des reproducteurs sont :

les chiens hétérozygotes pour la mutation, ne présentant pas de signes cliniques et
ayant de bons caractères pour la reproduction peuvent être reproduits avec des
chiens négatifs pour la mutation. Les chiots issus de cette portée doivent être
dépistés pour mettre en évidence la mutation, le but étant au bout de plusieurs
générations de n’utiliser que les chiots homozygotes sains afin de remplacer les
hétérozygotes ;

Les chiens homozygotes ne devraient pas être reproduits exceptés s’ils présentent
des caractères exceptionnels pour la race et dans ce cas ils ne doivent être
reproduits qu’avec des boxers négatifs.
La découverte de cette mutation a résulté dans la généralisation du dépistage de celleci chez les boxers atteints de la maladie mais également chez les chiens sains. Cependant, ce
génotype ne semble pas être en corrélation avec le phénotype retrouvé chez les boxers atteints
de cardiomyopathie arythmogène au Royaume-Uni. Cette absence de corrélation est
également mise en évidence dans d’autres pays, y compris aux Etats-Unis où la découverte a
été faîte. Cela suggère l’existence d’autres gènes responsables du phénotype et d’autres études
sont nécessaires afin de les mettre en évidence [48].
Page 63 sur 130
Du fait des nombreuses similitudes entre la cardiomyopathie arythmogène du boxer et
la maladie du même nom retrouvée chez l’homme, les études en médecine vétérinaire
s’attachent à rechercher les anomalies mises en évidence chez l’homme.
Les différentes mutations, misent en évidence chez l’homme, des récepteurs
cardiaques intracellulaires, ne sont pas retrouvées chez le boxer. Cependant, des anomalies de
concentration de ces protéines sont mises en évidence. Ainsi une diminution de la
concentration basale en RyR2 au sein du ventricule droit est mise en évidence, pouvant ainsi
expliquer l’expression primitive de la maladie au niveau du ventricule droit malgré une
atteinte de l’ensemble des cavités cardiaques. Ce défaut semble être secondaire à une
diminution de l’expression de la calstabine2, molécule stabilisant en temps normal le RyR2 en
position fermée, et à l’origine dans le cas présent d’une fuite de calcium intracellulaire.
Plus récemment MEURS et al. ont identifié une mutation du gène codant la striatine,
protéine associée avec les protéines desmosomales au niveau du disque intercalaire. Cette
mutation est à l’origine d’une altération de la structure secondaire de l’ARN messager. Les
chiens homozygotes pour cette mutation semblant plus sévèrement atteints. Cette mutation
n’est, par ailleurs, pas décrite chez l’homme atteint de la maladie.
Cette découverte a conduit à la mise en place d’un test génétique permettant un dépistage des
chiens reproducteurs.
Les résultats préliminaires d’une étude en cours ont également permis de mettre en
évidence des anomalies au sein de la voie de signalisation canonique des protéines Wnt.
Les mutations des protéines desmosomales décrites chez l’homme ne sont pas
retrouvées chez le boxer ; cependant plusieurs études ont permis de mettre en évidence une
perte de l’organisation spatiale des disques intercalaires associée à une perte du couplage
électrique et mécanique à ce niveau.
Le tableau VIII résume l’ensemble des résultats mis en évidence chez le boxer et
compare ceux-ci aux mutations et anomalies misent en évidence chez l’homme.
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Tableau VIII
: Récapitulatif de l’actualité génétique chez le boxer, comparaison avec les résultats
chez l’homme.
Objet de
l’étude
Rôle
Effet
dysfonctionnement
Cycle calcique
anormal : instabilité
électrique,
dysfonctionnement
contractile
Résultats
hommes
- Mutation du
gène codant le
RyR2
- Impact plus
important dans
le VD
Stabilisation
RyR2 à
l’état fermé
Fuite de calcium
par ouverture RyR2
- Mutation
Maintien
intégrité
entre les
cellules
Défaut d’adhésion
des
cardiomyocytes :
apoptose accélérée
Couplage
électrique et
mécanique
entre les
myocytes
Perte intégrité :
mauvais couplage
Protéine du
disque
intercalaire
associée à
protéines
desmosoma-les mutées
chez
l’homme
Couplage
électrique et
mécanique
entre les
myocytes
Défaut signalisation
canonique des
protéines Wnt
Mutations
desmoplakine,
plakoglobine,
plakophiline-2,
desmogléine-2
Association
entre ARVC et
remodelage des
molécules au
sein du disque
intercalaire
- Mutation
jamais
recherchée
Couplage
excitationcontraction
du ventricule
RyR2
Calstabine2
Desmosomes
Composition
du disque
intercalaire
Striatine
Organisation
spatiale des
protéines du
disque
intercalaire
Perte de
l’attachement du
cytosquelette :
perturbation
communication
électrique et
mécanique
- Pas de matériel
électron-dense
anormal au
niveau des
bandes Z des
sarcomères.
Page 65 sur 130
Résultats boxers
Référence
- Expression plus faible
dans VD chez chiens
sains
- Expression plus faible
globale chez chiens
atteints
- Mutation non
retrouvée
MEURS et
al.
[35, 36]
- Taux de protéines et
d’ARN messager
beaucoup plus faible
chez malades
- Mutation non
retrouvée
- Aucune mutation
retrouvée chez le chien
OYAMA
et al.
[37, 38]
- Perte de
l’organisation spatiale
des composants
moléculaires des
disques intercalaires
- Pas de mutation
- Mutation gène codant
striatine
- Altération structure
secondaire ARNm de
la striatine
OXFORD
et al. [41]
- Remodelage disque
intercalaire chez
malades, différent entre
les deux ventricules
- Rupture interaction
entre structures du
cytosquelette et
jonctions mécaniques
- Matériel électrondense (α-actinine) au
niveau des bandes Z
des sarcomères
OXFORD
et al.
[45, 46]
MEURS
[39, 40]
MEURS et
al.
[42, 43]
II. Actualités diagnostiques
A. Diagnostic électrocardiographique
1. Evaluation de la variabilité de la fréquence cardiaque chez les
boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène
Le système nerveux autonome joue un rôle majeur dans le contrôle du système
cardiovasculaire et plus particulièrement dans la modulation de la fréquence cardiaque. Le
degré de variabilité de la fréquence cardiaque peut être utilisé afin d’évaluer l’influence du
système autonome sur le cœur. Une augmentation du tonus sympathique peut être à l’origine
d’arythmies ventriculaires se traduisant sur l’électrocardiogramme par une diminution de la
variabilité de la fréquence cardiaque. A l’inverse, une augmentation du tonus
parasympathique procure un effet protecteur sur le cœur et se traduit en électrocardiographie
par une augmentation de la variabilité de la fréquence cardiaque.
Chez l’homme, les variabilités de la fréquence cardiaque sont utilisées pour prédire le
risque de mort résultant d’une insuffisance cardiaque congestive et pour identifier le risque de
mort subite chez les individus atteints d’arythmies ventriculaires.
Du fait de l’influence du système sympathique sur l’apparition des arythmies, SPIER
et MEURS [49] émettent l’hypothèse que les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène
auraient une variabilité de la fréquence cardiaque diminuée, ce qui prédisposerait au
développement d’arythmies ventriculaires. Le but de l’étude est d’évaluer la variabilité de la
fréquence cardiaque chez les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène et chez les
boxers sains.
Les boxers de l’étude sont séparés en trois groupes : ceux atteints d’insuffisance
cardiaque congestive, ceux présentant moins de deux extrasystoles ventriculaires par 24
heures (boxers considérés comme sains) et ceux ayant plus de mille extrasystoles par 24
heures (boxers considérés comme affectés). Un quatrième groupe est composé de dix chiens
sains non-boxers.
Les résultats montrent que le groupe des boxers présentant une insuffisance cardiaque
congestive a une variabilité de la fréquence cardiaque diminuée comparé à tous les autres
groupes de chiens.
Par contre, aucune différence de variabilité de la fréquence cardiaque n’est mise en
évidence entre les boxers sains et les boxers affectés.
Enfin une différence non significative est notée entre les chiens contrôles non-boxers
et les boxers sans insuffisance cardiaque congestive. Ceci suggère que la race boxer pourrait
avoir un contrôle autonome différent comparée aux autres races de chiens.
Les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène ne semblent donc pas présenter
une augmentation persistante du tonus sympathique. L’intérêt des analyses de la variabilité de
la fréquence cardiaque semble limité aux boxers atteints de la troisième forme de
cardiomyopathie arythmogène. Cependant, il est probable que le système sympathique joue
un rôle dans le développement des arythmies ventriculaires mais de manière intermittente.
Au congrès américain de médecine interne en 2010, CAMACHO et al. [50] présentent
leurs résultats d’analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque par méthode temporelle.
Dix chiens sont inclus dans l’étude : cinq boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène en
forme asymptomatique et cinq chiens sains non boxers. Les enregistrements Holters réalisés
Page 66 sur 130
sur 24 heures sont ensuite analysés par méthode temporelle afin de déterminer la variabilité de
la fréquence cardiaque. Six variables sont étudiées :
 RR : moyenne entre deux battements cardiaques ;
 SDNN : déviation standard de l’intervalle RR, renseigne sur la variabilité globale ;
 SDANN : déviation standard de la moyenne des intervalles RR des segments de cinq
minutes sur toute la période d’enregistrement, renseigne sur la variabilité à long terme;
 SDNNindex : moyenne des déviations standards de l’intervalle RR sur des segments
de cinq minutes, renseigne sur la variabilité à court terme ;
 rMSSD : racine carrée des différences au carré des intervalles RR successifs, exprime
la variabilité de haute fréquence d’origine sympathique, modulée par la respiration ;
 pNN50 : nombre d’intervalles RR successifs supérieurs à 50ms divisé par le nombre
total d’intervalles, exprime la variabilité de haute fréquence d’origine sympathique,
modulée par la respiration.
Les résultats mettent en évidence une diminution significative des variables SDNN,
SDANN et SDNNindex chez les boxers malades comparés aux chiens sains. Aucune
différence significative n’est par contre mise en évidence pour les variables rMSSD et pNN50.
Or les variables SDNN, SDANN et SDNNindex sont le reflet des deux systèmes,
sympathique et parasympathique ; tandis que les variables rMSSD et pNN50 sont le reflet du
tonus vagal.
Les résultats semblent donc mettre en évidence une augmentation d’activité du
système nerveux sympathique et une diminution d’activité du système nerveux
parasympathique chez les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène, y compris lors de
formes asymptomatiques. Ces résultats sont différents de ceux de l’étude précédente [49]. Par
conséquent, d’autres études sont nécessaires afin de comprendre le rôle du système nerveux
autonome dans l’apparition de ces arythmies.
2. Morphologie des arythmies caractéristiques de la cardiomyopathie
arythmogène
Chez les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène, l’arythmie ventriculaire est
caractéristique avec une morphologie de bloc de branche gauche, c'est-à-dire avec une
déflection positive en dérivation II, III et aVF.
Chez l’homme, la morphologie des arythmies est décrite en utilisant d’autres
dérivations en complément, ce qui permet de déterminer avec plus de précision la localisation
du site primaire de l’arythmie.
L’étude de KRAUS et al. [51], réalisée en 2002, compare la morphologie des
arythmies rencontrées chez les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène aux tracés
recueillis en stimulant mécaniquement certaines régions du cœur de chiens sains. Le but étant
d’avoir la meilleure concordance possible entre les tracés et de déterminer ainsi l’origine
précise des arythmies spontanées rencontrées dans cette race.
Quatre-vingt un pourcent des boxers étudiés ont un QRS positif en dérivation II, III et
aVF et 77% ont un QRS positif en dérivation V2-V6. Par contre, la polarité du complexe QRS
en dérivation I et V1 est variable.
Page 67 sur 130
Chez les chiens sains, stimulés mécaniquement, aucun des sites de stimulation du
ventricule gauche ne montre une morphologie similaire du complexe QRS. Par contre, les
trois sites stimulés dans le ventricule droit montrent une morphologie similaire (Fig.27).
Plus précisément, seule la stimulation du septum ventriculaire droit donne une polarité
variable du complexe QRS en dérivation I et V1, comme cela est mis en évidence chez les
boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène. Ainsi, le site d’origine le plus probable pour
l’arythmie serait le septum ventriculaire droit.
La stimulation de la chambre de chasse du ventricule droit est à l’origine d’une
polarité négative du complexe en dérivation I tandis que la stimulation de l’apex du ventricule
droit entraîne une polarité positive en dérivation I et négative en dérivation V1. Ces
localisations ne peuvent cependant pas être exclues en tant que sites d’origine car il est
possible que l’arythmie prenne origine au niveau de ces deux localisations.
Boxer Boxer Chien Chien Chien Chien 2, Chien
1
2
1, SVD 2, SVD 2, AVD CCVD 2, AVG
Boxer Boxer Chien Chien Chien Chien 2, Chien
1
2 1, SVD 2, SVD 2, AVD CCVD 2, AVG
Figure 27: Comparaison entre les tracés ECG obtenus chez deux boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène et les tracés ECG obtenus après stimulations de différentes zones du
cœur chez des chiens non-boxers sains [51].
SVD : septum ventriculaire droit ; AVD : apex du ventricule droit ; CCVD : chambre de chasse du
ventricule droit ; AVG : apex du ventricule gauche.
Cette étude confirme donc l’origine ventriculaire droite de l’arythmie sans pouvoir
déterminer avec certitude un site précis ; cependant l’origine au niveau du septum
ventriculaire droit semble plus probable.
Page 68 sur 130
3. Utilisation de l’ECG à haute amplification (ECG HA)
L’ECG à haute amplification est une technique électrocardiographique non invasive
permettant la détection de conductions anormales en identifiant des potentiels tardifs au sein
du complexe QRS, potentiels qui sont cachés dans le bruit de la ligne basale sur un ECG
normal. Ces potentiels tardifs sont des potentiels à bas voltage et haute fréquence qui
apparaissent dans la portion terminale du complexe QRS ; on considère qu’ils représentent
des zones de conduction anormale pouvant conduire à des phénomènes de réentrées. Ces
potentiels tardifs peuvent ainsi servir de marqueur patho-physiologique pour évaluer les
individus à risque d’arythmies fatales.
L’étude de SPIER et MEURS [52] émet l’hypothèse que les boxers atteints de formes
sévères de cardiomyopathie arythmogène auraient des tracés d’ECG à haute amplification
mettant en évidence des potentiels tardifs et que cet examen pourrait être un test diagnostic
non invasif intéressant pour diagnostiquer les chiens les plus à risque. L’objectif de cette
étude est de mettre en évidence une corrélation positive entre la présence de potentiels tardifs
et la sévérité de la maladie. Quatre-vingt quatorze boxers ainsi que quarante neuf chiens sains
non-boxer servant de groupe contrôle sont recrutés.
L’étude des tracés des ECG à haute amplification montre que les chiens les plus
sévèrement affectés (statut clinique et fréquence des extrasystoles ventriculaires) ont plus de
chance d’avoir des potentiels tardifs (Fig.28). De plus, la présence de potentiels tardifs est
associée à un haut risque de mort subite d’origine cardiaque ou de mort secondaire à une
insuffisance cardiaque congestive, et ce avec une haute sensibilité, spécificité et valeur
prédictive négative.
Figure 28: Comparaison de deux ECG à haute amplification [52].
Le tracé de gauche est celui d’un chien sain et à droite celui d’un boxer atteint de cardiomyopathie
arythmogène mettant en évidence un potentiel tardif (late potentials).
L’ECG à haute amplification semble être un test diagnostic non invasif utile dans
l’évaluation des boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène afin d’identifier les
individus présentant un risque élevé de mort subite d’origine cardiaque.
Page 69 sur 130
4. Suivi Holter et signification pathologique des extrasystoles
ventriculaires
Comme nous l’avons vu dans la première partie, l’examen de choix lors de suspicion
de cardiomyopathie arythmogène est la réalisation d’un examen Holter sur 24 heures.
Chez le chat et l’homme, des études ont montré que des extrasystoles ventriculaires
occasionnelles sont rencontrées de manière physiologique. Chez le chien, cette information
n’est pas disponible.
Le but de l’étude de MEURS et al. [53] réalisée en 2001 est de rechercher la présence
de ces extrasystoles ventriculaires chez des chiens adultes sains de race non-boxer.
Sur les cinquante chiens étudiés (examen Holter), 68% ne présentent aucune
extrasystole ventriculaire en 24 heures et 32% des chiens ont entre une et vingt-quatre
extrasystoles ventriculaires sur 24 heures. Parmi ces chiens le grade de l’arythmie va de un à
quatre et est supérieur à un chez quatre des seize chiens (8%). Aucune différence significative
concernant le sexe, l’âge et la fréquence cardiaque n’est mise en évidence entre les chiens
avec ou sans extrasystoles ventriculaires.
Ainsi il est possible de rencontrer quelques extrasystoles ventriculaires sur 24 heures
chez des chiens adultes sains. Par contre la présence de nombreuses extrasystoles
ventriculaires ou d’une morphologie complexe de celles-ci suggère la présence d’une maladie
cardiaque ou systémique.
L’étude réalisée par STERN et al. [54] en 2010, recherche, quant à elle, la prévalence
des arythmies ventriculaires chez les boxers adultes cliniquement sains. Un examen Holter de
24 heures est réalisé sur trois cent un boxers de plus d’un an n’ayant aucun historique de
syncope ou d’insuffisance cardiaque congestive et ne présentant pas de dysfonctionnement
systolique à l’échocardiographie.
Les résultats montrent un nombre d’extrasystoles ventriculaires par 24 heures allant de
zéro à soixante-deux mille six cent vingt-deux (médiane de six), avec un grade compris entre
zéro et trois (médiane de un) (Fig.29).
Nombre de boxers
125
100
75
50
25
0
0
1 - 10 1
11 - 100
101 - 1 000
1 001 - 10 000
> 10 000
Nombre d’extrasystoles ventriculaires par 24h
Figure 29: Nombre d’ESV sur 24 heures chez trois cent un boxers adultes sains [54].
Une corrélation positive est mise en évidence entre l’âge des chiens et le nombre
d’extrasystoles ventriculaires par 24 heures et entre l’âge et le grade des arythmies (Fig.30).
De plus, le nombre d’extrasystoles ventriculaires est corrélé de manière significative au grade
des arythmies (Fig.31). Ces résultats laissent suspecter l’existence de chiens atteints d’une
forme occulte parmi les boxers étudiés, ceci étant cohérent avec la particularité de la maladie
à être plus fréquente avec l’âge.
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Nombre d’extrasystoles ventriculaires par 24h
100000
10000
1000
100
10
1
0
2
4
6
8
10
8
10
12
Age
16 (année)
14
Grade de l’arythmie
3
2
1
0
0
2
4
6
12
14
Age (année)
16
Figure 30: Mise en évidence de la corrélation positive entre l’âge des boxers et le nombre d’ESV, en
haut ; et entre l’âge des boxers et le grade de l’arythmie, en bas [54].
Nombre d’extrasystoles ventriculaires par 24h
100000
10000
1000
100
10
Grade de
l’arythmie
1
0
1
2
3
Figure 31: Mise en évidence de la corrélation positive entre le grade des arythmies et le nombre
d’ESV par 24 heures [54].
L’analyse de ces résultats suggère qu’un nombre d’extrasystoles ventriculaires
supérieur à quatre-vingt-onze sur 24 heures ou une arythmie de grade supérieur ou égal à
deux est anormal et nécessite de rechercher la présence d’une cardiomyopathie arythmogène
débutante.
Page 71 sur 130
5. Variabilité des arythmies ventriculaires
a. Variabilité spontanée
L’examen Holter permet de mettre en évidence la présence d’un grand nombre
d’extrasystoles ventriculaires compatible avec la présence d’une cardiomyopathie
arythmogène. Il permet également d’évaluer la sévérité de la maladie et la réponse au
traitement.
Cependant, lors de l’interprétation des résultats de cet examen il est important de
prendre en compte la variabilité du nombre d’extrasystoles ventriculaires d’un jour à l’autre.
En effet, chez l’homme, la fréquence des extrasystoles ventriculaires sur 72 heures peut varier
spontanément de 83%, sans intervention médicale. Ainsi une réponse positive à un traitement
ne peut être affirmée que si la réduction du nombre d’extrasystoles ventriculaires sur 24
heures est de l’ordre de 80 à 90%.
Chez le chien peu de données sont disponibles concernant la variabilité biologique de
l’activité électrique, ce qui peut influencer le diagnostic de la maladie mais aussi l’évaluation
de sa sévérité et de sa réponse au traitement.
L’étude de SPIER et MEURS [55] évalue le degré de variabilité spontanée dans la
fréquence des extrasystoles ventriculaires d’un jour à l’autre mais aussi l’influence du nombre
de jours d’enregistrement (habituation) et du jour choisit dans la semaine pour celui-ci
(activité et présence du propriétaire).
Les enregistrements Holters sont réalisés sur 24 heures pendant sept jours consécutifs
chez onze boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène.
Les résultats mettent en évidence une variabilité de 80% du nombre d’ESV sur 24
heures, d’un jour à l’autre et une variation du grade des arythmies d’une catégorie au
maximum (Tab.IX). Aucune différence significative n’est mise en évidence entre les jours de
la semaine (pas d’influence du mode de vie semaine/week-end) ou entre les jours
d’enregistrement (pas d’influence de l’acclimatation au port de l’enregistreur).
Tableau IX: Fréquence des ESV par 24 heures et grade des arythmies chez des boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène [55].
Enregistrement Holter pendant sept jours consécutifs. Mise en évidence du pourcentage de variabilité
du nombre d’extrasystoles ventriculaires d’un jour à l’autre de la semaine.
Nombre d’extrasystoles ventriculaires /24h
Boxers
1
2
3
4
6
7
8
9
10
11
Minimum Maximum
62
20
0
1 257
623
4 447
3
2 644
1 384
1 316
144
228
27
2 325
1 609
20 679
32
11 215
6 194
5 507
Médiane Variabilité (%)
90
44
2
1 608
817
4 989
9
7 808
3795
2 243
57
91
100
46
61
78
91
76
78
76
Grade de l’arythmie
Minimum
Maximum
Médiane
2
2
0
3
2
2
1
3
3
2
3
3
2
3
3
3
3
3
3
3
2
2
1
3
2
3
2
3
3
3
Cette variabilité importante du nombre d’ESV est à prendre en compte lors de
l’évaluation de la réponse au traitement. Ainsi un traitement pourra être considéré comme
efficace seulement s’il diminue de plus de 80% le nombre d’ESV sur 24 heures.
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b. Variabilité en fonction du rythme biologique
Chez l’homme, certaines maladies cardiaques telles que l’hypertension artérielle ou les
cardiomyopathies hypertrophiques sont à l’origine d’une variabilité circadienne des ectopies
ventriculaires. Bien que cette variation ne soit pas documentée chez l’homme atteint de
cardiomyopathie arythmogène ventriculaire droite, elle existe chez des patients atteints
d’arythmie ventriculaire idiopathique avec des ectopies plus nombreuses le matin et au milieu
de l’après midi et avec une diminution le midi.
L’étude de SCANSEN et al. [56, 57] évalue un grand nombre d’enregistrements
Holters (cent soixante deux enregistrements) de boxers malades afin de détecter des variations
circadiennes du nombre d’extrasystoles ventriculaires et de la fréquence cardiaque.
Les résultats montrent un nombre d’extrasystoles ventriculaires significativement plus
élevé au cours de la matinée (8h-12h) et en fin d’après midi (16h-20h) ainsi qu’un nombre
significativement plus bas en milieu de nuit (minuit-4h) (Fig.32). Ces différences restent
cependant discrètes.
0,25
ESV
0,2
0,15
0,1
0,05
0
0:00 - 4:00
4:00 - 8:00 8:00 - 12:00 12:00 - 16:00 16:00 - 20:00 20:00 - 24:00
Figure 32: Proportion d’ESV au cours de six périodes de 4 heures chez cent soixante deux boxers
atteints de cardiomyopathie arythmogène [56].
ESV
0,06
0,04
0,02
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Nombre d’heures après mise en place du Holter
Figure 33: Proportion d’ESV durant chaque heure suivant la mise en place de l’enregistreur [56].
Aucune augmentation de la proportion d’extrasystoles ventriculaires n’est notée au
cours de la première heure suivant l’application de l’appareillage comparée au reste des 24
heures (Fig.33). Cela ne signifie pas que le chien n’est pas stressé mais que cet acte ne semble
pas augmenter le risque d’arythmie ventriculaire et donc de mort subite.
Enfin, la corrélation est faible entre la fréquence cardiaque minimale et maximale et la
proportion d’extrasystoles ventriculaires.
Page 73 sur 130
Il existe par conséquent une variabilité circadienne des ectopies ventriculaires chez le
boxer atteint de cardiomyopathie arythmogène mais celle-ci est faible.
Le premier pic observé le matin pourrait s’expliquer par le relargage de
catécholamines et l’augmentation de l’activité sympathique liés à la phase de réveil de
l’animal. Chez l’homme cette hypothèse est supportée par la disparition de cette variabilité
avec l’utilisation de β-bloquants.
L’autre pic présent en fin d’après midi pourrait être également expliqué par une
augmentation de l’activité sympathique du fait du retour des propriétaires après le travail et la
prise de nourriture.
Ainsi, la probabilité d’apparition d’extrasystoles ventriculaires reste assez constante au
cours de la journée malgré une légère variabilité circadienne. De plus, aucune corrélation
n’est mise en évidence entre la proportion d’extrasystoles ventriculaires et la fréquence
cardiaque maximale ou minimale.
B. Diagnostic de laboratoire
1. Intérêt de la concentration plasmatique en peptide cérébral
natriurétique (BNP)
Le peptide cérébral natriurétique (BNP pour natriuretic brain peptide) est sécrété en
réponse à l’étirement des myocytes dans les ventricules. Celui-ci est hypotenseur et présente
une action natriurétique et diurétique ainsi que des effets sur la relaxation musculaire.
Chez l’homme présentant un dysfonctionnement ventriculaire droit ou gauche, la
concentration plasmatique en peptide cérébral natriurétique augmente et ceci est aussi
retrouvé chez les hommes atteints de cardiomyopathie arythmogène ventriculaire droite. Ainsi,
les études humaines suggèrent que la mesure de la concentration plasmatique en peptide
cérébral natriurétique pourrait être utile pour détecter et évaluer la sévérité de la maladie.
De la même manière, les chiens atteints d’insuffisance cardiaque expérimentalement
provoquée ou d’endocardiose valvulaire acquise présentent une concentration plus élevée
comparés aux chiens sains.
L’étude de BAUMWART et MEURS [58] émet l’hypothèse que les boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène présentent aussi cette augmentation de concentration ; ils
comparent ainsi la concentration plasmatique en peptide cérébral natriurétique chez les boxers
atteints de cardiomyopathie arythmogène avec des boxers sains, des chiens non-boxers et des
chiens présentant un dysfonctionnement systolique expérimentalement induit.
Les résultats de cette étude ne montrent pas d’augmentation significative de la
concentration plasmatique en peptide cérébral natriurétique chez les boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène par rapport aux autres populations de chiens (Fig.34). Seul les
chiens du groupe contrôle positif (chiens avec un dysfonctionnement systolique
expérimentalement induit) présentent une augmentation significative de la concentration en
peptide cérébral natriurétique, comparés à tous les autres groupes, y compris les boxers
atteints de cardiomyopathie arythmogène. De plus aucune corrélation n’est mise en évidence
entre cette concentration et le nombre d’extrasystoles ventriculaires par 24 heures chez les
boxers atteints.
Ainsi, ce dosage ne semble pas être un indicateur afin de détecter les boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène.
Page 74 sur 130
1000
Concentration
plasmatique en
BNP
100
10
1
Boxers avec
cardiomyopathie
arythmogène
Boxers sains
Chiens non boxers sains
Chiens non boxers avec
dysfonctionnement
systolique
Figure 34: Concentration plasmatique en BNP chez les différents groupes de chiens étudiés [58].
2. Intérêt de la concentration en troponine I cardiaque
Plusieurs marqueurs biochimiques tels que le peptide cérébral natriurétique, le peptide
atrial natriurétique, l’endothéline et la protéine C-réactive, sont utilisés afin de détecter de
manière non invasive les maladies cardiaques chez le chien.
Dans l’étude précédente [58], aucune association n’a pu être montrée entre la
concentration plasmatique en peptide cérébral natriurétique et la présence d’une
cardiomyopathie arythmogène.
Chez l’homme, la concentration en troponine I cardiaque (cTnI) est utilisée pour
identifier de manière spécifique les lésions du muscle cardiaque. Ce dosage est un marqueur
important dans le diagnostic d’infarctus du myocarde. Une augmentation de concentration est
également notée lors de myocardite et lors d’insuffisance cardiaque congestive chez l’homme.
La troponine I cardiaque est liée entre les myocytes et est relarguée dans la circulation
sanguine suite à une nécrose des cellules ou une interruption de l’interaction des cellules.
Du fait de l’atrophie des cellules myocardiques et le remplacement par du tissu fibro-adipeux
lors de cardiomyopathie arythmogène chez le boxer, il est possible que cette maladie
provoque elle aussi une augmentation de la concentration en cTnI.
L’étude de BAUMWART et al. [59, 60] évalue la concentration en cTnI chez des
boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène, chez des boxers sains et chez des chiens
sains non-boxers.
Une différence significative entre les concentrations en cTnI des différents groupes est
mise en évidence (Fig.35). Ainsi, les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène
présentent une concentration plus élevée en cTnI et cette concentration est comparable aux
résultats précédemment décrits dans un large groupe de chiens atteints de cardiomyopathies.
Cette augmentation de concentration peut être expliquée par les lésions microscopiques
chroniques décrites dans cette maladie (atrophie, remplacement fibro-adipeux, cytolyse).
Page 75 sur 130
0,26
0,25
0,24
0,23
0,22
0,21
0,2
0,19
0,18
0,17
0,16
0,15
0,14
0,13
0,12
0,11
0,1
0,09
0,08
0,07
0,06
0,05
0,04
0,03
0,02
0,01
0
Concentration en cTnI
Boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène
Boxers sains (contrôle)
Chiens sains non-boxers
Figure 35: Concentrations en cTnI chez les différents groupes de chiens étudiés [59].
A l’intérieur de la population de boxers (affectés et sains), une corrélation positive est
mise en évidence entre cette concentration et le nombre d’extrasystoles ventriculaires par 24
heures (Fig.36) et entre cette concentration et le grade des arythmies (Fig.37).
Nombre d'ESV/24h
25000
20000
15000
10000
5000
0
0
0,04
0,08
0,12
0,16
cTnI (ng/mL)
0,2
0,24
0,28
Figure 36: Graphique représentant la concentration plasmatique en cTnI en fonction du nombre
d’ESV par 24 heures [59].
Grade de l'arythmie
4
3
2
1
0
0
0,04
0,08
0,12
0,16
cTnI (ng/mL)
0,2
0,24
0,28
Figure 37: Graphique représentant la concentration plasmatique en cTnI en fonction du grade des
arythmies [59].
Sur les figures 37 et 38, les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène sont représentés par des
ronds et les boxers sains par des carrés.
Page 76 sur 130
Cependant, la concentration en troponine I cardiaque chez les boxers sains est
significativement plus élevée que chez les chiens non-boxers. Une explication pour cette
observation peut être la présence de chiens ayant des lésions très précoces de cardiomyopathie
arythmogène mais non clinique dans le groupe des boxers sains. En effet, une étude chez
l’homme a mis en évidence une augmentation des concentrations en troponine I cardiaque
lors de lésions cardiaques très faibles. Une autre explication pourrait être une concentration
basale plus haute propre à cette race. Chez les lévriers greyhounds, la concentration basale en
troponine I cardiaque est physiologiquement plus haute que chez les autres chiens. L’étude
réalisée par LAVECCHIO et al. [61] met en évidence une concentration similaire à celle
retrouvée chez les boxers sains (Fig.38). Les lévriers greyhounds présentent en effet de
nombreuses adaptations physiologiques leur donnant un avantage pour les courses.
cTnI (ng/dL)
0,3
0,2
0,1
0
Greyhounds
Chiens non
greyhounds
Boxers atteints de
cardiomyopathie
arythmogène
Boxers sains
Figure 38: Concentrations en cTnI chez les différents groupes de chiens étudiés [61].
Ces résultats suggèrent que la troponine I cardiaque pourrait être un indicateur du
stade et/ou de la sévérité de la maladie et nécessite par conséquent la réalisation d’autres
études afin de déterminer le degré de corrélation entre la concentration en troponine I
cardiaque et l’importance des lésions histologiques.
C. Mesures échocardiographiques dans la race boxer
L’examen échocardiographique est couramment utilisé chez les boxers afin de détecter
les anomalies congénitales ou les maladies cardiaques acquises. Parmi celles-ci, la
cardiomyopathie arythmogène est une affection fréquemment rencontrée chez le boxer et qui
peut, dans des stades avancés, être associée à un dysfonctionnement systolique objectivable
en échocardiographie.
Plusieurs études ont montrées que les mesures échocardiographiques sont très
variables d’une race à une autre de chiens mais aussi au sein même d’une race telle que le
boxer où la taille peut varier beaucoup d’un individu à un autre. Dans ces cas, un modèle de
régression linéaire ne permet pas de prédire correctement la signification des mesures
réalisées lors de l’examen. L’ERIs (« echocardiographic ratio indices») est une nouvelle
méthode, indépendante de la taille, permettant de comparer les données entre les chiens. Cette
méthode consiste à indexer la mesure échocardiographique à une dimension aortique de
prédiction, basée sur le poids.
Page 77 sur 130
L’étude de CUNNINGHAM et al. [62] compare les ERIs obtenues chez des boxers
sains à celles obtenues chez des chiens non-boxers.
Des ERIs différents sont mis en évidence entre les boxers et les chiens non-boxers,
reflétant une augmentation de l’épaisseur de la paroi libre du ventricule gauche et du septum
inter-ventriculaire et une taille de l’aorte plus petite.
De plus, cette augmentation d’épaisseur n’est pas dépendante de la taille de l’aorte, de
la vélocité aortique ou de la pression artérielle.
Ainsi les ERIs chez les boxers sont différents de ceux retrouvés dans les autres races
de chiens et ceci devrait être pris en compte lors du dépistage des boxers pour les différentes
maladies cardiaques y compris lors de cardiomyopathie arythmogène.
La découverte de la mutation du gène codant la striatine a permis une avancée non
négligeable dans le dépistage des boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène. Cependant
d’autres méthodes diagnostiques, quelles soient électrocardiographiques, biologiques ou
échocardiographiques, sont nécessaires dans l’évaluation de ces chiens.
Au cours des dix dernières années, plusieurs études se sont concentrées sur les
anomalies électrocardiographiques rencontrées lors de cardiomyopathie arythmogène.
Les études portant sur la variabilité de la fréquence cardiaque ont mis en évidence un
potentiel effet de l’augmentation de l’action du système nerveux sympathique et de la
diminution de l’action du système nerveux parasympathique sur l’apparition des arythmies, et
ce plus particulièrement chez les chiens présentant une insuffisance cardiaque congestive.
Une variabilité circadienne des arythmies a également été mise en évidence et semble être en
lien avec l’activité sympathique des boxers.
Plusieurs études ont également permis de montrer l’existence d’extrasystoles
ventriculaires épisodiques chez les chiens sains de race boxer ou non boxer. Ainsi il a été
déterminé que la présence de plus de quatre-vingt onze extrasystoles ventriculaires par 24
heures ou d’un grade des arythmies supérieur ou égal à deux était pathologique. Par ailleurs,
une corrélation positive existe entre le grade des arythmies et le nombre d’extrasystoles
ventriculaires par 24 heures. De plus, le nombre d’extrasystoles ventriculaires peut varier de
80% d’un jour à l’autre de la semaine ; par conséquent un traitement ne peut être considéré
comme efficace que s’il diminue de plus de 80% le nombre d’arythmies.
L’électrocardiogramme à haute amplification est une nouvelle méthode diagnostique
non invasive qui doit être considérée face à un boxer atteint de cardiomyopathie arythmogène.
Elle permet en effet de mettre en évidence des potentiels tardifs, ces derniers étant
positivement corrélés à la sévérité de la maladie et associés avec un haut risque de mort subite.
Concernant les analyses biologiques, l’étude de la concentration en peptide cérébral
natriurétique ne semble pas informative lors de cardiomyopathie arythmogène chez le boxer.
Par contre une augmentation significative de la concentration en troponine I cardiaque est
mise en évidence chez ceux-ci. Cette concentration est, de plus, corrélée positivement avec le
nombre d’extrasystoles ventriculaires par 24 heures et le grade des arythmies. Ce dosage
serait alors un indicateur du stade et de la sévérité de la maladie.
Page 78 sur 130
III. Dysfonctionnements
cardiomyopathie arythmogène
systoliques
chez
les
boxers
atteints
de
A. Anomalies cliniques, radiographiques, échocardiographiques et
électrocardiographiques chez les boxers présentant un dysfonctionnement
systolique.
Comme nous l’avons vu dans la première partie de ce travail, la troisième forme de la
cardiomyopathie arythmogène du boxer représente une entité à part avec une
symptomatologie particulière.
Ainsi, l’étude de BAUMWART et al. [19] caractérise chez quarante huit boxers les
anomalies rencontrées lors de cardiomyopathie associée à un dysfonctionnement systolique
ventriculaire gauche. L’étude est conduite de manière rétrospective, les dossiers de boxers
atteints de cardiomyopathie et présentant un dysfonctionnement systolique gauche sont
recueillis entre 1985 et 2003. Le dysfonctionnement systolique est caractérisé par une fraction
de raccourcissement inférieure à 20%.
Concernant les anomalies cliniques, 42% de ces chiens présentent un souffle
systolique de bas grade (basal gauche chez six boxers et apical gauche chez huit boxers), un
bruit de galop est noté chez 13% des boxers et une arythmie est entendue chez 28% d’entre
eux. Enfin, la présence d’ascite est notée dans 19% des cas.
La radiographie met en évidence, pour sa part, une dilatation globale cardiaque (68%)
et/ou une dilatation atrial gauche (54%), ainsi qu’un épanchement pleural (25%) ou de
l’œdème pulmonaire (50%).
Sur la base des signes cliniques et radiographiques, 50% des chiens de l’étude
présentent une insuffisance cardiaque congestive. De plus des épisodes de syncopes sont
rapportés chez 35% des chiens.
Un dysfonctionnement systolique marqué est mis en évidence en échocardiographie
par la mesure des fractions de raccourcissement et par la mesure du diamètre en systole et
diastole du ventricule gauche indexé à la surface corporelle.
Chez les chiens de cette étude, la fraction de raccourcissement moyenne est de 14,4%.
Le diamètre en systole du ventricule gauche indexé à la surface corporelle est de 4.7cm/m² en
moyenne (valeur usuelle inférieur à 2.91cm/m²). De même le diamètre en diastole indexé est
de 5.5cm/m² en moyenne (valeur usuelle inférieure à 4.35cm/m²). Un dysfonctionnement
systolique marqué est par conséquent mis en évidence.
Contrairement aux autres formes de la maladie, la troisième met en évidence diverses
anomalies du rythme dont une part d’arythmies supra-ventriculaires. Cinquante huit pourcent
des boxers présentent un rythme sinusal entrecoupé d’extrasystoles ventriculaires. Les 42%
restant présentent des anomalies du rythme d’origine supra-ventriculaire.
Un examen Holter est réalisé sur vingt sept des boxers inclus dans l’étude. Les tracés
montrent en moyenne mille sept extrasystoles ventriculaires par 24 heures. Deux chiens
présentent des épisodes de tachycardie supra-ventriculaire au cours de l’enregistrement.
Chez l’homme, 20% des patients atteints de cardiomyopathie arythmogène
développent un dysfonctionnement systolique associé à une dilatation ventriculaire gauche ;
mimant ainsi une cardiomyopathie dilatée.
Page 79 sur 130
Cependant, l’étude présentée ici étant rétrospective, aucune donnée n’est disponible
pour l’évaluation de la progression de la maladie chez ces boxers et il n’est donc pas possible
de mettre en évidence une progression de la deuxième à la troisième forme de la
cardiomyopathie. Il est par conséquent probable que certains des chiens étudiés ici
présentaient une cardiomyopathie dilatée ou une insuffisance valvulaire à l’origine du
dysfonctionnement systolique.
B. Dysfonctionnement systolique du ventricule droit
1. Approche échocardiographique
La cardiomyopathie arythmogène du boxer est caractérisée histologiquement par une
infiltration fibro-adipeuse ou adipeuse du muscle cardiaque principalement au niveau du
ventricule droit. L’impact de cette infiltration sur le fonctionnement systolique et diastolique
du ventricule droit n’est pas connu. Cependant une partie des chiens affectés développent un
dysfonctionnement ventriculaire gauche qui pourrait être associé à une infiltration du
ventricule gauche tardive.
L’anatomie et les propriétés mécaniques du ventricule droit ne permettent pas de
réaliser des échocardiographies correctes et d’appliquer les mêmes formules mathématiques
que celles utilisées pour évaluer le fonctionnement du ventricule gauche.
L’index des performances myocardiques (IMP) est un index dérivé du doppler qui
incorpore le fonctionnement du ventricule en systole et en diastole dans un index de
performance myocardique. Cet index permet l’évaluation du fonctionnement des ventricules
droit et gauche chez l’homme, le chat et le chien.
L’étude de BAUMWART et MEURS [63, 64] émet l’hypothèse que les boxers atteints
de cardiomyopathie arythmogène présenteraient une diminution de fonction du ventricule
droit et que ceci pourrait être mis en évidence par l’utilisation de mesures
échocardiographiques. Les données recueillies sont : la période de pré-éjection du ventricule
droit, le temps d’éjection du ventricule droit, le rapport de ces deux valeurs et l’IMP.
Les résultats montrent que les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène ne
présentent pas de différence significative en ce qui concerne l’IMP et les différentes mesures
réalisées dans cette étude, en comparaison avec les boxers sains. De plus, aucune corrélation
positive n’est mise en évidence entre l’IMP et le nombre d’extrasystoles ventriculaires ou le
grade des arythmies.
Ceci suggère que les boxers malades ne développent pas de dysfonctionnement
ventriculaire droit ou que ces dysfonctionnements n’apparaissent que dans des stades plus
avancés de la maladie. De plus d’autres examens plus sensibles pourraient être nécessaires
pour diagnostiquer ces anomalies.
Lors du congrès américain de médecine interne en 2011, ORR et al. [65] exposent
leurs résultats concernant une nouvelle technique de mesure afin d’évaluer le fonctionnement
systolique et diastolique chez les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène. Ils utilisent
pour cela l’imagerie doppler des tissus. En effet, chez les hommes atteints de cardiomyopathie
arythmogène, cette technique permet de mettre en évidence des anomalies du fonctionnement
Page 80 sur 130
systolique et diastolique. Le but de cette étude est de montrer les mêmes anomalies chez les
boxers atteints de la maladie.
Cinq groupes de chiens sont étudiés en fonction de leur nombre d’extrasystoles
ventriculaires par 24 heures sur un tracé Holter. Aucune différence significative n’est mise en
évidence entre les différents groupes concernant les paramètres mesurés par imagerie doppler
des tissus.
Ces résultats suggèrent que les dysfonctionnement systoliques chez les boxers atteints
de cardiomyopathie arythmogène seraient rares ou n’apparaîtraient que dans des stades plus
avancés de la maladie.
2. Intérêt de l’imagerie par résonnance magnétique (IRM)
L’échocardiographie est un examen couramment utilisé chez le chien pour évaluer de
manière non invasive le fonctionnement du ventricule gauche lors de maladies cardiaques. Par
contre, l’évaluation du ventricule droit par cet examen est beaucoup plus difficile et limitée du
fait de sa structure géométrique complexe et de ses propriétés mécaniques qui empêchent
l’application des formules mathématiques utilisées pour évaluer le fonctionnement du
ventricule gauche.
Le récent développement de l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) a permis
d’utiliser des méthodes plus précises pour évaluer l’anatomie du ventricule droit et sa fonction
myocardique chez l’homme. L’IRM permet ainsi de quantifier les anomalies fonctionnelles et
de caractériser les modifications morphologiques telles qu’une infiltration adipeuse du
ventricule droit.
L’étude de BAUMWART et al. [66] utilise l’IRM afin d’étudier l’aspect du myocarde
lors de cardiomyopathie arythmogène chez le boxer et d’évaluer de manière non invasive la
fonction et l’anatomie du ventricule droit. Cette étude porte sur cinq boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène (trois asymptomatiques et deux présentant des syncopes) et sur
cinq chiens non-boxers sains, de taille similaire.
Les acquisitions mettent en évidence une diminution significative de la fraction
d’éjection du ventricule droit chez les boxers malades en comparaison avec les chiens du
groupe contrôle (Tab.X). L’identification d’un dysfonctionnement du ventricule droit est en
accord avec la présence d’une maladie myocardique.
Tableau X: Comparaison des mesures IRM réalisées chez les boxers atteints de cardiomyopathie
arythmogène et chez les chiens sains non-boxer [66].
Fréquence cardiaque
Volume fin diastole
Ventricule gauche
Volume fin systole
Fraction d’éjection
Volume fin diastole
Ventricule droit
Volume fin systole
Fraction d’éjection
Chiens contrôles
97 ± 10
80.2 ± 10.7
39.6 ± -9.5
50.2 ± 11.8
66.8 ± 12.6
30.0 ± 4.8
52.9 ± 9.9
Page 81 sur 130
Boxers
67 ± 14
84.4 ± 7.5
43.8 ± 9.6
48.0 ± 11.6
60.8 ± 11.5
40.4 ± 11.5
34.0 ± 11.1
P
<0.01
NS
NS
NS
NS
NS
<0.01
De plus, un anévrisme du ventricule droit est mis en évidence chez un des cinq boxers
tandis que cette anomalie n’est pas retrouvée chez les chiens du groupe témoin (Fig.39). Chez
l’homme, bien que la présence d’un anévrisme soit rare dans le ventricule droit, sa présence
est très spécifique de la maladie.
VD
VG
Figure 39: Image IRM du cœur en fin de systole, en coupe petit axe [66].
La flèche pointe la présence d’un anévrisme dans le ventricule droit. VD : ventricule droit ; VG :
ventricule gauche
Enfin, aucune modification myocardique macroscopique n’est mise en évidence dans
les deux groupes. Ceci n’exclue cependant pas la présence d’infiltrations adipeuses visibles
microscopiquement.
Ces résultats suggèrent l’existence d’un dysfonctionnement systolique droit, non mis
en évidence en échocardiographie. De plus, les arythmies et les dysfonctionnements
myocardiques pourraient précéder le développement d’anomalies morphologiques
significatives et visibles macroscopiquement chez les chiens atteints.
C. Prévalence des dysfonctionnements systoliques
Lors de la première description de la cardiomyopathie arythmogène par HARPSTER,
celui-ci rapporte une distribution quasiment égale entre les trois formes de la maladie.
Lors de ses différentes interventions, MEURS rapporte une prévalence faible de la
troisième forme de cardiomyopathie arythmogène associée à un dysfonctionnement systolique.
Elle situe celle-ci aux alentours de 10-15% au sein des boxers malades, aux Etats-Unis.
Les signes d’insuffisance cardiaque congestive sont également rarement rapportés
avec environ 10% des boxers malades développant de tels symptômes [67].
Page 82 sur 130
Cependant, l’étude de PALERMO et al. [28], réalisée en Europe, semble mettre en
évidence une fréquence plus élevée des dysfonctionnements systoliques. Ce groupe de
chercheurs étudie rétrospectivement les dossiers médicaux de soixante-dix neuf boxers ayant
eu un diagnostic positif de cardiomyopathie arythmogène ou de cardiomyopathie entre 1993
et 2008. Les chiens sont divisés en deux groupes en fonction du diamètre en systole du
ventricule gauche. Vingt boxers sont classés dans le groupe A normal, et cinquante-neuf
boxers sont inclus dans le groupe B correspondant à une dilatation du ventricule gauche en
systole.
Ainsi, cette étude met en évidence que la majorité des boxers présentés aux RoyaumeUni ont un dysfonctionnement systolique associé plus ou moins à des signes d’insuffisance
cardiaque congestive. Cette étude ne fait cependant pas la différence entre les boxers atteints
de cardiomyopathie arythmogène et ceux atteints de myocardiopathie dilatée.
Les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène en Europe présentent de
nombreuses similitudes cliniques avec les boxers atteints de la maladie aux Etats-Unis. Par
contre, la prévalence au sein des trois formes de la maladie semble différente entre ces deux
pays, avec une troisième forme observée, à priori, plus fréquemment en Europe.
Une explication pour cette différence de prévalence est proposée par WOTTON [68].
En effet, il semblerait que la maladie soit moins répandue au sein du Royaume-Uni et se
restreigne plus particulièrement à trois lignées de familles de boxers. Ces lignées présentent
toutes les trois une origine américaine en ce qui concerne les ancêtres.
De plus sans analyse histologique post-mortem, il n’est pas possible de conclure quand
à l’origine exacte du dysfonctionnement systolique, celui-ci pouvant être due à une
myocardiopathie dilatée ou à la troisième forme de la cardiomyopathie arythmogène.
Cependant cette dernière semble avoir une prévalence bien plus importante au sein de la race
boxer que la myocardiopathie dilatée.
D. Apport de l’échocardiographie du ventricule droit dans l’évaluation du
pronostic
L’étude de CARPENTER et TOBIAS [69] évalue la médiane de survie des boxers
atteints de cardiomyopathie arythmogène en fonction de la présence ou non d’anomalies du
ventricule droit.
Seize boxers présentant des extrasystoles ventriculaires de type bloc de branche
gauche sont évalués par échocardiographie. La moitié de ces chiens (huit) présentent des
anomalies structurales et fonctionnelles du ventricule droit. La médiane de survie de ces
chiens est de 589 jours ; elle est de 628 jours pour les chiens ne présentant pas d’anomalies
échocardiographiques. Les analyses statistiques réalisées ne mettent pas en évidence de
différence significative entre ces deux médianes.
Ainsi, l’évaluation échocardiographique de la structure et de la fonctionnalité du
ventricule droit ne procure pas d’information pronostique significative chez les boxers atteints
de cardiomyopathie arythmogène.
Page 83 sur 130
Lors de cardiomyopathie arythmogène associée à un dysfonctionnement systolique
gauche, la moitié des chiens environ présentent une insuffisance cardiaque congestive, mise
en évidence cliniquement et radiographiquement.
Concernant la mise en évidence d’un dysfonctionnement systolique droit,
l’échocardiographie est très peu sensible du fait de l’anatomie particulière du cœur droit qui
est difficilement accessible par cet examen. L’IRM par contre semble très sensible dans cette
indication et permet de mettre en évidence une diminution de la fraction d’éjection du
ventricule droit qui semble précéder le ventricule gauche. De plus il est possible de mettre en
évidence lors de cet examen un anévrisme du ventricule droit. Ce dernier est rare chez
l’homme mais très spécifique de la cardiomyopathie arythmogène.
La prévalence de la troisième forme de la maladie est peu documentée mais semble
être différente entre les Etats-Unis et l’Europe. Ainsi cette prévalence serait de l’ordre de 10%
aux Etats-Unis alors qu’en Europe il semblerait que les cas de dysfonctionnements systoliques
soient plus fréquemment observés. L’origine de cette différence n’est pas connue à ce jour et
d’autres études sont nécessaires afin de la caractériser.
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IV. Actualités thérapeutiques et pronostiques
A. Comparaison des différents traitements disponibles
La cardiomyopathie arythmogène étant une maladie à l’origine de désordres du rythme
cardiaque, le traitement préconisé est un traitement anti-arythmique afin de diminuer le
nombre d’extrasystoles ventriculaires, le grade des arythmies et les signes cliniques.
Les anti-arythmiques les plus fréquemment prescrits sont : la quinidine, le
procaïnamide, la mexilétine, l’atenolol, le propanolol, le sotalol et l’amiodarone. Ces
prescriptions sont basées sur les recommandations publiées en médecine humaine. Chaque
molécule est choisie sur la base d’une combinaison de facteurs dont le coût, les effets
secondaires, la facilité d’administration et d’observance, ainsi que selon l’expérience
personnelle du vétérinaire prescripteur.
L’étude de MEURS et al. [70] en 2002 évalue les effets de quatre protocoles de
traitement anti-arythmique sur le nombre d’extrasystoles ventriculaires, la sévérité de
l’arythmie, la fréquence cardiaque et le nombre de syncopes chez des boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène.
Les quarante neuf boxers sont recrutés sur la base d’un examen Holter mettant en
évidence plus de cinq cent extrasystoles ventriculaires par 24 heures. Les traitements sont
répartis aléatoirement et pour une durée de vingt et un à vingt huit jours:
 atenolol chez onze boxers ;
 procaïnamide chez onze boxers ;
 sotalol chez seize boxers ;
 mexilétine et atenolol chez onze boxers.
Les tracés Holter pré et post-traitement sont comparés pour le nombre d’extrasystoles
ventriculaires par 24 heures ; la fréquence cardiaque minimum, moyenne et maximum ; la
sévérité (grade) des arythmies et l’apparition de syncopes.
Aucune différence significative pour chacun de ces critères n’est mise en évidence
chez les groupes de boxers traités avec l’atenolol ou le procaïnamide.
Par contre, une réduction significative du nombre d’extrasystoles ventriculaires, du
grade des arythmies et de la fréquence cardiaque maximum et moyenne est mise en évidence
chez les deux groupes traités avec respectivement le sotalol ou la mexilétine-atenolol.
L’apparition de syncopes n’est pas significativement différente entre ces deux
groupes; mais dans tous les groupes confondus l’occurrence des syncopes est
significativement diminuée avec la mise en place d’un traitement. Il est par conséquent
probable que le nombre de chiens étudiés dans chaque groupe soit trop faible pour qu’une
différence significative soit mise en évidence.
Ainsi les deux traitements à base respectivement de sotalol et de mexilétine-atenolol
semblent bien tolérés et efficaces. Le premier de ces deux traitements peut sembler plus
simple en première intention pour les propriétaires du fait de sa simplicité d’administration
comparé au deuxième traitement qui nécessite trois prises par jour.
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B. Utilisation des anti-arythmiques chez les boxers présentant des
syncopes neurocardiogéniques
Les deux causes les plus fréquentes de syncopes chez le boxer sont la tachycardie
ventriculaire et la bradycardie neurocardiogénique.
La première de ces causes est la plus commune et est celle rencontrée lors de
cardiomyopathie arythmogène ; le traitement de référence consiste en l’utilisation de sotalol
ou de mexilétine associée à l’atenolol.
La bradycardie neurocardiogénique est moins fréquente et n’est pas nécessairement
associée à une cardiomyopathie, ces syncopes ne requièrent pas toujours de traitement. Cette
deuxième cause est suspectée chez des boxers présentant des épisodes de syncope et dont le
tracé Holter ne montre pas ou peu d’extrasystoles ventriculaires.
La cardiomyopathie arythmogène et la bradycardie neurocardiogénique peuvent
coexister chez certains boxers [71].
Or les β-bloquants utilisés dans le traitement de la cardiomyopathie arythmogène
peuvent aggraver ou précipiter l’apparition des syncopes neurocardiogéniques.
Dans les cas de syncopes neurocardiogéniques le traitement est rarement nécessaire et
lorsqu’il l’est, consiste en l’implantation d’un pacemaker ou l’utilisation d’anticholinergiques.
Cependant, ce dernier traitement n’est pas recommandé chez les animaux présentant des
extrasystoles ventriculaires.
Les traitements de chaque maladie étant différents et non compatibles, il apparaît par
conséquent très important de différencier ces deux types de syncopes afin de mettre en place
le traitement le plus adapté.
C. Implantation d’un défibrillateur cardiaque
Chez l’homme, 80% des morts subites sont secondaires à une tachycardie ventriculaire
progressant en fibrillation ventriculaire. Cette dernière se résolvant très rarement seule, la
survie dépend du temps s’écoulant entre le début de la fibrillation et la défibrillation. Les
options de traitement chez l’homme sont : les agents anti-arythmiques, l’ablation par cathéter
et l’implantation d’un défibrillateur cardiaque [72].
L’implantation d’un défibrillateur cardiaque, chez l’homme, est plus efficace dans la
prévention des morts subites que les agents anti-arythmiques seuls. Cette option est utilisée
dans de nombreuses maladies cardiaques y compris la cardiomyopathie arythmogène
ventriculaire droite. Le dispositif délivre un choc électrique après 10 à 20 secondes
d’arythmies.
Chez les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène, le traitement antiarythmique peut dans certains cas aggraver les épisodes de syncope en ayant un effet proarythmique. De plus, bien que dans de nombreux cas le nombre d’extrasystoles ventriculaires
soit diminué par ces thérapies, aucune étude n’a pu montrer qu’elles permettaient de réduire le
risque de mort subite.
Ces considérations ont amené NELSON et son équipe [72, 73] à implanter un
défibrillateur cardiaque chez un jeune boxer atteint d’arythmies ventriculaires
symptomatiques et réfractaires au traitement.
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Ce mâle boxer de deux ans est présenté à plusieurs reprises en tachycardie
ventriculaire soutenue, les différents traitements mis en place (mexilétine, sotalol et atenololmexilétine) ne permettent pas de diminuer de manière significative le nombre d’ESV et la
survenue de syncopes. Au vue du pronostic très réservé à moyen terme du fait du risque de
mort subite élevé, la décision de lui implanter un défibrillateur cardiaque est prise. Lors de
son implantation, le seuil de défibrillation efficace minimal est déterminé, il est de 30 Joules
(Fig.40). Les trois traitements proposés par le défibrillateur sont : la stimulation antitachycardique, la cardioversion à basse énergie et la défibrillation à haute énergie.
Figure 40: Test per-opératoire du défibrillateur cardiaque [72].
La défibrillation de 30 Joules permet de terminer l’épisode de fibrillation et de restaurer un rythme
sinusal.
Dans les jours suivant l’implantation aucune anomalie n’est notée. Dans les deux
semaines suivantes, quelques épisodes de tachycardie ventriculaire sont enregistrés et traités
efficacement par le défibrillateur. Les fonctions utilisées alors sont la stimulation antitachycardique et la fonction cardioversion délivrant des chocs de basse énergie ; le chien ne
semble pas conscient de ces traitements.
Au bout de vingt trois jours, six défibrillations à haute énergie ont lieu durant une
phase de jeux alors que le chien n’est pas en tachycardie ventriculaire. Le chien fuit et se
cache lors de ces épisodes. Ceci est du à une similitude importante entre les ondes R et T chez
le chien et donc lors d’une augmentation du tonus sympathique du fait d’une activité, les
ondes T augmentent en amplitude et l’appareil confond les ondes R avec les ondes T et croit
détecter une fibrillation ventriculaire. Ce problème est facilement résolu par le réajustement
de la sensibilité de l’appareillage.
Suite à plusieurs réajustements, les propriétaires prennent la décision de ne plus
utiliser les traitements à haute énergie et de seulement programmer des cardioversions à basse
énergie et la stimulation anti-tachycardique. Le boxer vit, au moment de la publication,
toujours avec son défibrillateur et n’a pas montré de nouvel épisode de tachycardie
ventriculaire.
L’implantation d’un défibrillateur cardiaque est par conséquent une option à
considérer chez les chiens atteints d’arythmies ventriculaires réfractaires au traitement. La
technique d’implantation est très similaire à celle utilisée lors de l’implantation d’un
pacemaker malgré une position légèrement différente (Fig.41). Cependant, l’utilisation d’un
tel dispositif nécessite des contrôles réguliers afin d’éviter des traitements inappropriés et
donc inconfortables pour l’animal. Il est possible que les propriétaires choisissent de ne pas
utiliser les défibrillations maximales et d’utiliser par conséquent un programme moins
agressif. L’efficacité des traitements à basse énergie a été démontrée chez les hommes avec
90% de résultats avec la stimulation anti-tachycardique seule ; d’autres études sont
nécessaires pour prouver ce résultat chez le chien.
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Figure 41: Radiographies thoraciques en vue latérale droite (à gauche) et dorso-ventrale (à droite),
montrant la position du défibrillateur cardiaque [72].
D. Intérêt des acides gras Ω3
Chez l’homme, il a été démontré que les facteurs environnementaux et diététiques
jouent un rôle dans le développement et la progression des maladies cardiaques. Une étude
réalisée sur quatre-vingt quatorze hommes en bonne santé a montré une relation inversement
proportionnelle entre le taux sanguin en acides gras Ω3 et les morts subites secondaires à des
causes cardiaques.
Des essais cliniques supportent la théorie que ces acides gras possèdent un effet antiarythmique primaire. Leurs effets anti-arythmiques ont aussi été mis en évidence sur des
modèles animaux de maladie humaine mais n’ont jamais été prouvés chez les chiens avec des
arythmies acquises.
L’étude de SMITH et al. [74], en 2007, évalue le rôle de la supplémentation en huile
de poisson dans la diminution du nombre d’extrasystoles ventriculaires chez vingt quatre
boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène en phase asymptomatique. Les chiens sont
répartis en trois groupes de manière aléatoire et à l’aveugle, le traitement est donné pendant
six semaines :
 le groupe 1 reçoit de l’huile de poisson composée d’acide eicosapentaénoïque (EPA)
et d’acide hexaénoïque (DHA),
 le groupe 2 reçoit de l’huile de lin composée d’acide linolénique (ALA),
 le groupe 3 reçoit de l’huile de tournesol, il correspond au groupe contrôle.
Après six semaines de supplémentation, un examen Holter est réalisé et est comparé à
celui pré-traitement et de la même manière tous les examens initiaux sont répétés et comparés
(échocardiographie, pression artérielle, profil biochimique, ECG).
Les résultats montrent une diminution significative du nombre d’extrasystoles
ventriculaires par 24 heures chez les chiens supplémentés en huile de poisson, mais pas chez
les chiens supplémentés en huile de lin ni dans le groupe contrôle (Fig.42).
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100000
100000
100000
P=0.02
P=0.58
P=0.48
10000
10000
10000
1000
1000
1000
100
100
100
10
t0
t+6semaines
10
t0
t+6semaines
10
t0
t+6semaines
Figure 42: Nombre d’ESV avant et après six semaines de traitement [74].
A gauche : complémentation en huile de poisson ; au milieu : complémentation en huile de lin ; à
droite : complémentation en huile de tournesol (contrôle).
L’administration d’huile de poisson permet par conséquent de diminuer les arythmies
ventriculaires chez les chiens atteints de cardiomyopathie arythmogène. Des études ont
montré des résultats similaires chez l’homme et ont aussi démontré le rôle de cette
supplémentation dans la diminution du risque de mort subite. La mortalité n’est pas raaportée
dans cette étude. L’huile de poisson est également connue pour diminuer la fréquence
cardiaque en ayant ainsi un effet cardio-protecteur. Cette propriété n’est pas mise en évidence
ici. D’autres études sont nécessaires afin de déterminer la dose optimale à utiliser (existence
d’une relation effet-dose) et la durée adéquate de traitement.
De plus, l’étude de SMITH et al. [75], en 2008, met en évidence que chez les boxers
atteints de cardiomyopathie arythmogène, la concentration plasmatique en acide gras n-3
totaux (EPA et DHA), en acides gras n-9 totaux et en acide oléique est corrélée négativement
et de manière faiblement significative à la fréquence des extrasystoles ventriculaires chez ces
animaux.
E. Pronostic et facteurs de risques de mort subite
Le pronostic lors de cardiomyopathie arythmogène est très difficile à établir du fait du
risque de mort subite élevé et de l’évolution de la maladie très variable d’un individu à un
autre.
Une étude récente de CARO-VADILLO et al. [76], publiée en 2013, s’intéresse à la
médiane de survie des boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène, sans
dysfonctionnement systolique associé, en fonction de l’âge d’apparition des premiers
symptômes, de la présence ou non de syncopes et du traitement mis en place. L’étude est
conduite de manière rétrospective sur soixante-deux boxers entre 2000 et 2010. Les résultats
montrent une médiane de survie plus longue chez les individus jeunes ainsi que chez les
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boxers n’ayant jamais eu de syncope. Par contre, les médianes de survies ne sont pas
significativement différentes en fonction des différents traitements mis en place.
Cette étude semble donc mettre en évidence un meilleur pronostic pour les chiens
jeunes n’ayant jamais eu d’épisode de syncope.
Lors du congrès américain de médecine interne en 2011, MEURS et al. [77]
présentent leurs résultats préliminaires sur leur étude définissant les caractéristiques cliniques
des boxers morts subitement.
L’étude porte sur quarante trois boxers morts subitement et atteints de
cardiomyopathie arythmogène. Vingt et un boxers ayant survécus au moins jusqu’à l’âge
médian du groupe mort subitement sont utilisés pour la comparaison.
La présence de la mutation du gène codant la striatine semble significativement
associée à la survenue de mort subite. De plus, la fraction de raccourcissement en
échocardiographie est plus faible chez les boxers morts subitement. Par contre aucune
différence significative n’est mise en évidence entre les deux groupes concernant le nombre
d’extrasystoles ventriculaires ou le grade des arythmies.
Les morts subites lors de cardiomyopathie arythmogène semblent associées à la
présence de la mutation du gène codant la striatine et à une fraction de raccourcissement
diminuée. Ces informations peuvent être utile afin d’évaluer le pronostic des chiens présentés
en consultation.
Actuellement, le traitement de choix lors de cardiomyopathie arythmogène en phase
clinique est l’utilisation de sotalol en première intention. La combinaison d’atenolol et de
mexilétine peut également être utilisée mais présente plus de contraintes pour les propriétaires.
Il apparaît primordial de différencier les syncopes dues à la cardiomyopathie arythmogène des
syncopes neurocardiogéniques puisque leurs traitements sont incompatibles.
L’implantation d’un défibrillateur cardiaque n’est pour le moment rapportée que chez
un seul boxer mais les résultats sont encourageants. Ce traitement est par conséquent à
considérer lors de cardiomyopathie arythmogène réfractaire au traitement anti-arythmique.
Enfin, la supplémentation en huile de poisson semble intéressante chez ces chiens
puisqu’elle permet de diminuer le nombre d’extrasystoles ventriculaires. La dose exacte de la
supplémentation reste cependant à déterminer.
Concernant le risque de mort subite lors de cardiomyopathie arythmogène, des études
récentes mettent en évidence plusieurs facteurs pronostiques négatifs tels que la présence de
la mutation pour la striatine et la diminution de la fraction de raccourcissement en
échocardiographie. Le pronostic des boxers atteints de la maladie semble, quant à lui, être
dépendant de l’âge du chien et des signes cliniques ; ainsi les boxers jeunes n’ayant jamais eu
d’épisode de syncope ont un meilleur pronostic. Le traitement mis en place ne semble par
contre pas influer sur la médiane de survie.
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TROISIEME PARTIE :
Etude rétrospective de 10 cas de
cardiomyopathie arythmogène.
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Comme nous l’avons vu précédemment (Partie II, III.C), la prévalence de la troisième
forme de cardiomyopathie arythmogène n’est pas connue de manière précise et semble varier
entre les Etats-Unis et le Royaume-Uni.
Il semble, en effet, que les boxers présentant une cardiomyopathie arythmogène
associée à un dysfonctionnement systolique représentent un faible pourcentage des cas vus
aux Etats-Unis. Or, ce dysfonctionnement systolique pourrait être plus fréquemment observé
chez les boxers en Europe [28].
Le but de cette étude est d’étudier la prévalence des dysfonctionnements systoliques
(type III) chez les boxers atteints de cardiomyopathie arythmogène et présentés en
consultation à Vetagro-Sup, campus vétérinaire de Lyon.
Les données épidémiologiques, cliniques, thérapeutiques et l’évolution de ces chiens
seront également évaluées.
I. Sujets, matériel et méthode
A. Sélection des dossiers
L’étude est conduite de manière rétrospective entre 2003 et 2012.
Les dossiers sont recueillis par l’intermédiaire du logiciel informatique CLOVIS,
regroupant l’ensemble des informations sur les animaux traités dans les cliniques de VetAgroSup.
Les mots clés utilisés sont les suivants:
 cardiomyopathie arythmogène ventriculaire droite ;
 ARVC ;
 boxer ;
 Holter ;
 dysfonctionnement systolique.
Dix-sept dossiers répondant à un ou plusieurs de ces critères sont recueillis.
B. Critères d’inclusion et d’exclusion
Les boxers recrutés sont des chiens présentés ou référés en consultation de cardiologie
(service de pathologie médicale des animaux de compagnie du campus vétérinaire de
VetAgro-Sup) dans le but d’établir un diagnostic de cardiomyopathie arythmogène. Ces
boxers sont des chiens appartenant à des particuliers.
Pour être inclus, les chiens doivent être âgés de plus de un an et doivent être indemnes
de cardiopathies sévères ou de maladies systémiques pouvant affecter le système
cardiovasculaire.
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C. Paramètres étudiés
1. Signes d’appel et examen clinique
Les signes d’appel retenus pour suspecter une cardiomyopathie arythmogène sont :
 les syncopes ;
 la fatigabilité ;
 la faiblesse ;
 l’intolérance à l’effort ;
 la toux.
Les chiens présentés pour un dépistage sans signe d’appel associé ou présentant
seulement une arythmie audible à l’auscultation sont également inclus s’ils répondent aux
autres critères.
Tous les chiens ont été évalués par leur vétérinaire référant ou à l’école vétérinaire ;
l’évaluation consiste en un recueil des commémoratifs et de l’anamnèse, un examen clinique
complet, un électrocardiogramme et/ou un examen Holter et une échocardiographie.
Concernant les commémoratifs et l’anamnèse, la présence d’antécédents familiaux est
recherchée, l’âge et le sexe de l’animal sont notés.
Les signes d’appel de cardiomyopathie arythmogène sont répertoriés et les résultats de
l’examen de l’appareil cardio-vasculaire sont recueillis, lorsqu’ils sont disponibles.
2. Examen Holter et examen électrocardiographique
L’enregistrement Holter se déroule sur 24 heures, chez les propriétaires et dans des
conditions similaires à leur vie de tous les jours.
Sept électrodes sont placées sur les boxers selon les trois plans orthogonaux de
l’espace et selon la méthode décrite en Annexe 1. Trois dérivations sont ainsi enregistrées.
Les électrodes sont fixées à l’aide de colle (Super-Glue®) et des Soft-Bande® entourant le
thorax permettent leur maintien. Le tout est recouvert d’une veste de marque DogLeggs de
taille M ou L selon la taille de l’individu. L’enregistreur du Holter est fixé dans cette veste,
sur le dos de l’animal (Fig.43).
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Figure 43: Fixation des électrodes et maintien de l’enregistreur (VetAgro-Sup).
L’enregistrement Holter est obtenu à l’aide de l’enregistreur Burdick Vison 5L
(Fig.44), et l’analyse du tracé est réalisée avec le logiciel Burdick Vision Premier. L’ensemble
des enregistrements est relu et analysé par le Docteur Isabelle BUBLOT.
Figure 44 : Enregistreur Burdick Vision 5L (VetAgro-Sup).
Seuls les chiens présentant un enregistrement avec des données Holter exploitables sur
plus de 20 heures peuvent être inclus.
Le nombre total d’extrasystoles ventriculaires est enregistré ainsi que la complexité de
ces extrasystoles, c’est-à-dire la présence de doublets, salves, phénomènes R/T et les phases
de bigéminisme (Partie I, II.D.3). Les épisodes de tachycardie ventriculaire paroxystique sont
également recherchés.
Le grade de l’arythmie est déterminé à partir de la classification de PALERMO et al.
[28], elle-même modifiée à partir de la classification de MEURS [4] (Tab.XI).
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Tableau XI: Classification des arythmies sur l’ECG et sur l’examen Holter [28].
Méthode
ECG
HOLTER
Classification
Classe 1
Classe 2
Classe 3
Classe 1
Classe 2
Classe 3
Classe 4
Observations
ESV isolées
Couplets/triplets
Tachycardie ventriculaire
< 1000 ESV isolées /24h
> 1000 ESV isolées /24h
< 1000 ESV/24h, doublets, tachycardie ventriculaire
> 1000 ESV/24h, doublets, tachycardie ventriculaire
Les boxers sont considérés comme atteints de cardiomyopathie arythmogène s’ils
présentent un nombre d’extrasystoles ventriculaires supérieur à mille sur 24 heures ou s’ils
présentent un grade d’arythmie élevé (arythmies complexes et/ou présence de phénomènes
R/T).
3. Echocardiographie
L’examen échocardiographique, lorsqu’il est réalisé sur le campus vétérinaire de
VetAgro-Sup, se déroule en décubitus latéral droit puis gauche, sans sédation. Les coupes
sont réalisées selon les recommandations de l’Echocardiography Committee of the Specialty
of Cardiology de l’ACVIM [78]; elles sont réalisées par le Docteur Isabelle BUBLOT ou le
vétérinaire référant.
La recherche d’un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche est effectuée par
l’intermédiaire de différentes mesures :
 Taille de l’atrium gauche (AG), de l’aorte (Ao) et rapport atrium gauche sur
aorte (AG/Ao),
 Diamètre du ventricule gauche en fin de systole (VGs),
 Diamètre du ventricule gauche en fin de diastole (VGd),
 Fraction de raccourcissement (FR).
Les valeurs usuelles ont été établies d’après l’étude de CORNELL et al. [79] et l’étude
de CUNNINGHAM et al. [62] plus spécifique de la race boxer. Une fraction de
raccourcissement inférieure à 21% et/ou un diamètre du ventricule gauche en fin de diastole
supérieur à 3.3cm sont considérés comme anormaux et évoquent un dysfonctionnement
systolique.
4. Traitement et évolution
Les molécules utilisées sont répertoriées ainsi que l’évolution clinique suite à la mise
en place de ces traitements, lorsque cette dernière est connue. Les vétérinaires traitants sont
contactés afin de connaître l’évolution à long terme des chiens inclus dans l’étude.
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II. Résultats
A. Sujets
1. Commémoratifs et anamnèse
Dix-sept dossiers de boxers sont recueillis grâce à la recherche par mots clés. Deux de
ces chiens sont exclus suite à la présence de cardiopathies (myocardite et sténose pulmonaire
sévère) rendant le diagnostic de cardiomyopathie arythmogène incertain. Cinq chiens sont
également exclus de l’étude du fait de l’absence de réalisation d’un examen
échocardiographique. Au total, dix chiens sont inclus dans l’étude. Des numéros de 1 à 10
sont attribués aux différents boxers étudiés de manière arbitraire et selon la nomenclature
« BOXER XX ».
Parmi ceux-ci, huit individus (80%) sont des mâles et deux (20%) sont des femelles.
Leur âge varie de trois ans à onze ans avec une moyenne de sept ans et demi.
Les motifs de consultation sont les suivants (certains boxers rentrent dans plusieurs de
ces catégories):
 dépistage : deux chiens (20%) ;
 syncopes : cinq chiens (50%) ;
 toux : trois chiens (30%) ;
 fatigabilité : un chien (10%).
Chez le BOXER 8, l’exploration cardiaque est secondaire à la découverte fortuite
d’une arythmie lors de l’auscultation, le motif de consultation initial étant une thrombopénie.
L’anamnèse rapporte des épisodes de syncope chez cinq chiens (50%), d’intolérance
ou d’essoufflement à l’effort chez deux chiens (20%), de fatigabilité chez quatre boxers
(40%) et de toux pour trois individus (30%). Certains boxers présentent plusieurs de ces
signes d’appel. Deux boxers (20%) présentent une arythmie audible à l’auscultation.
L’anamnèse rapporte également des antécédents familiaux chez deux individus (20%),
avec dans chacun des cas, un frère mort d’une cardiopathie décompensée compatible avec une
cardiomyopathie arythmogène.
L’ensemble de ces données est rapporté dans le tableau XII.
Tableau XII: Commémoratifs et anamnèse chez les boxers étudiés.
M : mâle, F : femelle
Animal
Boxer 1
Sexe
M
Age
11
Boxer 2
Boxer 3
Boxer 4
Boxer 5
Boxer 6
Boxer 7
Boxer 8
M
F
M
M
M
M
F
4.5
6.5
9.5
11
9
5
9
Motif de consultation
Référé pour suspicion de
cardiomyopathie arythmogène
Dépistage
Trois syncopes
Syncopes
Trois syncopes
Toux
Syncope, toux
Thrombopénie
Boxer 9
Boxer 10
M
M
7
3
Fatigabilité et toux
Syncopes
Anamnèse
Non connue
Frère mort de cardiopathie décompensée
Syncopes, fatigabilité, essoufflement à l’effort
Syncopes liées à l’effort et fibrillation atriale
Syncopes d’environ 10 secondes
Toux et fatigabilité
Syncope, toux et fatigabilité
Troubles du rythme à l’auscultation, essouflement à
l’effort
Fatigabilité et toux depuis 6 semaines
Syncopes à l’effort, arythmie à l’auscultation,
antécédents familiaux
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2. Examen clinique
Les données de l’examen de l’appareil cardio-vasculaire ne sont pas disponibles chez
trois boxers.
Pour les sept autres boxers, l’examen de l’appareil cardio-vasculaire met en évidence
un pouls d’intensité diminuée, irrégulier et non concordant avec le choc précordial chez
quatre boxers (57%). La fréquence cardiaque est élevée chez trois individus (43%) et un de
ceux-ci présente un épisode de tachycardie. La présence d’un rythme irrégulier est notée chez
quatre chiens (57%). L’auscultation cardiaque met en évidence un souffle systolique apexien
gauche de grade II à V/VI chez quatre sujets (57%) et un souffle systolique basal gauche de
grade II à III/VI chez deux sujets (29%).
Deux boxers (29%) présentent des signes d’insuffisance cardiaque congestive gauche
avec un œdème pulmonaire cardiogénique.
L’ensemble de ces résultats sont répertoriés dans le tableau XIII.
Tableau XIII: Données de l’examen de l’appareil cardio-vasculaire chez les boxers étudiés.
FC : fréquence cardiaque, ICC : insuffisance cardiaque congestive, Ta : tachycardie.
Animal
Boxer 1
Boxer 2
Boxer 3
Boxer 4
Boxer 5
Pouls
FC
Rythme
Auscultation
Signes d’ICC
?
Normal
Déficit pulsatile
Normal
?
132
Ta
140
?
Irrégulier
Régulier
Régulier
Œdème pulmonaire
Non
Non
Non
Déficit pulsatile
120
Irrégulier
Boxer 6
Boxer 7
Boxer 8
Boxer 9
Boxer 10
Faible, non concordant
Normal
?
Faible, non concordant
?
150
168
?
180
?
Irrégulier
Régulier
?
Irrégulier
?
?
Normale
Normale
Souffle systolique basal gauche III/VI
Souffle systolique apex gauche et
basal gauche II/VI
Souffle systolique apex gauche IV/VI
Souffle systolique apex gauche III/VI
?
Souffle systolique apex gauche V/VI
?
Non
Non
Non
?
Œdème pulmonaire
?
B. Examens électrocardiographique et Holter
1. Examen électrocardiographique
Un examen électrocardiographique est réalisé chez sept boxers.
Deux de ces chiens (29%) présentent une fibrillation atriale. Six des sept boxers (85%)
présentent des extrasystoles ventriculaires droites, dont un (14%) avec des phases de
bigéminisme, un (14%) avec des salves et un (14%) avec des phénomènes R/T.
La classification des arythmies sur l’ECG met en évidence quatre boxers en classe 1
(57%) et deux en classe 2 (29%) selon la classification ECG de PALERMO [28].
L’ensemble de ces observations est rapporté dans le tableau XIV.
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Tableau XIV: Résultats des examens ECG réalisés sur les boxers de l’étude.
Animal
Boxer 1
Boxer 2
Boxer 3
Boxer 4
Boxer 5
Boxer 6
Boxer 7
Boxer 8
Boxer 9
Boxer 10
Commentaires électrocardiographiques
Non réalisé
ESV droites tous les 6 à 7 battements
Non réalisé
ESV droites bigéminées
ESV droites monomorphes
Fibrillation atriale
Non réalisé
ESV droites isolées et en salves, phénomènes R/T (Fig.45)
Fibrillation atriale et ESV droites (Fig.46)
ESV droites monomorphes régulières
Classification ECG
/
Classe 1
/
Classe 2
Classe 1
Non applicable
/
Classe 2
Classe 1
Classe 1
R/T
Figure 45 : Tracé ECG du BOXER 8 (Vetagro-Sup, Service de cardiologie).
Le tracé met en évidence des couplets et des salves d’ESV avec la présence d’un phénomène R/ T dans
le premier couplet.
Figure 46 : Tracé ECG du BOXER 9, (Vetagro-Sup, Service de cardiologie).
Fibrillation atriale entrecoupée d’un couplet d’ESV droites.
Page 99 sur 130
2. Examen Holter
Un examen Holter est réalisé chez sept des dix boxers inclus dans l’étude.
L’enregistreur Holter n’étant pas disponible sur le campus vétérinaire de VetAgro-Sup avant
le début de l’année 2007, les cas vus avant cette date n’ont pas reçu cet examen ; ceci
concerne les BOXERS 5, 8 et 9.
Le BOXER 6 est en fibrillation atriale et présente par conséquent une fréquence
cardiaque moyenne sur 24 heures élevée, à cent soixante-dix-sept battements par minute. Pour
le reste des boxers, la fréquence cardiaque moyenne sur 24 heures est comprise entre quatrevingt-quatre et cent dix-sept battements par minute avec une moyenne de quatre-vingt-dixhuit battements par minute.
Le nombre d’extrasystoles ventriculaires sur 24 heures chez ces boxers varie de deux
cent un à dix-neuf mille cent. Des cycles bigéminés sont notés chez quatre chiens (57%), des
doublets chez quatre chiens (57%), des salves chez six boxers (86%) et des phénomènes R/T
chez quatre chiens (57%). Des épisodes de tachycardie ventriculaires sont présents chez deux
boxers (29%).
La classification de PALERMO [28] nous permet de classer un chien (14%) en classe
1, deux (29%) en classe 3 et quatre (57%) en classe 4. Aucun chien n’est présenté en classe 2.
L’ensemble de ces résultats est répertorié dans le tableau XV.
Tableau XV: Résultats des examens Holter réalisés sur les boxers de l’étude.
FCmoy : fréquence cardiaque moyenne, TV : tachycardie ventriculaire, R/T : phénomènes R/T , NR :
non réalisé.
Animal
Boxer 1
Boxer 2
Boxer 3
Boxer 4
Boxer 5
Boxer 6
Boxer 7
Boxer 8
Boxer 9
Boxer 10
FCmoy
ESV
bigémininées
isolées
couplets
salves
R/T
TV
Classe
117
100
84
112
NR
177
88
NR
NR
88
2584
19100
289
11922
NR
287
201
NR
NR
16885
77
4710
0
9708
NR
0
0
NR
NR
233
2553
13868
56
11458
NR
238
201
NR
NR
16882
11
700
0
139
NR
23
0
NR
NR
0
2
934
35
61
NR
1
0
NR
NR
1
+
+
+
NR
+
NR
NR
-
0
1
33
0
NR
0
0
NR
NR
0
4
4
3
4
NR
3
1
NR
NR
4
C. Examens d’imagerie
1. Examen échocardiographique
Un examen échocardiographique est réalisé chez les dix boxers inclus dans l’étude.
Le BOXER 5 présente également une sténose pulmonaire discrète et le BOXER 6 un
chémodectome (Fig.47). L’examen échocardiographique du BOXER 10 est réalisé chez le
vétérinaire traitant.
Page 100 sur 130
VD
AG
Ao
TP
Chémodectome
Figure 47 : Coupe parasternale droite petit axe à la base du cœur chez le BOXER 6, mettant en
évidence une masse compatible avec un chémodectome.
AG : atrium gauche ; Ao : aorte ; TP : tronc pulmonaire ; VD : ventricule droit.
Le rapport atrium gauche sur aorte est augmenté chez sept boxers (70%) (Fig.48),
seuls les BOXERS 3 et 10 ne présentent pas de dilatation atriale. Le compte rendu
d’échocardiographie du BOXER 5 rapporte, quant à lui, une dilatation atriale sévère mais
aucune valeur n’est rapportée. La fraction de raccourcissement est inférieure aux valeurs
usuelles chez deux boxers (20%) (Fig.49), mais le diamètre du ventricule gauche en fin de
systole est augmenté chez six boxers (60%) et est dans les limites supérieures hautes chez un
autre. Un dysfonctionnement systolique est donc mis en évidence chez six boxers (60%) et
parmi ceux-ci trois (30%) présentent également des signes d’insuffisance cardiaque
congestive avec la présence d’un œdème pulmonaire cardiogénique.
Une surcharge volumique caractérisée par une augmentation du diamètre du ventricule
gauche en fin de diastole est notée chez six boxers (60%).
Une insuffisance mitrale discrète est notée chez cinq boxers ainsi qu’une insuffisance
mitrale modérée chez trois autres.
Les valeurs obtenues sont regroupées dans le tableau XVI.
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Tableau XVI: Résultats des examens échocardiographiques réalisés sur les dix boxers de l’étude.
AG : atrium gauche ; Ao : aorte ; VGd : diamètre du ventricule gauche en diastole ; VGs : diamètre
du ventricule gauche en systole ; FR : fraction de raccourcissement ; IM : insuffisance mitrale avec –
absence, + discrète et ++ modérée; VU : valeur usuelle ; ICC : insuffisance cardiaque congestive ;
NC : non connu.
Animal
VU
moyenne
basse
haute
Boxer 1
Boxer 2
Boxer 3
Boxer 4
Boxer 5
Boxer 6
Boxer 7
Boxer 8
Boxer 9
Boxer 10
AG
Ao
AG/Ao
VGd
VGs
FR
IM
Conclusion
2.44
1.9
3.3
5
4.3
2.2
3.8
NC
5
3.5
3
4.6
2.14
2.20
1.8
2.7
2
2
1.8
1.9
NC
2.2
1.9
1.92
2.1
1.73
1.11
1.07
1.25
2.55
2.12
1.24
1.97
NC
2.31
1.83
2.5
2.26
1.24
3.9
2.9
4.8
6.2
5.2
3.2
5.3
6.38
6.2
4.15
4.65
5.83
3.99
2.45
1.7
3.3
3.9
4.1
2.3
3.8
5.38
4.7
3.15
2.65
5.16
3.05
37
21
51
35
21.7
29.5
27.5
15.7
22
26.2
43
11
24
+
+
+
+
++
+
++
++
-
/
/
/
Dysfonctionnement systolique + signes d’ICC
Dysfonctionnement systolique
Absence d’anomalie
Dysfonctionnement systolique
Dysfonctionnement systolique
Dysfonctionnement systolique + signes d’ICC
Mesures dans les limites des valeurs usuelles
Absence d’anomalie
Dysfonctionnement systolique + signes d’ICC
Absence d’anomalie majeure
Ao
AG
Figure 48 : Coupe parasternale droite petit axe trans-aortique chez le BOXER 1 mettant en
évidence une dilatation atriale marqué.
AG : atrium gauche ; Ao : aorte.
Page 102 sur 130
VD
VG
Figure 49 : Coupe parasternale droite petit axe transventriculaire chez le BOXER 6 mettant en
évidence une fraction de raccourcissement diminuée.
VG : ventricule gauche ; VD : ventricule droit.
2. Examen radiographique
Une radiographie du thorax est initialement réalisée sur deux boxers de l’étude, du fait
de la suspicion de la présence d’un œdème pulmonaire cardiogénique lors de l’examen
clinique d’admission pour le BOXER 9 et du fait des épisodes récurrents de toux pour le
BOXER 6.
Figure 50 : Radiographies du thorax du BOXER 6 en vue de profil (à gauche) et de face (à droite).
Les radiographies mettent en évidence une cardiomégalie associée à une opacification alvéolaire
péri-hilaire (flèches) et une masse liquidienne en avant de la silhouette cardiaque (cercle).
Page 103 sur 130
La radiographie du thorax réalisée chez le BOXER 6 met en évidence une cardiomégalie avec
un indice de Buchanan à treize et la présence d’une opacification alvéolaire péri-hilaire
compatible avec un œdème pulmonaire cardiogénique (Fig.50). Une masse liquidienne est
également mise en évidence en avant de la silhouette cardiaque, compatible avec une ectasie
d’une cavité cardiaque, une adénomégalie médiastinale ou une masse tumorale.
Chez le BOXER 9, la radiographie met en évidence une cardiomégalie avec un indice
de Buchanan de quinze, une opacification alvéolaire péri-hilaire compatible prioritairement
avec un œdème pulmonaire cardiogénique ; et une hépatomégalie (Fig.51).
Figure 51 : Radiographie du thorax du BOXER 9 en vue de profil (à gauche) et de face (à droite).
Les radiographies mettent en évidence une cardiomégalie associée à une opacification alvéolaire
péri-hilaire (flèches fines) et une hépatomégalie (flèche large).
E. Traitement et évolution
1. Boxer 1
Les différents examens réalisés chez le BOXER 1 mettent en évidence une
cardiomyopathie arythmogène associée à un dysfonctionnement systolique et à une
insuffisance cardiaque congestive, correspondant à la troisième forme de la maladie.
Du fait de ces résultats, un traitement à base de sotalol est mis en place
progressivement. Les doses sont les suivantes : 0.5mg/kg BID pendant trois semaines puis
1mg/kg BID pendant trois semaines puis 1.5mg/kg pendant trois semaines et enfin 2mg/kg
BID pendant trois semaines.
Deux mois après le début d’instauration du traitement, le BOXER 1 est présenté à son
vétérinaire traitant pour un œdème pulmonaire cardiogénique et l’euthanasie du chien est
décidée.
2. Boxer 2
Le BOXER 2 présente la troisième forme de cardiomyopathie arythmogène sans
insuffisance cardiaque congestive associée.
Page 104 sur 130
Un traitement à base de sotalol à 1mg/kg BID est instauré progressivement suite au
diagnostic initial.
Le Holter de contrôle réalisé deux semaines après l’obtention de la dose de 1mg/kg
BID de sotalol (t+1.5mois) met en évidence une diminution des arythmies malgré la
persistance d’un nombre d’extrasystoles ventriculaires élevé et de nombreux cycles bigéminés.
La dose de sotalol est alors augmentée à 2mg/kg BID et du pimobendane à 0.25mg/kg BID
est ajouté. Le contrôle Holter suivant (t+4mois) montre une nette diminution des arythmies.
Le dernier Holter réalisé à t+9 mois met en évidence une nouvelle augmentation des
arythmies (Tab.XVII).
Tableau XVII: Résultats des examens Holter réalisés chez le BOXER 2.
Holter
Traitement
Initial t0
t+1.5mois
/
sotalol 1mg/kg BID
sotalol 2mg/kg BID,
pimobendane
0.25mg/kg BID
sotalol 2mg/kg BID,
pimobendane
0.25mg/kg BID
t+4 mois
t+9mois
FC
moy
100
87
19100
4651
Bigémi
ninés
4710
1668
78
103
87
2952
ESV
13868
4609
coupl
ets
700
21
salv
es
934
0
0
101
1
15
2839
42
isolées
R/T
TV
Grade
+
-
1
0
4
4
0
-
0
3
4
+
0
4
Seize mois après le diagnostic initial, le BOXER 2 est présenté au service d’urgence
pour toux et amaigrissement. Un œdème pulmonaire cardiogénique est mis en évidence. Le
boxer décède subitement 36 heures plus tard.
3. Boxer 3
Le BOXER 3 présente la deuxième forme de cardiomyopathie arythmogène, c'est-àdire la forme clinique non associée à un dysfonctionnement systolique.
Suite au diagnostic, un traitement à base de sotalol est progressivement mis en place
pour aboutir à la dose de 1.25mg/kg BID. Le traitement permet une amélioration du grade de
l’arythmie. Lors du contrôle Holter quatorze mois après l’instauration du traitement, le
nombre d’extrasystoles ventriculaires a nettement augmenté, ce qui motive le passage du
sotalol à la dose de 2.5mg/kg BID (Tab.XVIII).
Tableau XVIII: Résultats des examens Holter réalisés chez le BOXER 3.
Holter
Traitement
Initial t0
t+15jours
t+1mois
t+4mois
t+7mois
t+14mois
t+15mois
t+24mois
/
sotalol 0.6mg/kg BID
sotalol 1.25mg/kg BID
sotalol 1.25mg/kg BID
sotalol 1.25mg/kg BID
sotalol 1.25mg/kg BID
sotalol 2,5mg/kg BID
sotalol 2,5mg/kg BID
FC
moy
84
100
91
87
87
93
81
89
ESV
289
150
32
647
5
1746
488
691
Bigémi
ninés
0
0
0
0
0
0
0
0
isolées
56
63
0
645
5
1746
488
691
doubl
ets
0
0
0
1
0
0
0
0
salv
es
35
9
0
0
0
0
0
0
R/T
TV
Grade
0
0
0
0
0
0
0
0
33
0
0
0
0
0
0
0
3
3
1
3
1
2
1
1
Le suivi échocardiographique, quant à lui, ne montre pas d’évolution : aucun
dysfonctionnement systolique n’est noté au cours des différents contrôles.
Page 105 sur 130
Au cours des vingt-quatre mois suivant la mise en place du traitement, la propriétaire
rapporte une bonne amélioration de l’état général du BOXER 3 avec une disparition des
syncopes et une meilleure tolérance à l’effort. Le dernier contrôle de cette chienne est effectué
trente-deux mois après le diagnostic, la propriétaire rapporte alors une réapparition de la
fatigabilité mais les différents examens ne montrent pas d’évolution. La mort du BOXER 3
est survenue quarante et un mois après le diagnostic initial, dans des circonstances inconnues.
4. Boxer 4
Une cardiomyopathie arythmogène appartenant au troisième groupe mais sans
insuffisance cardiaque congestive est diagnostiquée chez le BOXER 4.
Un traitement à base de sotalol est progressivement mis en place jusqu’à atteindre la
dose de 1mg/kg BID. Du bénazépril à 0.25mg/kg/j et de la spironolactone à 2mg/kg/j sont
également administrés. Le Holter de contrôle met en évidence une nette diminution du
nombre d’extrasystoles ventriculaires mais une augmentation du grade de l’arythmie avec la
présence de phénomènes R/T (Tab. XIX). Une radiographie du thorax est réalisée et ne met
pas en évidence d’œdème pulmonaire cardiogénique.
Le BOXER 4 est revu chez son vétérinaire traitant treize mois après le diagnostic
initial et le décès survient quelques temps après dans des circonstances inconnues.
Tableau XIX: Résultats des examens Holter réalisés chez le BOXER 4
Holter
Traitement
Initial t0
/
sotalol 1mg/kg BID,
bénazépril 0.25mg/kg/j,
spironolactone 2mg/kg/j
t+3.5mois
FC
moy
112
11922
Bigémi
ninés
9708
112
143
0
ESV
11458
coupl
ets
139
salv
es
61
123
2
2
isolées
R/T
TV
+
0
Gra
de
4
+
0
3
5. Boxer 5
Les examens complémentaires initiaux réalisés sur le BOXER 5 sont à l’origine d’une
suspicion de troisième forme de cardiomyopathie arythmogène. Aucun signe d’insuffisance
cardiaque congestive n’est mis en évidence lors de cette consultation. Cependant, le chien est
sous traitement depuis deux mois, suite à un épisode d’insuffisance cardiaque congestive
diagnostiqué chez le vétérinaire traitant et ayant répondu au traitement. Le traitement en place
depuis deux mois est le suivant : furosémide (1mg/kg), pimobendane (0.2mg/kg BID) et
bénazépril (0.25mg/kg SID). Suite aux différents examens complémentaire réalisés, le
furosémide est augmenté à 2mg/kg ; de la mexilétine (4 à 5mg/kg TID), de l’atenolol
(12.5mg/kg BID) et de la carnitine (50mg/kg TID) sont également ajoutés.
Le suivi ultérieur n’est pas connu.
6. Boxer 6
Une cardiomyopathie arythmogène de stade trois avec insuffisance cardiaque
congestive associée est diagnostiquée chez le BOXER 6, suite aux différents examens
complémentaires réalisés.
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Un traitement à base de sotalol est progressivement ajouté au traitement déjà en place
(furosémide 4.5mg/kg/j, pimobendane 0.5mg/kg/j et digoxine 5µg/kg BID) jusqu’à atteindre
la dose de 1mg/kg BID (Tab.XX). Malgré la mise en place de ce traitement, aucune
amélioration de l’arythmie n’est notée.
Tableau XX: Résultats des examens Holter réalisés chez le BOXER 6.
Holter
Initial t0
t+2mois
Traitement
furosémide 4.5mg/kg/j,
pimobendane 0.5mg/kg/j,
digoxine 5ug/kg BID
sotalol 1mg/kg BID,
furosémide 4.5mg/kg/j,
pimobendane 0.5mg/kg/j,
digoxine 5ug/kg BID
FC
moy
ESV
Bigémi
ninés
isolées
doubl
ets
salv
es
R/T
TV
Grade
177
287
0
238
23
1
+
0
3
167
3678
0
3666
6
0
-
0
4
Chémodectome
Figure 52 : Coupe macroscopique du cœur du BOXER 6 (en haut) et coupes histologiques (en bas)
(VetAgro-Sup, Service d’anatomie pathologique).
En haut : coupe macroscopique du cœur mettant en évidence un chémodectome. En bas : coupes
histologiques mettant en évidence une infiltration fibreuse (flèches noires pointillées) et adipeuse
(flèches noires pleines) et présence de vacuoles dans les myocytes résiduels (flèches rouges).
Trois mois après le diagnostic initial, le BOXER 6 est présenté en consultation
d’urgence pour des syncopes convulsivantes et est alors euthanasié à la demande des
propriétaires.
Les examens histologiques réalisés en post-mortem confirment la cardiomyopathie
arythmogène ainsi que le chémodectome (Fig.52).
Page 107 sur 130
7. Boxer 7
Les examens réalisés sur le BOXER 7 permettent de suspecter la deuxième forme de
cardiomyopathie arythmogène.
Un traitement à base de pimobendane est mis en place et l’évolution est bonne.
Le chien est revu chez le vétérinaire traitant plus de trois ans après la consultation
initiale, il présente une insuffisance cardiaque congestive sans syncope associée. Le
traitement, qui avait été arrêté par les propriétaires, est alors remis en place. Le suivi ultérieur
n’est pas connu.
8. Boxer 8
Etant donné la présence d’extrasystoles ventriculaires en salves sur le tracé
électrocardiographique, le BOXER 8 est placé progressivement sous sotalol afin d’atteindre la
dose de 2mg/kg BID. Aucun suivi ultérieur n’est noté.
9. Boxer 9
Les examens réalisés sur le BOXER 9 permettent de suspecter la troisième forme de
cardiomyopathie arythmogène associée à une insuffisance cardiaque congestive.
Le traitement mis en place est le suivant : digoxine 5ug/kg BID, pimobendane
0.15mg/kg BID, bénazépril 0.3mg/kg SID, furosémide 2mg/kg BID puis 1mg/kg BID.
Le contrôle effectué six mois plus tard montre une bonne stabilité de l’état du chien.
Le suivi ultérieur n’est pas connu.
10. Boxer 10
Le BOXER 10 présente la deuxième forme de cardiomyopathie arythmogène. Etant
donnée le nombre élevé d’extrasystoles ventriculaires et le grade élevé de l’arythmie, la mise
en place progressive d’un traitement à base de sotalol est préconisée. Le suivi n’est pas connu.
Le suivi et les temps de survie des différents boxers inclus dans l’étude sont
récapitulés dans le tableau XXI.
Tableau XXI : Evolution et temps de survie des dix boxers étudiés.
ARVC1, 2 ou 3 : cardiomyopathie arythmogène ventriculaire droite, forme 1, 2 ou 3 ; ICC :
insuffisance cardiaque congestive.
Animal
Boxer 1
Boxer 2
Boxer 3
Boxer 4
Boxer 5
Boxer 6
Boxer 7
Boxer 8
Boxer 9
Boxer 10
Diagnostic initial
ARVC3 et ICC
ARVC3
ARVC2
ARVC3
ARVC3
ARVC3 et ICC
ARVC2
ARVC1
ARVC3 et ICC
ARVC2
Devenir du cas
Œdème pulmonaire cardiogénique et euthanasie
Œdème pulmonaire cardiogénique et mort subite
Stabilité. Mort dans des circonstances inconnues
Mort dans des circonstances inconnues
NC
Syncopes convulsivantes et euthanasie
Insuffisance cardiaque congestive (ARVC3 ?)
NC
NC
NC
Page 108 sur 130
Temps de survie
2 mois
16 mois
41 mois
13 mois
NC
3 mois
> 36 mois (vivant)
NC
NC
NC
III. Discussion
A. Sujets, matériel et méthode
Parmi les chiens de l’étude, une proportion beaucoup plus importante de mâles est
mise en évidence puisque 80% des chiens sont des mâles. Ceci est en accord avec les
observations de HARPSTER [2] qui rapporte un pourcentage de 57.8% de boxers de sexe
masculin. MEURS, quant à elle, rapporte un nombre équivalent de mâles et femelles atteints
par la maladie. Nos résultats semblent plutôt en accord avec les observations de HARPSTER ;
cependant étant donné le faible nombre de boxers dans notre étude, il n’est pas possible de
conclure sur la réalité de cette tendance.
L’âge est compris entre trois et onze ans avec une moyenne de sept ans et demi ; ceci
est cohérent avec les résultats rapportés par HARPSTER [2] et par MEURS [80].
Chez la majorité des chiens étudiés, les éléments de l’anamnèse permettent de
suspecter l’existence d’une cardiomyopathie arythmogène. Seul un chien, le BOXER 2, est
référé pour un dépistage suite à la mort de son frère décédé d’une cardiomyopathie et du fait
du caractère héréditaire de la maladie. Le BOXER 1 est quand à lui référé suite à une
suspicion de cardiomyopathie arythmogène sans que l’anamnèse ne soit connue.
Les autres boxers inclus dans l’étude présentent un ou plusieurs des symptômes d’appel de la
maladie. Le signe le plus couramment observé est la syncope avec 50% des chiens de l’étude
en ayant présenté au moins une. La fatigabilité est également rapportée avec un pourcentage
de 40%. Un autre signe couramment mis en évidence est la toux (30% des cas).
L’essoufflement et l’intolérance à l’effort sont plus rarement observés (20%). Vingt pourcent
des chiens présentent une arythmie audible à l’auscultation.
Concernant l’examen de l’appareil cardiovasculaire, les données ne sont pas
disponibles pour trois des chiens inclus dans l’étude. Parmi les sept chiens restants, une
arythmie est audible à l’auscultation chez plus de la moitié des boxers (57%). Cette arythmie
est associée à un déficit pulsatile chez trois de ces quatre chiens. Un pouls faible est
également rapporté chez un autre boxer ne présentant pas d’arythmie audible. De plus, la
fréquence cardiaque est augmentée chez un peu moins de la moitié des chiens étudiés (43%)
et parmi ceux-ci, un des sujets présente une tachycardie. Ces observations sont en accord avec
les anomalies cliniques rapportées par HARPSTER [2]. Cependant, l’absence d’anomalie à
l’examen de l’appareil cardiovasculaire ne permet pas de conclure à une absence de maladie
puisque les arythmies sont intermittentes.
Un souffle systolique apexien gauche de grade II à V/VI est entendu chez 57% des
boxers étudiés et un souffle systolique basal gauche de grade II à III/VI est rapporté chez deux
individus (29%). L’auscultation d’un souffle est normalement rare chez les boxers atteints de
cardiomyopathie arythmogène, cependant la présence d’un souffle systolique apexien gauche
évoque la présence de la troisième forme de la maladie, c'est-à-dire celle associée à un
dysfonctionnement systolique. Il est cependant supposé que certains souffles physiologiques
puissent se répercuter à l’apex du cœur. Les quatre boxers ayant ce souffle apexien présentent
également une insuffisance mitrale à l’examen échocardiographique et celle-ci est modérée à
sévère chez trois d’entre eux. Ainsi, l’auscultation du souffle peut être reliée à l’existence
d’une maladie cardiaque chez ces quatre chiens. Concernant les deux boxers (29%) présentant
un souffle systolique basal gauche, le BOXER 5 présente simultanément une sténose
pulmonaire discrète à modérée pouvant être à l’origine du souffle. Quant au BOXER 4,
l’échocardiographie ne met pas en évidence de sténose expliquant la présence d’un souffle
basal gauche. Cependant un tel souffle peut exister de manière physiologique. Le pourcentage
Page 109 sur 130
élevé de souffles, observé ici, pourrait donc être cohérent avec l’hypothèse d’une prévalence
élevée de la troisième forme de la maladie ou la présence concomitante d’autres anomalies
cardiaques.
Vingt pourcent des boxers dont les données sont disponibles présentent des signes
d’insuffisance cardiaque congestive (œdème pulmonaire) plus ou moins tôt dans l’évolution
de la maladie. Un de ces chiens est présenté pour des épisodes de toux, ce qui est compatible
avec la présence d’un œdème pulmonaire. Ces signes d’insuffisance cardiaque congestive
sont en faveur de la présence de la troisième forme de la maladie associée à un
dysfonctionnement systolique non compensé. L’anamnèse du BOXER 5 rapporte également
un épisode d’insuffisance cardiaque congestive.
Ainsi, plus de la moitié des chiens présentés en consultation ont des symptômes
cohérents avec la présence d’une cardiomyopathie arythmogène et environ un quart des
chiens ont des symptômes évoquant la présence de la troisième forme de la maladie.
Cependant, l’ensemble de ces observations ne permet pas d’établir un diagnostic précis et
justifient l’utilisation des examens complémentaires afin de pouvoir conclure.
B. Examens électrocardiographique et Holter
1. Examen électrocardiographique
Un examen électrocardiographique est réalisé sur six chiens de l’étude.
Le BOXER 2 présente des extrasystoles ventriculaires droites tous les six à sept
battements ; et l’examen sur le BOXER 4 met en évidence des extrasystoles ventriculaires
droites bigéminées. Ces observations sont fortement évocatrices d’une cardiomyopathie
arythmogène et ces chiens requièrent par conséquent la réalisation d’autres examens tels
qu’un examen Holter.
L’examen Holter n’était pas disponible à VetAgro-Sup au moment de la consultation
initiale pour les BOXERS 5, 8 et 9, l’examen électrocardiographique a seulement permis de
suspecter la maladie. Chez le BOXER 8, la présence d’ESV en couplets et en salves avec la
présence de phénomènes R/T est très évocatrice de cardiomyopathie arythmogène.
L’électrocardiogramme du BOXER 9 met en évidence une fibrillation atriale entrecoupée
d’ESV droites. Le tracé ECG du BOXER 5 met en évidence des ESV droites. Tous ces tracés
sont par conséquent très évocateurs de la présence d’une cardiomyopathie arythmogène.
Deux boxers présentent également une fibrillation atriale sur le tracé
électrocardiographique. La présence de cette fibrillation est rapportée chez les boxers atteints
de cardiomyopathie arythmogène. En effet, 11.1% des chiens de l’étude de HARPSTER [2] et
31% des chiens dans l’étude de BAUMWART et al. [19] sont en fibrillation atriale. Le
pourcentage de 29%, retrouvé ici, est compatible avec ces résultats.
Les examens électrocardiographiques réalisés permettent dans plus de la moitié des
cas de suspecter une cardiomyopathie arythmogène, d’autres examens complémentaires tels
que l’examen Holter sont ensuite nécessaires pour la confirmer.
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2. Examen Holter
Parmi les sept boxers pour lesquels un examen Holter est réalisé, la fréquence
cardiaque moyenne sur 24 heures est de cent soixante-dix-sept battements par minute pour le
BOXER 6, ce qui est compatible avec la présence d’une fibrillation atriale sur le tracé Holter.
Pour les six autres boxers, la fréquence cardiaque moyenne est comprise entre quatre-vingtquatre et cent dix-sept battements par minute, ce qui correspond à une fréquence cardiaque
normale.
Tous les chiens de l’étude présentent des extrasystoles ventriculaires sur le tracé
Holter, cependant leur nombre varie considérablement et est compris entre deux cent un et
dix-neuf mille cent ESV. Des cycles bigéminés sont présents chez quatre chiens, des couplets
chez quatre et des salves chez six boxers. Enfin des phénomènes R/T sont notés chez quatre
chiens et des épisodes de tachycardie ventriculaire chez deux boxers.
En utilisant la classification de PALERMO [28], découlant de la liste de critères de
MEURS [4], seul le BOXER 7 est classé en grade 1 puisqu’il présente moins de mille
extrasystoles ventriculaires sur 24 heures et aucun signe de complexité. L’ensemble des autres
boxers présentent des arythmies complexes et ainsi, quatre chiens (57%) sont classés en grade
4 et deux (29%) en grade 3.
Seul le BOXER 7 est suspect d’être atteint de cardiomyopathie arythmogène sans
certitude puisqu’il est en grade 1.
Cette classification est intéressante puisqu’elle inclut l’ensemble des arythmies
complexes, y compris les phases de bigéminisme, contrairement aux anciens systèmes de
gradation. Elle nous permet donc d’arriver à une conclusion diagnostique pour six des sept
boxers étudiés.
C. Examens d’imagerie
1. Examen échocardiographique
Un examen échocardiographique est réalisé chez tous les chiens inclus dans l’étude.
Seuls deux boxers de l’étude (BOXERS 3 et 10) présentent des mesures
échocardiographiques dans les valeurs usuelles ne mettant pas en évidence de
dysfonctionnement systolique et le BOXER 7 présente, quant à lui, des résultats dans les
valeurs usuelles limites le classant ainsi dans la deuxième forme de cardiomyopathie
arythmogène. Les BOXERS 3 et 10 présentent un historique de syncope, un examen
échocardiographique normal et des résultats de l’examen Holter en faveur de la présence
d’une cardiomyopathie arythmogène. Ces chiens sont par conséquent classés dans le
deuxième groupe de la maladie pour lequel aucun dysfonctionnement systolique n’est noté.
Chez le BOXER 8, une arythmie est audible à l’auscultation et des ESV droites sont
mises en évidence sur l’électrocardiogramme. Malgré le fait que l’examen Holter n’ai pas été
réalisé, les anomalies observées sur ce tracé sont très évocatrices, et étant donné que l’examen
échocardiographique est normal, le BOXER 8 est suspect d’être atteint de la première forme
de cardiomyopathie arythmogène, sans signe clinique associé.
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Les six autres boxers présentent tous des signes de dysfonctionnement systolique plus
ou moins sévères en fonction des cas. Parmi ceux-ci, trois boxers présentent également des
signes d’insuffisance cardiaque congestive avec la présence d’un œdème pulmonaire
cardiogénique. Ces trois chiens sont donc suspects d’être atteints de la troisième forme de
cardiomyopathie arythmogène associée à un dysfonctionnement systolique.
Ainsi, 60% des chiens de notre étude seraient atteints de cette troisième forme, ce qui
est en accord avec la tendance rapportée par PALERMO [28]. Il est ainsi possible de postuler
que les différentes formes de cardiomyopathie arythmogène observées en Europe seraient
différentes en termes de prévalence de celles observées aux Etats-Unis. Cependant, le faible
nombre de cas étudiés ici ne permet pas de conclure sur la véracité de cette donnée.
Nous pouvons cependant noter que le BOXER 5 présentait également une discrète
sténose pulmonaire ayant une probabilité faible d’influer sur les résultats de
l’échocardiographie. Le BOXER 6 était quand à lui atteint d’un chémodectome, son
dysfonctionnement systolique était cependant imputable à la cardiomyopathie arythmogène.
2. Radiographies thoraciques
Une radiographie thoracique est réalisée chez le BOXER 6 et le BOXER 9 au cours de
leur première consultation. Dans ces deux cas, les clichés mettent en évidence des signes
d’insuffisance cardiaque congestive avec une opacification alvéolaire péri-hilaire compatible
avec un œdème pulmonaire cardiogénique, ainsi qu’une hépatomégalie pour le BOXER 9. La
masse retrouvée sur la radiographie du BOXER 6 est compatible avec le chémodectome, mis
en évidence par échocardiographie et confirmé par histologie.
D. Traitement et évolution
Tous les chiens inclus dans notre étude sont mis sous traitement suite à la consultation
initiale. Sept des dix chiens reçoivent du sotalol augmenté progressivement jusqu’à atteindre
la dose de 2mg/kg BID dans la plupart des cas. Ce traitement correspond au traitement de
référence et nous pouvons noter que la réponse à celui-ci est inconstante avec une diminution
des arythmies chez trois des sept boxers traités. Concernant les quatre autres boxers placés
sous sotalol, le suivi n’est pas connu pour les BOXERS 8 et 10 ; le BOXER 6 présente une
aggravation de l’arythmie et est euthanasié trois mois plus tard : et le BOXER 1 est décédé
d’un œdème pulmonaire cardiogénique quelques temps après l’instauration du traitement.
Dans ce dernier cas, il est possible de supposer que l’atteinte cardiaque était déjà terminale.
Parmi les autres boxers de l’étude, le BOXER 7 est mis sous pimobendane et le
BOXER 9 sous digoxine, pimobendane, bénazépril et furosémide. Ces deux chiens montrent
une stabilisation des signes d’insuffisance cardiaque congestive, mais l’effet sur le grade de
l’arythmie n’est pas connu.
Le BOXER 5 est placé sous pimobendane, bénazépril, furosémide, carnitine, atenolol
et mexilétine. Ce boxer est le seul de notre étude à recevoir la combinaison
atenolol+mexilétine, deuxième traitement recommandé, avec le sotalol, par MEURS [11]. Il
est également le seul à recevoir de la carnitine, complément lui aussi recommandé lors de
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cardiomyopathie arythmogène. L’évolution n’est cependant pas connue suite à la mise en
place de ce traitement.
En ce qui concerne l’évolution de la cardiomyopathie, le BOXER 3, atteint de la
deuxième forme de la maladie, n’a pas présenté de dysfonctionnement systolique au cours des
deux ans et demi de suivi. Les circonstances du décès ne sont pas connues mais ce boxer ne
semble pas avoir évolué vers la troisième forme de la maladie avant sa mort. Ainsi nous
n’observons pas de continuum entre la deuxième et la troisième forme de cardiomyopathie
arythmogène, dans ce cas.
Le BOXER 7 quant à lui a été revu plus de trois ans après le diagnostic avec une insuffisance
cardiaque congestive alors qu’il était initialement atteint de la deuxième forme de la maladie.
On peut ainsi supposer que ce chien aurait évolué vers la troisième forme de la maladie.
Cependant, aucun examen complémentaire n’ayant été réalisé lors de la mise en évidence de
l’œdème pulmonaire cardiogénique, il n’est pas possible d’affirmer que celui-ci était
secondaire à une décompensation de la cardiomyopathie arythmogène.
De même, l’évolution du BOXER 8, avec suspicion de la première forme de la maladie, et
l’évolution du BOXER 10 atteint de la deuxième forme de cardiomyopathie arythmogène ne
sont pas connues.
L’ensemble des autres chiens étant déjà en stade trois lors du diagnostic, notre étude
ne nous permet pas de statuer sur l’existence d’une continuité entre les différentes formes de
la maladie.
Parmi les trois chiens présentant des signes d’insuffisance cardiaque congestive au
moment du diagnostic, le BOXER 1 est décédé dans les deux mois et demi suivants, le
BOXER 6 a été euthanasié trois mois après le diagnostic suite à des syncopes convulsivantes ;
tandis que le contrôle du BOXER 9, six mois plus tard, montre une stabilisation de l’état
général. Son suivi n’est cependant pas connu.
Ainsi la présence d’une insuffisance cardiaque congestive semble être un facteur
pronostic négatif à moyen terme.
Parmi les trois autres boxers diagnostiqués avec la troisième forme de
cardiomyopathie arythmogène, le BOXER 2 a développé une insuffisance cardiaque
congestive seize mois après le diagnostic initial et est mort subitement dans les 36 heures
suivant l’admission. Le suivi du BOXER 4 n’est pas connu après le contrôle à trois mois et
demi ; et le BOXER 5 n’est pas revu suite à la consultation initiale.
Ainsi, notre étude semble montrer une tendance à l’évolution vers le développement
d’une insuffisance cardiaque congestive chez les chiens atteints de la troisième forme de
cardiomyopathie arythmogène avec l’ensemble de nos cas évoluant dans ce sens lorsque le
suivi est connu. Le temps s’écoulant entre le moment du diagnostic et l’apparition de
l’insuffisance cardiaque congestive est par contre très aléatoire et s’étale de quelques mois à
plusieurs années.
E. Limites de l’étude
Notre étude présente trois principales limites : le nombre très restreint de cas étudiés
ne permettant pas d’avoir des valeurs statistiques significatives; le manque de suivi à long
terme de certains chiens ; et l’absence de réalisation d’un examen Holter chez trois des dix
chiens étudiés. Les vétérinaires traitants des chiens étudiés ont été contactés mais
malheureusement, l’historique des animaux s’étendant sur plusieurs années, nos confrères ne
disposaient plus des fiches clients au moment du contact, dans la majeure partie des cas.
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Concernant les trois boxers n’ayant pas eu d’examen Holter, la présence d’ESV droites sur
l’électrocardiogramme ainsi que les arythmies complexes étaient fortement en faveur de la
maladie.
Une autre limite de l’étude est la présence chez certains boxers, d’autres désordres
cardiaques ayant pu interagir avec nos données échocardiographiques et Holter. Cependant,
les boxers étant connue pour la prévalence élevée de sténose pulmonaire et sous-aortique dans
leur race, il nous était très difficile d’exclure tous les chiens présentant ce désordre. De plus,
les anomalies observées étaient, dans ces cas particuliers, tout de même imputable à la
présence d’une cardiomyopathie arythmogène.
Notre étude nous permet de mettre en évidence une forte prévalence de la troisième
forme de cardiomyopathie arythmogène parmi les chiens étudiés. Cependant, nous pouvons
supposer que notre recrutement de cas peut représenter un biais. En effet, les chiens sont pour
la plupart référés par leur vétérinaire traitant et présentent de ce fait déjà des signes cliniques.
Nous pouvons ainsi supposer que les chiens référés sont plus sévèrement atteints par la
maladie que dans le cas où nous aurions réalisé une étude prospective sur tous les boxers
présentés en consultation de manière générale. Nous pouvons en effet observer que le seul cas
de première forme de la maladie est un chien ayant subi un bilan cardiaque suite à la
découverte d’une arythmie à l’auscultation lors d’une consultation d’hématologie. Par contre
nous pouvons noter que parmi les boxers présentant des signes d’appel de la maladie,
beaucoup plus présentent la troisième forme de la maladie que la deuxième.
Enfin, une analyse histologique post-mortem a seulement été réalisée sur le BOXER 6,
permettant de confirmer avec certitude la présence d’une cardiomyopathie arythmogène. Les
autres boxers de l’étude sont donc très fortement suspects d’être atteints de la maladie sans
que cela puisse être affirmé avec certitude. Cependant, les analyses histologiques sont très
rarement réalisées car souvent refusées par les propriétaires. L’ensemble des données
cliniques et épidémiologiques nous permettent dans ces cas d’émettre une très forte suspicion.
IV. Conclusion
L’étude clinique des dix boxers inclus dans notre étude personnelle met en évidence
un pourcentage assez élevé de chiens atteints de la troisième forme de cardiomyopathie
arythmogène. Cette tendance semble être en accord avec les observations rapportées par
PALERMO [28] au Royaume-Uni ; et souligne la différence vis-à-vis des études menées aux
Etats-Unis, où la prévalence des cas de cardiomyopathie arythmogène associés à un
dysfonctionnement systolique est faible. Notre étude comporte cependant plusieurs limites et
d’autres études menées de manière prospective sur un nombre de boxers plus important sont
nécessaires afin de confirmer cette tendance.
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L’étude rétrospective menée sur les boxers avec une suspicion de cardiomyopathie
arythmogène, présentés en consultation sur le campus de VetAgro-Sup, a permis de recueillir
dix cas respectant les critères d’inclusion. Les mâles sont plus nombreux que les femelles
dans notre étude. L’étude clinique de ces chiens met en évidence que le motif de consultation
le plus fréquent est la syncope. Plus de la moitié des chiens présentent des signes cliniques
compatibles avec la présence de cette affection et un quart des boxers présentent des signes
d’insuffisance cardiaque congestive à l’admission. L’ensemble de ces observations cliniques
sont en accord avec celles rapportées dans les différentes études menées aux Etats-Unis ou au
Royaume-Uni.
L’examen électrocardiographique permet, dans plus de la moitié des cas, de mettre en
évidence des arythmies sur le tracé. Ces anomalies sont confirmées par la réalisation d’un
examen Holter, lorsque celui-ci est disponible, ce dernier permettant également de grader
l’arythmie selon la classification de PALERMO [28]. L’examen échocardiographique, réalisé
sur l’ensemble des boxers de l’étude, montre un pourcentage élevé (60%) de chiens présentant
des dysfonctionnements systoliques. Ainsi six des dix boxers inclus dans notre étude seraient
atteints de la troisième forme de cardiomyopathie arythmogène. Cette tendance est en accord
avec les observations rapportées par PALERMO au Royaume-Uni et marque ainsi une
première différence avec les résultats des études menées aux Etats-Unis où la prévalence de la
troisième forme de la maladie est faible.
Le traitement le plus souvent proposé parmi nos cas est le sotalol, ce dernier semble
permettre une diminution des arythmies dans un peu moins de la moitié des cas.
Notre étude ne nous permet pas de statuer sur l’existence d’une continuité entre les
différentes formes de la maladie. La présence d’une insuffisance cardiaque congestive semble
être un facteur pronostic négatif à court et moyen terme. Une tendance à l’évolution vers le
développement d’une insuffisance cardiaque congestive chez les chiens atteints de la
troisième forme de cardiomyopathie arythmogène est mise en évidence. Le temps s’écoulant
entre le moment du diagnostic et l’apparition de l’insuffisance cardiaque congestive est par
contre très aléatoire et s’étale de quelques mois à plus d’un an parmi nos cas.
Notre étude comporte cependant plusieurs limites telles que le faible nombre de cas, le
caractère rétrospectif de l’étude et la méthode de recrutement, la présence d’autres maladies
cardiaques chez certains boxers et l’absence de confirmation du diagnostic par analyse
histologique chez la majorité des chiens étudiés. D’autres études menées de manière
prospective sur un nombre de boxers plus important sont nécessaires afin de confirmer les
tendances observées ici.
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Recording of Dr Kate Meurs' lecture on Boxer ARVC (Cardiomyopathy) presented from
Washington State University, College of Veterinary Medicine.
Adresse URL: http://www.youtube.com/watch?v=_JC2ueST00s
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Annexe 1 : Consignes pour la mise en place du Holter (VetAgro-Sup).
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NOM PRENOM :
LAMOUREUX Anaïs
TITRE : LA CARDIOMYOPATHIE ARYTHMOGENE DU BOXER :
ACTUALITES ET ETUDE PERSONNELLE DE 10 CAS.
Thèse d’Etat de Doctorat Vétérinaire : Lyon, 5 juillet 2013
RESUME :
La cardiomyopathie arythmogène est une maladie rencontrée chez l’homme et dans
la race boxer. De nombreux groupes de chercheurs étudient cette maladie et une mutation
pour le gène codant la striatine a récemment été mise en évidence chez le chien. De ces
découvertes découlent des tests génétiques permettant de sélectionner les reproducteurs et de
diminuer l’incidence de la maladie.
La cardiomyopathie arythmogène du boxer existe sous trois formes, une
asymptomatique avec seulement des arythmies audibles à l’auscultation, une forme clinique
associée à des syncopes et une associée à des dysfonctionnements systoliques. Il semblerait
que cette dernière forme soit plus fréquemment observée en Europe, comparé aux Etats-Unis,
et notre étude semble confirmer cette tendance. Les autres données cliniques et
épidémiologiques rapportées dans notre étude sont en concordance avec les données
retrouvées dans la littérature.
MOTS CLES :
-
Dysplasie ventriculaire droite arythmogène
Boxer (race canine)
Arythmie
Syncope
JURY :
Président :
Monsieur le Professeur
KIRKORIAN Gilbert
1er Assesseur :
2ème Assesseur :
Membre invité :
Monsieur le Professeur
Madame le Professeur
Madame le Docteur
CADORE Jean-Luc
BONNET-GARIN Jeanne-Marie
BUBLOT Isabelle
DATE DE SOUTENANCE : 5 juillet 2013
ADRESSE DE L’AUTEUR :
7 Rue de la Roche
08800 Thilay