1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Magnevist 0,5 mmol
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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Magnevist 0,5 mmol/ml solution injectable 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Un ml de solution injectable contient 469 mg de gadopentétate de diméglumine (équivalant à 0,5 mmol de gadopentétate de diméglumine). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques Ce médicament est à usage diagnostique uniquement par administration intraveineuse. Tomographie par résonance magnétique de localisation crânienne et spinale. En particulier pour la détection de tumeurs ainsi que pour l'établissement d'un diagnostic différentiel en cas de suspicion de méningiome, de neurinome (du nerf stato-acoustique), de tumeurs infiltrantes (p.ex. gliome) et de métastases; détection de tumeurs de petite taille et/ou iso-intenses; en cas de suspicion de récidives après intervention chirurgicale ou radiothérapie; visualisation et meilleure différenciation de néoplasies rares telles que hémangioblastomes, épendymomes et adénomes hypophysaires de petite taille; détermination plus précise de l'extension tumorale dans les tumeurs non cérébrales. De plus, dans l'IRM de localisation spinale: distinction entre tumeurs intra- et extramédullaires; mise en évidence d'éléments tumoraux solides en cas de syrinx diagnostiqué; détermination de l'extension intramédullaire d'une tumeur. IRM de tout l'organisme Incluant la face, la région du cou, la cavité thoracique y compris le cœur et la cavité abdominale, les seins, le bassin ainsi que l'appareil locomoteur actif et passif. Magnevist permet en particulier d'obtenir des informations diagnostiques concernant : - la mise en évidence ou l'exclusion de tumeurs, d'inflammations et de lésions vasculaires; - la détermination de l'extension et de la délimitation de ces lésions; - la différenciation de la structure interne de lésions; - l'appréciation de la situation circulatoire de tissus normaux et modifiés de façon pathologique; - la distinction entre tissus tumoraux et cicatriciels après traitement; - le dépistage d'une récidive de hernie discale après opération. 4.2. Posologie et mode d’administration 4.2.1. Information générale Les règles de sécurité usuelles en matière d’IRM doivent être observées, p. ex. exclusion de stimulateurs cardiaques et d’implants ferromagnétiques. SPC (FR): Version 06/2015 (SE/H/xxxx/WS/069) RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Entre 0,14 Tesla et 1,5 Tesla, les recommandations relatives à l’emploi sont indépendantes de la puissance du champ de l’aimant. Magnevist doit être administré par voie intraveineuse exclusivement, en respectant les instructions de la rubrique 6.6. (Instructions pour l’utilisation et la manipulation). On peut commencer l’IRM renforcée à l’opacifiant directement après. Comme avec d’autres procédures renforcées par un produit de contraste, on conseille de tenir le patient sous contrôle après l’examen. - Suggestions d’alimentation On sait que les nausées et vomissements sont des effets secondaires possibles de tous les opacifiants IRM. C’est pourquoi le patient doit rester à jeun 2 heures avant l’examen, afin de réduire le risque d’aspiration. - Nouveau-nés (<1 mois) et nourrissons (1 mois – 2 ans) Chez les nouveau-nés et les nourrissons, la dose requise doit être administrée manuellement. - Anxiété Les états prononcés d'excitation, d'angoisse et de douleur peuvent augmenter le risque d'effets secondaires ou renforcer les réactions liées aux opacifiants. On peut administrer un sédatif à ces patients. 4.2.2. Posologie IRM de localisation crânienne et spinale Adultes, adolescents et enfants (y compris nouveau-nés et nourrissons) En général, l'administration de 0,2 ml de Magnevist/kg de poids corporel est suffisante pour l'obtention d'un bon contraste et d'une réponse au problème clinique posé. Si l’IRM avec contraste ne présente pas de particularités, mais qu’il subsiste une forte suspicion clinique de lésion, une nouvelle injection de 0,2 ml ou, chez l’adulte, même de 0,4 ml de Magnevist/kg de poids corporel dans les 30 minutes, suivie immédiatement d’une IRM peut augmenter le résultat diagnostique de l’examen. Pour l’exclusion de métastases ou de tumeurs récurrentes chez l’adulte, l’injection de 0,6 ml de Magnevist/kg de poids corporel donne souvent une fiabilité diagnostique plus élevée. Dose maximale : 0,6 ml (adultes) ou 0,4 ml (enfants) de Magnevist / kg de poids corporel. IRM de tout l’organisme Adultes, adolescents et enfants En général, l'administration de 0,2 ml de Magnevist/kg de poids corporel est suffisante pour l'obtention d'un bon contraste et d'une réponse au problème clinique posé. Dans des cas particuliers, p.ex. lors de lésions faiblement vascularisées et/ou d'espace extracellulaire réduit, une dose de 0,4 ml de Magnevist/kg de poids corporel pourra être nécessaire à l'obtention d'un contraste suffisant, notamment si l'on recourt à des séquences d'images à dépendance relativement faible en T1. Dans les cas d’exclusion d’une lésion ou d’une récidive de tumeur chez l’adulte, l’injection de 0,6 ml de Magnevist/kg de poids corporel peut procurer une fiabilité diagnostique plus élevée. Pour la visualisation des vaisseaux sanguins, l’injection jusqu’à 0,6 ml/kg de poids corporel chez l’adulte peut s’avérer nécessaire, en fonction de la région à examiner et de la technique d’examen. Dose maximale : 0,6 ml (adultes) ou 0,4 ml (enfants) de Magnevist / kg de poids corporel. Enfants (moins de 2 ans) L’expérience dans l’indication « IRM de tout l’organisme » chez les enfants de moins de 2 ans est limitée. 4.2.3 Populations particulières SPC (FR): Version 06/2015 (SE/H/xxxx/WS/069) RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Insuffisance rénale Magnevist est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire (DFG) < 30 ml/min/1,73 m2) et/ou une blessure rénale aiguë et chez les patients durant la période pré ou post-opératoire d’une transplantation hépatique (voir rubrique 4.3). Magnevist ne doit être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG compris entre 30 et 59 ml/min/1,73 m²) à une dose n’excédant pas 0,1 mmol/kg de poids corporel qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voir rubrique 4.4). Ne pas administrer plus d’une dose au cours de l’examen IRM. En raison du manque d’information sur les administrations répétées, les injections de Magnevist ne doivent pas être réitérées sauf si l’intervalle entre les injections est d’au moins 7 jours. Nouveau-nés âgés de 4 semaines ou moins, nourrissons âgés de 1 an ou moins et enfants Magnevist est contre-indiqué chez les nouveau-nés âgés de 4 semaines ou moins (voir rubrique 4.3). En raison de l’immaturité de la fonction rénale des nourrissons âgés de 1 an ou moins, Magnevist ne doit être utilisé chez ces patients qu’après une évaluation attentive et à une dose n’excédant pas 0,1 mmol/kg de poids corporel. Lors d’une séance d’IRM, il n’est pas possible d’utiliser plus d’une dose. En raison du manque d’information sur les administrations répétées, les injections de Magnevist ne doivent pas être réitérées sauf si l’intervalle entre les injections est d’au moins 7 jours. La réalisation d’une IRM du corps entier n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 2 ans. Patients âgés (65 ans et plus) Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Utiliser avec prudence chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4). 4.3. Contre-indications Magnevist est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire (DFG) < 30 ml/min/1,73 m2) et/ou une blessure rénale aiguë, chez les patients durant la période pré ou post-opératoire d’une transplantation hépatique et chez les nouveau-nés âgés de 4 semaines ou moins (voir rubrique 4.4). Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Mises en garde spéciales Une évaluation minutieuse des risques et bénéfices est requise si vous avez déjà été hypersensible antérieurement à Magnevist ou à l’un de ses composants. Des réactions d’hypersensibilité, ressemblant à une allergie, allant jusqu’à des réactions graves, comme un choc allergique, sont possibles (voir 4.8. Effets indésirables). La plupart de ces réactions se produisent dans la demi-heure après l’administration. Comme avec d’autres opacifiants de cette classe, des réactions tardives peuvent cependant se produire dans de rares cas (après plusieurs heures ou plusieurs jours) (voir Précautions particulières). Précautions particulières Il faut également être prudent dans les cas suivants : Réactions d’hypersensibilité Comme pour d’autres produits de contraste administrés par voie intraveineuse, l’administration de Magnevist peut être liée à la survenue de réactions anaphylactoïdes ou d’hypersensibilité ou encore à d’autres réactions idiosyncrasiques caractérisées par des symptômes cardiovasculaires, respiratoires et cutanés. Le risque de réactions d’hypersensibilité est augmenté dans les situations suivantes : SPC (FR): Version 06/2015 (SE/H/xxxx/WS/069) RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT - - si vous avez eu précédemment une réaction à un produit de contraste, ou si vous avez de l’asthme bronchique ou une autre affection allergique. Avant de recevoir un produit de contraste, on vous interrogera au sujet d’allergies antérieures (p. ex. allergie aux fruits de mer, rhume des foins, urticaire), d’une hypersensibilité aux produits de contraste et d’un asthme bronchique. On peut envisager un traitement préalable avec des antihistaminiques et/ou des glucocorticoïdes. si vous prenez des bêtabloquants Si vous avez de telles réactions alors que vous prenez des bêtabloquants, il est possible que vous ne réagissiez pas à un traitement par bêtabloquants. si vous avez une maladie du cœur et des vaisseaux Si vous avez une maladie cardiovasculaire, vous êtes plus disposé aux réactions d’hypersensibilité graves, voire à leur issue fatale. Si des réactions d’hypersensibilité surviennent (voir 4.8. Effets indésirables), il faut arrêter immédiatement l’administration de l’opacifiant et initier si nécessaire un traitement spécifique en administration intraveineuse. C’est pourquoi on recommande d’utiliser un cathéter à demeure flexible pour l’administration intraveineuse. En raison de la possibilité de réactions d’hypersensibilité sévères après administration intraveineuse d’opacifiants, il est nécessaire d’être prêt à prendre des mesures d’urgence : des médicaments appropriés, un tube endotrachéal et un appareil respiratoire doivent se trouver à portée de la main. Patients présentant l’insuffisance rénale Avant l’administration de Magnevist, tous les patients doivent subir des examens de laboratoire en vue de dépister une altération de la fonction rénale. Des cas de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés après injection de Magnevist et de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique (débit de filtration glomérulaire (DFG) < 30 ml/min/1,73 m²) et/ou une blessure rénale aiguë. Magnevist est contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3). Les patients devant subir une transplantation hépatique sont particulièrement à risque car l’incidence de l’insuffisance rénale aigüe est élévée dans ce groupe. Par conséquent, Magnevist ne doit pas être utilisé chez les patients durant la période pré ou postopératoire d’une transplantation hépatique et chez les nouveau-nés (voir rubrique 4.3). Le risque de développer une FNS chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG compris entre 30 et 59 ml/min/1,73 m²) n’est pas connu. Par conséquent, Magnevist ne doit être utilisé qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque chez ces patients. La réalisation d’une hémodialyse peu de temps après l’administration de Magnevist pourrait faciliter l’élimination de ce produit de l’organisme. Il n’est pas établi que l’instauration d’une hémodialyse puisse prévenir ou traiter la FNS chez les patients qui ne sont pas déjà hémodialysés. Nouveau-nés et nourrissons Chez les nouveau-nés et les nourrissons, la dose requise doit être administrée manuellement. Magnevist est contre-indiqué chez les nouveau-nés jusqu’à l’âge de 4 semaines (voir rubrique 4.3). En raison de l’immaturité de la fonction rénale des nourrissons jusqu’à l’âge de un an, Magnevist ne doit être administré à ces patients qu’après un examen approfondi de la situation. Troubles épileptiques Si vous êtes atteint de troubles épileptiques ou de lésions intracrâniennes, vous pouvez être exposé à un risque accru d’activité convulsive, ce qui a été rapporté rarement en relation avec l’administration de Magnevist. Si vous êtes prédisposé à des crises, il y a lieu de prendre des mesures de précaution, p. ex. un suivi étroit et la préparation préalable de tout le matériel et de tous les médicaments nécessaires au traitement des convulsions, au cas où celles-ci se produiraient. Sujets âgés SPC (FR): Version 06/2015 (SE/H/xxxx/WS/069) RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT L’élimination rénale de gadopentétate de diméglumine pouvant être altérée chez les sujets âgés, il est particulièrement important de rechercher un dysfonctionnement rénal chez les sujets âgés de 65 ans et plus. 4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Il n’y a pas d’interactions connues avec d’autres médicaments. 4.6. Interférence avec les tests diagnostiques Le dosage du fer sérique par méthode complexométrique (p.ex. bathophénantroline) peut donner des résultats incorrects trop bas pendant une période maximale de 24 heures après l'examen avec Magnevist, en raison du DTPA libre contenu dans la solution de produit de contraste. Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation de gadopentétate de diméglumine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Magnevist ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne nécessite l’administration de gadopentétate de diméglumine. Allaitement On ne sait pas si le gadopentétate de diméglumine est excrété dans le lait maternel humain. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de gadopentétate de diméglumine dans le lait d’origine animale (au maximum 0,04 % de la dose administrée). Un risque pour le nouveau-né ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant au moins 24 heures après l’administration de Magnevist. 4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Pas d’effets connus. 4.8. Effets indésirables Les effets secondaires accompagnant l’utilisation de Magnevist sont habituellement légers à modérés et de nature passagère. On a cependant observé aussi des réactions sévères, constituant une menace vitale, ainsi qu’une issue fatale. Les réactions rapportées le plus fréquemment sont : nausées, vomissements, maux de tête, vertiges, sensation de douleur, sensation générale de chaleur et sensation de chaleur ou de froid à l’endroit de l’injection. Les réactions tardives aux opacifiants sont rares (voir 4.4. Précautions particulières). Des cas de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés avec Magnevist (voir rubrique 4.4). Le tableau suivant présente les effets indésirables par classes de système d’organe MedDRA (MedDRA SOC). Fréquence des effets indésirables à partir des données d'essais cliniques Aucun effet indésirable particulier n’avait une fréquence plus élevée que «peu fréquent» (≥ 1 / 1000, < 1/ 100). SPC (FR): Version 06/2015 (SE/H/xxxx/WS/069) RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Système d’organe Affections psychiatriques Affections du système nerveux peu fréquent (≥1/1000, <1/100) étourdissements maux de tête dysgueusie Affections oculaires Affections cardiaques Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections gastro-intestinales vomissements nausées Affections de la peau et du tissus sous-cutané Affections musculosquelettiques et systémiques Troubles généraux et anomalies au site d'administration rare (≥ 1 / 10000 en < 1 / 1000) Désorientation convulsion paresthésie sensation de cuisson tremblement Conjonctivite tachycardie arythmie thrombophlébite flush vasodilatation dyspnée irritation de la gorge / gorge serrée douleur pharyngo-laryngée ou malaise dans le pharinx toux éternuements respiration sifflante mal au ventre malaise à l'estomac diarrhée mal aux dents sécheresse de la bouche douleur et paresthésie des tissus mous de la bouche urticaire prurit rash érythème douleur dans les membres douleur sensation de chaleur sensation de froid différentes réactions au site d'injection* œdème facial douleurs à la poitrine pyrexie œdème périphérique malaise fatigue sensation de soif asthénie * Différents types de réactions au site d'injection: froid au site d'injection, paresthésie au site d'injection, gonflement au site d'injection, douleur au site d'injection, chaleur au site d'injection, œdème au site d'injection, irritation au site d'injection, hémorragie au site d'injection, érythème au site d'injection, gêne au site d'injection. Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une réaction spécifique et ses synonymes ainsi que les conditions apparentées. SPC (FR): Version 06/2015 (SE/H/xxxx/WS/069) RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Effets indésirables supplémentaires rapportés après la première autorisation (déclaration spontanée) Système d’organe rare Affections hématologiques et du système lymphatique Affections du système immunitaire Affections psychiatriques taux du fer sérique augmenté Affections du système nerveux Affections oculaires Affections de l'oreille et du labyrinthe Affections cardiaques Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections gastro-intestinales Affections hépatobiliaires Affections de la peau et du tissus sous-cutané Affections musculosquelettiques et systémiques Affections du rein et des voies urinaires Troubles généraux et anomalies au site d'administration (< 1 / 1000) choc anaphylactique / réactions anaphylactoïdes réactions d'hypersensibilité agitation confusion coma perte de conscience somnolence troubles de la parole parosmie troubles visuels douleur oculaire larmoiement troubles auditifs douleur à d'oreille arrêt cardiaque ralentissement du rythme cardiaque tachycardie réflexe choc syncope réaction vasovagale hypotension l'hypertension arrêt respiratoire difficulté à respirer augmentation ou diminution de la fréquence respiratoire bronchospasme laryngospasme œdème du larynx œdème du pharynx œdème pulmonaire cyanose rhinite Salivation augmentation de la bilirubine sérique augmentation des enzymes hépatiques angio œdème douleur au dos douleur aux articulations insuffisance rénale aiguë * augmentation des taux sériques de la créatinine * incontinence urinaire besoin aigu d’uriner frissons sueur augmentation ou diminution la température corporelle différentes réactions au site d'injection ** SPC (FR): Version 06/2015 (SE/H/xxxx/WS/069) RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT * Chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante ** Différentes réactions au site d'injection: une nécrose au site d'injection, une thrombophlébite au site d'injection, une phlébite au site d'injection, une inflammation au site d'injection, extravasation au site d'injection. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale en dialyse qui ont reçu Magnevist, des réactions inflammatoires retardée et transitoires, comme la fièvre, des frissons et l’augmentation de la protéine C-réactive ont été fréquemment observées. Ces patients avaient subit l'examen IRM avec Magnevist la veille de l'hémodialyse Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une réaction spécifique et ses synonymes ainsi que les conditions apparentées. Les estimations des fréquences sont basées sur les données obtenues dans les études avant et après approbation, chez plus de 13000 patients ainsi que les données de rapports spontanés. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. Belgique Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/40 B-1060 Bruxelles Site internet : www.afmps.be e-mail : [email protected] Luxembourg Direction de la Santé - Division de la Pharmacie et des Médicaments Villa Louvigny – Allée Marconi L-2120 Luxembourg Site internet : http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html 4.9. Surdosage En utilisation pratique, on n’a pas observé ou signalé jusqu’à présent de signes d’intoxication à la suite de quantités trop élevées. En cas d’un surdosage accidentel, les effets suivants dus à l’hyperosmolalité de Magnevist peuvent apparaître : augmentation de la tension artérielle pulmonaire, diurèse osmotique, hypervolémie et déshydratation. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il y a lieu de contrôler la fonction rénale. En cas de surdosage accidentel ou de fonction rénale nettement réduite, Magnevist peut être éliminé par hémodialyse. Toutefois, il n’est pas démontré que l’hémodialyse soit appropriée dans la prévention de la fibrose néphrogénique systémique (FNS). SPC (FR): Version 06/2015 (SE/H/xxxx/WS/069) RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : opacifiants paramagnétiques, code ATC : V08CA01 Magnevist est un opacifiant paramagnétique pour l’imagerie par résonance magnétique (IRM). L’effet de renforcement du contraste est obtenu par le sel di-N-méthylglucamine du gadopentétate de diméglumine (Gd-DTPA) - le complexe gadolinium de l’acide pentétique (acide diéthylènetriaminepentaacétique = DTPA). Lorsqu’en imagerie par résonance magnétique protonique, on réalise une séquence de balayage appropriée (p. ex. une séquence en écho de spin avec pondération T1), la réduction du temps de relaxation spin-réseau des noyaux atomiques excités induite par l’ion de gadolinium provoque une intensification du signal et donc une accentuation du contraste d’image de certains tissus. Le gadopentétate de diméglumine est une substance hautement paramagnétique qui donne lieu à un raccourcissement notable des temps de relaxation, même à de faibles concentrations. L’efficacité paramagnétique, la relaxivité – déterminée par l’influence sur le temps de relaxation spin-réseau de protons dans le plasma – s’élève à environ 4,95 l/mmol/sec, et ne dépend que faiblement de la force du champ magnétique. Le DTPA forme avec l’ion de gadolinium paramagnétique un complexe ferme dont la stabilité in vivo et in vitro est extrêmement élevée (log K = 22 – 23). Le sel de diméglumine du gadopentétate de diméglumine est une substance très hydrosoluble et extrêmement hydrophile dont le coefficient de distribution entre le n-butanol et le tampon de pH 7,6 est d’environ 0,0001. La substance ne présente pas de particularité quant à la liaison aux protéines ou à l’interaction inhibitrice des enzymes (p. ex. Na+ et K+ ATPase du myocarde). Magnevist n’active pas le système de complément et par conséquent son potentiel d’induction de réactions anaphylactoïdes est probablement très faible. A des concentrations élevées et en incubation prolongée, le gadopentétate de diméglumine a un faible effet in vitro sur la morphologie des érythrocytes. Après administration intraveineuse de Magnevist chez l’homme, ce processus réversible pourrait donner lieu à une faible hémolyse intravasculaire, qui pourrait expliquer la faible augmentation de la bilirubine et du fer sériques observée quelquefois au cours des premières heures suivant l'injection. Les propriétés physicochimiques de la solution de Magnevist à 0,5 mmol/ml sont les suivantes : Magnevist à 0,5 mmol/ml Concentration en opacifiant (mg/ml) 469 Osmolalité (osm/kg H2O) à 37°C 1,96 Viscosité (mPa .s) à 20°C 4,9 à 37°C 2,9 Densité (g/ml) à 20 °C 1,210 à 37°C 1,195 pH 7,0 – 7,9 5.2. Propriétés pharmacocinétiques Le gadopentétate de diméglumine se comporte dans l’organisme comme d’autres composés très hydrophiles et biologiquement inertes (p.ex. mannitol, inuline). Chez l’homme, on observe une pharmacocinétique indépendante de la dose. Distribution SPC (FR): Version 06/2015 (SE/H/xxxx/WS/069) RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Après administration intraveineuse, la substance se répartit rapidement dans l’espace extracellulaire. Jusqu’à 0,25 mmol de gadopentétate de diméglumine/kg de poids corporel (< 0,5 ml de Magnevist/kg de poids corporel), le taux plasmatique diminue, après une phase de distribution précoce de quelques minutes, avec un temps de demi-vie d’environ 90 min, identique à la vitesse d’élimination rénale. A une dose de 0,1 mmol de gadopentétate de diméglumine/kg de poids corporel (< 0,2 ml de Magnevist/kg de poids corporel), on obtient, 3 min après l’injection, 0,6 mmol de gadopentétate de diméglumine/l de plasma, et, 60 min après l’injection, 0,24 mmol de gadopentétate de diméglumine/l de plasma. Sept jours après administration intraveineuse de gadopentétate de diméglumine radiomarqué, on a retrouvé nettement moins que 1% de la dose administrée dans le reste de l’organisme tant chez le rat que chez le chien. Les concentrations maximales relatives de la substance ont été trouvées dans les reins sous forme de complexe de gadolinium non modifié. La substance ne pénètre ni ne passe la barrière hémato-testiculaire. La faible quantité qui traverse la barrière placentaire est rapidement éliminée par le fœtus. Métabolisme Une scission de l'ion paramagnétique ou une métabolisation n’ont pas pu être mises en évidence. Elimination Le gadopentétate de diméglumine est éliminé sous forme non modifiée par filtration glomérulaire par les reins. La fraction éliminée par voie extra-rénale est extrêmement faible. Dans les 6 h après injection, une moyenne de 83% de la dose est ainsi éliminée par voie rénale. On retrouve environ 91 % de la dose dans l’urine dans les premières 24 heures. Dans les 5 jours après l’injection, la dose éliminée avec les selles était inférieure à 1 %. La clairance rénale du gadopentétate de diméglumine s'élève à environ 120 ml/min pour une surface de 1,73 m 2 et elle est donc similaire à celle de l'inuline ou du 51Cr-EDTA. Propriétés chez les patients Le gadopentétate de diméglumine est éliminé complètement par les reins, même si la fonction rénale est réduite (clairance de créatinine > 20 ml/min); le temps de demi-vie plasmatique augmente en fonction du degré d’insuffisance rénale; on n’a pas observé d’augmentation de l’élimination extrarénale. Comme le temps de demi-vie sérique est allongé (jusqu’à 30 heures) en présence d’une fonction rénale fortement réduite (clairance de créatinine < 20 ml/min.), le gadopentétate de diméglumine peut être éliminé par hémodialyse extra-corporelle. Population pédiatrique Dans une étude portant sur des patients pédiatriques âgés de 2 mois à < 2 ans, la pharmacocinétique (clairance corrigée selon le poids corporel, volume de distribution, aire sous la courbe concentrationtemps et demi-vie terminale) du gadopentétate était comparable à celle observée chez les adultes. 5.3. Données de sécurité préclinique Les données précliniques basées sur les études de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration réitérée, de génotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité de la reproduction, n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme. Toxicité systémique Au vu des résultats des essais de toxicité aiguë, le risque d’une intoxication aiguë est extrêmement improbable lors de l’utilisation de Magnevist chez l’adulte. Au cours des études de tolérance systémique après administration intraveineuse réitérée journellement, on n’a pas relevé d’obstacles à l’administration diagnostique unique de Magnevist chez l’homme. SPC (FR): Version 06/2015 (SE/H/xxxx/WS/069) RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Les études de toxicité de la reproduction avec Magnevist effectués chez les animaux n’ont pas révélé d’indications quant à un potentiel tératogène, ou un autre potentiel embryotique après administration de Magnevist pendant la gestation. Génotoxicité, tumorigénicité Les études in vivo et in vitro des effets génotoxiques (tests de mutation des gènes, des chromosomes et du génome) du gadopentétate de diméglumine n’ont pas révélé de potentiel mutagène. Dans une étude de la tumorigénicité chez le rat, on n’a pas observé de tumeurs en relation avec Magnevist. Pour cette raison, ainsi que par l’absence d’effets de génotoxicité, par la prise en compte de la pharmacocinétique, par l’absence d’effets toxiques sur les tissus à croissance rapide et par le fait que Magnevist n’a été administré qu’une seule fois, il n’y a pas de risques notables d’un effet tumorigène chez l’homme. Tolérance locale et potentiel de sensibilisation par contact Les études de la tolérance locale après administration intraveineuse soit unique soit réitérée et après administration intra-artérielle unique de Magnevist n’ont pas révélé d’indications qu’il faut s’attendre à des effets secondaires locaux dans les vaisseaux sanguins chez l’homme. Des études de la tolérance locale après administration paraveineuse unique, sous-cutanée et intramusculaire ont montré que de faibles réactions d’intolérance locale peuvent se produire au site d’injection après administration paraveineuse accidentelle. Des études de l’effet sensibilisant par contact n’ont pas donné d’indications d’un potentiel sensibilisant de Magnevist. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Méglumine Acide diéthylènetriaminepenta-acétique Eau pour préparations injectables 6.2. Incompatibilités En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. 6.3. Durée de conservation 5 ans pour le produit conditionné pour la vente (flacons, seringues préremplies). Après la première ouverture du récipient : Après ouverture du flacon ou après préparation de la seringue préremplie, Magnevist reste stable pendant 1 jour d’examen. Cette durée ne concerne pas la stabilité physicochimique mais se rapporte à la contamination microbienne éventuelle. 6.4. Précautions particulières de conservation A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière. 6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur 1 flacon à 10 ml SPC (FR): Version 06/2015 (SE/H/xxxx/WS/069) RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1 flacon à 15 ml 1 flacon à 20 ml 1 flacon à 30 ml 1 flacon à 100 ml, pour utilisation avec un injecteur automatique 1 seringue préremplie à 10 ml 1 seringue préremplie à 15 ml 1 seringue préremplie à 20 ml Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6. Précautions particulières d’élimination et manipulation Flacons : La solution ne doit être aspirée dans la seringue que juste avant l’examen. Le produit de contraste non utilisé lors d’une séance d’examen doit être jeté. Seringues préremplies : La seringue préremplie ne doit être retirée de son emballage et préparée pour l’injection que juste avant l’examen. Toute solution de produit de contraste non utilisée lors d’une séance d’examen doit être jetée. Flacons de grand volume (> 30 ml) Le produit de contraste doit être administré à l’aide d’un appareil d’injection automatique ou par toute autre procédure approuvée assurant la stérilité du produit de contraste. L’emploi d’injecteurs automatiques n’est pas autorisé chez les nouveau-nés et les nourrissons. La tubulure reliant l’injecteur au patient doit être changée après chaque examen, afin d’éviter des contaminations croisées. Lorsque le flacon est vide, tous les cathéters de raccordement et les autres accessoires à usage unique du système d’injection doivent être jetés. Toute quantité de Magnevist encore présente dans des flacons ouverts, les cathéters de raccordement et tous les accessoires à usage unique du système d’injection doivent être jetés à la fin de la journée d’examen. Il y a lieu de respecter également les instructions supplémentaires du fabricant du matériel concerné. L’étiquette détachable de traçabilité placée sur les flacons/seringues doit être collée dans le dossier du patient afin de permettre un suivi précis du produit de contraste à base de gadolinium utilisé. La dose administrée doit également être enregistrée. En cas d’utilisation de dossier médical électronique, le nom du produit, le numéro de lot et la dose doivent être enregistrés dans le dossier du patient. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Bayer SA-NV J.E. Mommaertslaan 14 1831 Diegem (Machelen) 8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Flacon à 10 ml Flacon à 15 ml Flacon à 20 ml Flacon à 30 ml BE183802 BE183793 BE183784 BE183775 SPC (FR): Version 06/2015 (SE/H/xxxx/WS/069) RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Flacon à 100 ml Seringue préremplie à 10 ml Seringue préremplie à 15 ml Seringue préremplie à 20 ml 9. BE183766 BE154305 BE154296 BE143726 DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de la première approbation : le 14 juillet 1988 Date de renouvellement: le 18 novembre 2011 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Date d’approbation 06/2016 SPC (FR): Version 06/2015 (SE/H/xxxx/WS/069)
