Traitement de la dysfonction érectile par les inhibiteurs

La dysfonction érectile est définie par “l'incapacité persistante d'un
homme à obtenir ou à maintenir une érection pénienne suffisante
pour permettre une relation sexuelle satisfaisante” (Conférence de
consensus du National Institutes of Health en 1992). C'est un
important problème de par le monde touchant les hommes préfé-
rentiellement âgés de plus de quarante ans. Les études réalisées per-
mettent d'estimer qu'environ 150 millions d'hommes sont concer-
nés. L'incidence de la dysfonction érectile dans la population géné-
rale varie de 11 à 39% [1-5]. Depuis 1998, une nouvelle classe de
médicament “les inhibiteurs de la phosphodiesterase-5 (PDE-5)”
ont été commercialisés pour le traitement de cette maladie. En effet,
la PDE-5 est située de manière prédominante dans les corps caver-
neux de la verge. Elle joue un rôle important dans la régulation du
◆ MISE AU POINT Progrès en Urologie (2007), 17, 920-927
Traitement de la dysfonction érectile par les inhibiteurs de la
phosphodiestérase-5 et troubles oculaires par neuropathie optique
ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)
Cyril CALVET (1),Karin MARTIN (2),Grégoire ROBERT (1),Nicholas MOORE (2),Pirayeh EFTEKHARI (4),
Houssam FARGHAL (3),Mathieu MOLIMARD (2),Philippe BALLANGER (1)
(1) Service d'urologie, CHU de Bordeaux Pellegrin, 33076 Bordeaux cedex, France ; (2) Université Victor Segalen Bordeaux 2, Département de
Pharmacologie, 33076 Bordeaux cedex, France ; Inserm U 657, IFR 99, 33076 Bordeaux cedex, France ; CHU Bordeaux, Hôpital Pellegrin, 33076
Bordeaux cedex, France ; (3) Service d'ophtalmologie, CHU Pellegrin, 33076 Bordeaux cedex, France ; (4) Centre Régional de Pharmacovigilance,
Hôpital Fernand Widal (AP-HP), Paris, France.
RESUME
Introduction : A la suite de la notification de quarante cas de perte de la vision à des degrés divers chez des uti-
lisateurs d'inhibiteur de la phosphodiesterase-5 (PDE-5), la FDA (Food Drug Administration) a examiné le lien
possible entre ces traitements de la dysfonction érectile et la NOIAN (Neuropathie optique ischémique antérieu-
re non-artéritique). Au terme de cette investigation, la FDA a demandé la modification du résumé des caracté-
ristiques du produit (RCP) de cette classe thérapeutique. Nous avons réalisé un état des lieux de cette problé-
matique, notamment en France.
Méthodes : Nous avons effectué une recherche bibliographique dans la base de données “Pubmed” ainsi que dans
la base de données de la Pharmacovigilance Française.
Résultats : Depuis Septembre 2006, 11 publications concernant 19 cas (14 avec le sildénafil et 2 avec le tadalafil)
ont été publiées. L'âge moyen des patients était de 59.5 ans (rang : 42 à 69). Les doses variaient de 50 à 100 mg
pour le sildénafil et 20 mg pour le tadalafil. Les effets indésirables (baisse de l'acuité visuelle et diminution du
champ de vision) sont survenus entre 30 min et 36 h après la prise orale du traitement. Dans 5 cas, le traitement
était pris depuis plus d'un an. L'examen clinique au fond d'œil a montré un œdème papillaire associé à quelques
hémorragies. Trois patients ont eu une réintroduction positive. Plusieurs patients avaient un facteur de risque
connu de survenue de NOIAN. Un cas a été également rapporté à la Pharmacovigilance Française.
Discussion : La population souffrant de dysfonction érectile est souvent atteinte d'une maladie endothéliale géné-
ralisée. Cette atteinte de l'endothélium constitue également un facteur de risque de NOIAN. Bien qu'aucune
NOIAN n'ait été rapportée durant les essais cliniques initiaux, le début rapide de la NOIAN après la prise d'in-
hibiteurs de la PDE-5 et quelques observations de réintroductions positives suggèrent une possible responsabili-
té des médicaments. L'action oculaire des inhibiteurs de la PDE-5 pourrait être expliquée par une modification
du flux sanguin rétinien due à leurs effets pharmacologiques.
Conclusion : Le lien entre inhibiteurs de la PDE-5 et NOIAN n'est pas établi formellement. Avant que de nou-
velles études ne soient effectuées pour clarifier cette situation, les praticiens doivent être conscients des poten-
tiels effets indésirables oculaires liés à la prise d'inhibiteurs de la PDE-5 pour pouvoir en informer les patients
et déclarer d'éventuels nouveaux cas. Le RCP des inhibiteurs de la PDE-5 a été modifié en ce sens à la demande
de la FDA le 8 juillet 2005.
Mots clés : dysfonction érectile, neuropathie optique, effets secondaires, sildenafil, tadalafil, vardenafil, inhibiteurs de la 5-
phosphodiesterase, perte de la vision, neuropathie optique ischémique non artéritique (NAION).
Niveau de preuve : NA
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Manuscrit reçu : décembre 2006, accepté : mars 2007
Adresse pour correspondance : Dr.C. Calvet, Service d'Urologie, CHU de Bordeaux
(Pellegrin), Place Amélie Raba Léon, 33 076 Bordeaux cedex, France.
e-mail : [email protected]
Ref : LACKMICHI M.A., NIANG L., LABOU I., THIBAULT F., RAVERY V.,
GATTEGNO B., THIBAULT P., TRAXER O. Prog. Urol., 2007, 17, 920-927

tonus vasculaire des muscles lisses des corps caverneux [6]. A ce
jour, trois inhibiteurs de la PDE-5 sont commercialisés : le sildéna-
fil, le tadalafil et le vardénafil.
Courant 2005, la Food and Drug administration (FDA) aux Etats
Unis d'Amérique a déclaré avoir reçu une quarantaine d'observa-
tions (38 avec le sildénafil, 4 avec le tadalafil et 1 avec le vardéna-
fil) faisant état de baisse ou de perte totale de la vision, à des degrés
divers, chez des patients utilisateurs d'inhibiteurs de la PDE-5 (Wall
Street Journal May 31, 2005 ; D.6). Les investigations réalisées ont
amené la FDA à modifier le résumé des caractéristiques du produit
(RCP) des médicaments de cette classe le 8 juillet 2005. De nomb-
reux effets secondaires oculaires réversibles avaient été mis en évi-
dence lors des essais cliniques concernant les inhibiteurs de la PDE-
5, et sont mentionnés dans les RCP : mydriase, conjonctivite,
photophobie, douleurs oculaires, hémorragies conjonctivales,
diplopie [7]. En revanche, la survenue d'effets potentiellement irré-
versibles tels que la NOIAN n'avait jamais été rapportée.
Bien que les inhibiteurs de la PDE-5 soient considérés comme
sélectifs de l'enzyme PDE-5, ils agissent également sur l'enzyme
PDE-6. Dès les premiers essais cliniques, l'action inhibitrice du sil-
dénafil sur la PDE-6 a été mise en évidence. Or la concentration
intra-rétinienne de la PDE-6 est importante [8, 9] et l'inhibition ou
la déplétion de cette enzyme induit des effets secondaires rétiniens
tel que la survenue d'une vision bleue. La PDE-6 est responsable du
processus de photo-transduction lors de la transformation de l'éner-
gie lumineuse en signal neurologique [10]. Les hommes porteurs
d'une anomalie génétique de la PDE-6 (approximativement 3-4%)
[11] ont été exclus des essais cliniques et les inhibiteurs de la PDE-
5et sont contre-indiqués chez ces patients [11, 12]. Les effets
secondaires oculaires observés lors de la prise d'inhibiteurs de la
PDE-5 sont considérés comme réversibles et ce n'est que très
récemment qu'ont été rapportés des effets irréversibles comme la
NOIAN, chez certains utilisateurs. Dans la survenue de NOIAN la
PDE-6 ne semble pas être en cause mais l'action toxique semble se
faire par modification de la micro-vascularisation rétinienne.
L'objectif de ce travail a été de réaliser un état des lieux de l'alerte
de pharmacovigilance émise courant mai 2005 par la FDA, et d'a-
nalyser le lien possible entre inhibiteurs de la PDE-5 et NOIAN.
Nous avons également réalisé un état des lieux des déclarations de
pharmacovigilance en France.
METHODE
Dans un premier temps, nous avons interrogé la base de données
“Pubmed” [13] en employant les mots clefs suivants : “phospho-
diesterase inhibitors” AND “nonarteritic anterior ischemic optic
neuropathy (NAION), Ischemic/chemically induced” afin de recen-
ser le nombre de cas publiés.
Les observations des cas ont été identifiées et collectées. Les réfé-
rences dans d'autres articles ont été examinées afin d'identifier de
possibles nouvelles observations.
Dans un second temps, nous avons interrogé la base de données de la
Pharmacovigilance Française (par l'intermédiaire du service de Phar-
macologie de Bordeaux) afin d'identifier si des cas avaient été notifiés.
RESULTATS
Jusqu'au mois de septembre 2007, onze publications concernant 19
observations (16 avec le sildénafil et 3 avec le tadalafil) ont été
identifiées [14-24]. Certaines sont très peu informatives et plusieurs
données pertinentes pour l'évaluation de ces observations sont man-
quantes. En France, un cas a été notifié. Ces observations sont résu-
mées dans le Tableau I.
Caractéristiques des patients et des traitements
L'âge médian des patients était de 60 ans (42-69). La dose variait de
50 à 200 mg pour le sildénafil, et était de 20 mg pour le tadalafil
(dose inconnue pour 4 patients). Pour les 13 patients pour lesquels
l'antériorité du traitement était connue, le traitement était pris
depuis plus d'un an avant le début des troubles visuels dans 5 obser-
vations (38,5%).
Délai de survenue
Les symptômes oculaires sont survenus entre 30 minutes et 45 heures
après l'ingestion du médicament (médiane : 15 heures). Le délai n'est
pas précisé pour 3 observations et est approximatif dans 4 autres cas.
Symptômes
Les symptômes associaient une baisse de la vision avec une perte
totale ou partielle du champ visuel. L'examen ophtalmologique a
révélé un œdème de la papille avec parfois présence d'hémorragies
papillaires.
Biopsie de l'artère temporale
Une biopsie de l'artère temporale qui permet de faire la diagnostic
différentiel avec la NOIA artéritique a été réalisée dans quatre cas :
elle était négative, sans signes d'artérite. Aucune biopsie d'artère
temporale n'a été faite dans quatre autres cas. Dans les 11 autres
observations, cette information était inconnue.
Réintroduction positive
Dans trois observations, il y a eu une réintroduction positive : une
nouvelle prise du médicament dans les mêmes conditions a provo-
qué les mêmes effets indésirables. Un patient (n°17) a présenté 4
réintroductions positives avec le tadalafil et deux patients (n°1 et
n°8) ont présenté une réintroduction positive avec le sildénafil.
Evolution
Dans toutes les observations où l'information était rapportée
(n=14), la vision n'était pas améliorée après plusieurs mois.
Facteurs de risques
Plusieurs patients avaient un facteur de risque vasculaire de surve-
nue de NOIAN : 5 patients étaient hyper-cholestérolémiques (patient
n°3, 9, 13, 15 et 17), 3 étaient hypertendus (patients n° 10, 12 et 13)
et 2 étaient diabétiques (patients n°5 et 13). Sept patients avaient un
petit rapport “cup-to-disk” (patients n°1, 2, 5, 7, 11, 13, 17 et 18).
Antécédents de NOIAN
Le patient n°4 présentait un antécédent de NOIAN sur l'œil contro-
latéral. Les hommes porteurs d'une anomalie génétique de la PDE-
6(approximativement 3-4%) [11] ont été exclus des essais cli-
niques et les inhibiteurs de la PDE-5 et sont contre-indiqués chez
ces patients [11, 12].
Rapports sexuels
Trois patients ont eu un rapport sexuel qui a précédé l'apparition des
troubles visuels et un n'en a pas eu. Chez quinze patients, l'infor-
mation est inconnue.
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Co-prescriptions médicamenteuses
La co-prescription d'inhibiteurs calciques ou de béta-bloquants était
de 21,1% (n=4), celle de diurétiques ou d'inhibiteurs de l'enzyme de
conversion de 26,3% (n=5). Un traitement par antidépresseurs était
retrouvé dans 15,8% (n=3) des cas. On ne connaît pas l'antériorité
de prise de ces co-prescriptions médicamenteuses par rapport à
celle des inhibiteurs de PDE-5.
Cas déclarés en France
Plusieurs cas de troubles visuels régressifs ont été déclarés à la
pharmacovigilance française et imputés à la prise d'inhibiteurs de la
PDE-5. Un seul cas (Tableau I) concerne une NOIAN, mais son
imputabilité à la prise d'inhibiteur de la PDE-5 a été jugée comme
douteuse par la pharmacovigilance française. En effet, le patient
présentait des antécédents de vascularite auto-immune, la prise de
médicament remontait à 3 semaines.
Il s'agit d'un homme âgé de 70 ans traité pour un syndrome de
CREST depuis plus de 20 ans et avec antécédents de sclérodermie,
hypertension artérielle, accident ischémique transitoire en 2000
(épisode d'amaurose transitoire de l'oeil droit en 2001 bilan vascu-
laire sans particularité) qui a présenté, après la prise de sildénafil
(délai non précisé), une baisse brutale de l'acuité visuelle à l'oeil
droit. Cet homme prenait de façon épisodique du sildénafil (dosage
non précisé) et la dernière prise de Viagra remontait à 3 semaines.
La notion de rapport sexuel est inconnue. Les autres traitements en
cours étaient : Colchicine, valsartan, et aspirine 100mg.
Lors d'un premier examen ophtalmologique on retrouvait un
œdème papillaire qui fut traité par vasodilatateur (Iskédil®)puis par
corticoïdes (Célestène®de 2mg/jour). Lors de l'examen réalisé une
huitaine de jours plus tard, on retrouvait un tonus oculaire normal
(12 mm Hg). Un déficit du champ visuel altitudinal inférieur était
constaté. L'acuité visuelle était mesurée à 3/10 Parinaud 2. Le
réflexe pupillaire était présent et l'oculomotricité normale. Le seg-
ment antérieur était normal. Le fond d'œil retrouvait un œdème
papillaire blanc droit. L'angiographie retrouvait un retard de l'injec-
tion choroïdienne du nerf optique prédominant au pôle supérieur
avec hyper fluorescence tardive. L'oeil gauche était normal. Le dia-
gnostic retenu fut une NOIAN d'allure vasculaire. La biopsie tem-
porale réalisée a permis d'éliminer une maladie de Horton. De plus
il n'existait pas d'argument clinique : absence de céphalée véritable,
de signes superficiels, absence de claudication à la mâchoire, de
signe de pseudo polyarthrite rhizomélique. Les artères temporales
étaient battantes et symétriques. La tension artérielle était à 13/7. Le
bilan biologique était normal hormis une VS à 18 mm à la premiè-
re heure. Il fut prescrit 3 bolus de Solumédrol®par voie intravei-
neuse, un antiglaucomateux en collyre, le travoprost (Travatan®) et
une statine.
Evolution 2 ans après :
L'acuité visuelle était remontée à 8/10, Parinaud 2 à droite. La ten-
sion oculaire était normale à 18 mmHg, la papille était décolorée
dans sa partie supérieure et au champ visuel on retrouvait un scoto-
me inféro-nasal plus réduit en surface et en profondeur.
L'imputabilité a été considérée comme douteuse.
DISCUSSION
Chez des patients d'âge moyen, la neuropathie optique ischémique
aiguë est la plus répandue des atteintes du nerf optique. Elle est
secondaire à une ischémie aiguë de la tête du nerf optique et cette
atteinte de la vision peut potentiellement se bi-latéraliser. Elle est
due à une interruption du flux sanguin dans les artères ciliaires cour-
tes postérieures qui vascularisent la tête du nerf optique [25]. Il en
résulte, une atteinte sévère de la vision et une perte du champ visuel
altitudinal. L'examen au fond d'œil retrouve une papille pâle et œdé-
mateuse avec quelques hémorragies péri-papillaires au fond d'œil.
Cliniquement il existe deux types de NOIA :
-La NOIA Artéritique est une artérite à cellules géantes appelée
artérite inflammatoire temporale (ou maladie de Horton). C'est
une urgence ophtalmologique car son évolution rapide peut bila-
téraliser l'atteinte et entraîner une cécité complète en l'absence de
traitement. Cette évolution défavorable peut être évitée par la
mise en place d'une corticothérapie systémique à forte dose. Le
diagnostic de NOIA artéritique est un diagnostic clinique par
l'examen ophtalmologique, une vitesse de sédimentation accélé-
rée et un taux de protéine C-réactive augmenté. Ce diagnostic est
confirmé par la biopsie de l'artère temporale[26].
-La NOIA non-artéritique (NOIAN) est due à d'autres causes
secondaires, l'occlusion ou la lésion de vaisseaux sanguins sans
atteintes inflammatoires. La NOIAN est l'atteinte la plus commu-
ne du nerf optique chez les sujets âgés de plus de 50 ans [27]. L'in-
cidence est de 2,3 à 10,2 pour 100 000 personnes [28]. l'inciden-
ce annuelle est de 6 pour 100 000.
Facteurs de risque de la NOIAN
Les facteurs de risque cardio-vasculaires comme le diabète [26-29],
l'hypercholestérolémie [30], l'hypertension artérielle et le tabagis-
me [31, 32] sont des facteurs de risque de NOIAN.
L'hypotension artérielle nocturne a été évoquée comme facteur de
risque de NOIAN, spécialement si le patient y associe d'autres fac-
teurs de risque [33].
La seule étude comparative publiée de Mc Gwin portant sur cette
problématique est une étude cas témoin, mais qui n'a pas assez de
puissance pour être statistiquement significative (odds ratio sildé-
nafil ou tadalafil versus aucune prise = 1,38, IC 95%[0,51-6,37])
[34]. L'auteur semble indiquer que l'hypertension artérielle et des
antécédents d'infarctus du myocarde pourraient augmenter le risque
de NOIAN.
Les hémorragies massives avec baisse de la pression artérielle bru-
tale et prolongée favorisent la survenue d'une NOIAN [25, 35].
Certaines atteintes oculaires peuvent également favoriser la surve-
nue d'une NOIAN. L'augmentation de la pression intraoculaire
réduit la pression de perfusion dans les vaisseaux de la tête du nerf
optique. Les patients dont la pression augmente par exemple lors
d'un glaucome à angle fermé pendant la période post opératoire de
la chirurgie de la cataracte sont plus exposés à l'apparition d'une
NOIAN [36].
Un petit rapport cup-to-disk est également un facteur de risque de
NOIAN [37, 38]. Ce rapport, également appelé “disk at risk” décrit
une anomalie anatomique de la structure de l'émergence du nerf
optique dans laquelle la tête du nerf optique est toute petite et punc-
tiforme ce qui aboutit à un entassement des fibres nerveuses dans le
canal du nerf optique. On peut mesurer au fond d'œil le rapport
“cup-to-disk” qui est bas. Ceci aboutit à une compression des vais-
seaux par manque de place et à une ischémie de la tête du nerf
optique par compression des capillaires.
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C. Calvet et coll., Progrès en Urologie (2007), 17, 920-927
923
26
Numérot
Patient
[références]
Traitement1Age Durée du
traitement
Délai de survenue Dose (mg) Réintroduction Facteur de risque concomitant Histoire médicale Traitements médicamenteux concomitants
1[16, 20] S5
21
jour 1 heure 50 1(+) petit rapport “cup-to-disc” crohn, cancer de la prostate diurétique, psychotrope
2[22] S4
21
semaine 12 heures 50/semaine petit rapport “cup-to-disc” dépression antidépresseurs
3[16] S6
9? 45 minutes ?hypercholestérolémie hypercholestérolémie hypolipémiants
4[16] S6
2
15 mois ?50/semaine NOIAN NOIAN aspirine
5[16] S5
92
ans plusieurs heures 50 diabète, petit rapport “cup-to-
disc”, tabac
diabète, tabac, coronaropathie béta-bloquant, 2 antidiabétiques
6[21] S48? 90 minutes ? - - aucun
7[15] S6
1
1
an ?100 infarctus du myocarde,
hypertension artérielle, tabac
tabac, infarctus myocarde, hypertension
artérielle
inhibiteurs des canaux calciques, prazoles, aspirine,
androgènes, diurétiques, hypolipémiants, béta-bloquants
8[17] S5
9
18 mois quelques heures 25 1(+) -dépression, céphalée, reflux gastrique,
cancer de la peau
antidépresseurs, prazoles
9[17] S5
8? immédiatement 50 hypercholestérolémie hypercholestérolémie, amblyopie aspirine, hypolipémiants
10[17] S6
75
semaines 1 jour 50
(intermittent)
hypertension artérielle hypertension artérielle, amblyopie inhibiteurs des canaux calciques, béta-bloquant,
antidépresseurs, AINS, myorelaxant, antiépileptiques,
inhibiteurs de l’enzyme de conversion
11[17] S5
03
jours 30 heures 50-100 -hypertrophie bénigne prostatique, lithiase
rénale, arthrose
myorelaxant, antiépileptiques
12[17] S6
93
mois 1 jour 50/semaine flutter auriculaire, hypertension
artérielle
flutter auriculaire, hypertension artérielle,
cancer de la prostate
inhibiteurs des canaux calciques, diurétiques,
anticoagulants, digoxine
13[17] S6
6? 36 heures ?diabète, hypercholestérolémie,
hypertension artérielle
h
yp
ercholestérolémie, diabète, h
yp
ertension
artérielle
inhibiteurs des canaux calciques, diurétiques,
hypolipémiants, 2 antidiabétiques
14[17] S601an 12 heures intermittent arythmie cardiaque,
hypercholestérolémie
hypercholestérolémie, obésité, arythmie
cardiaque
aspirine, hypolipémiants, béta-bloquant
15[18] S69? 18 heures 50/intermittent non - - -
16[23] S 54 quelques mois quelques heures 200 non petit rapport “cup-to-disc” - aucun
17[19] s59? 45 heures 20 non anémie dépression, cancer de la prostate antidépresseurs, apomorphine
18[14] T671jour 2 heures 20 4(+) hypercholestérolémie, petit
rapport “cup-to-disc”
hypercholestérolémie aspirine, hypolipémiants
19[24] T597jours ? 20 ? ? ?
Cas
Français
S 70 ? ? ? sclérodermie, hypertension
artérielle
sclérodermie, hypertension artérielle,
accident ischémique transitoire
colchicine, valsartan, aspirine
1S: sildénafil, T: tadalafil
Tableau I. Description des observations d'association NOIA-inhibiteurs de PDE-5

Parmi les observations rapportées pour lesquelles le rapport “cup-
to-disk” a été mesuré, 8 cas (42%) ont un petit rapport.
Prise en charge thérapeutique des NOIAN
La prise en charge est difficile car l'étiologie et son origine sont
multiples et complexes. Il n'existe pas aujourd'hui de traitement
efficace de la NOIAN. L'objectif est de traiter les facteurs de risque
pour réduire le risque d'atteinte de l'œil controlatéral. Salomon et al
ont suggéré un effet protecteur de l'aspirine [39]. Au contraire pour
BECK il n'y a aucun effet protecteur [40]. De façon générale le trai-
tement des facteurs de risque et en particulier du terrain athéroma-
teux par des antiagrégants semble plutôt bénéfique mais ceci n'est
pas formellement tranché par les auteurs.
Imputabilité
Les cas rapportés depuis la commercialisation évoquent la possibi-
lité d'un rapport de cause à effets entre l'utilisation des inhibiteurs
de PDE-5 et la survenue de NOIAN (méthode d'imputabilité de
pharmacovigilance). Le délai d'apparition de la NOIAN après la
prise médicamenteuse et les cas de réintroduction positive suggè-
rent un certain degré de responsabilité des inhibiteurs de la PDE-5
[41]. Le délai d'apparition de la maladie, en moyenne de un jour
pour le sildénafil et sept jours pour le tadalafil, est tout à fait com-
patible.
En effet, en raison de la pharmacocinétique, les médicaments sont
en général présents dans l'organisme jusqu'à 5 à 7 demi-vies après
l'ingestion (correspondant à 1 jour au sildénafil et entre 9 à 13 jours
pour le tadalafil). L'existence de plusieurs cas de réintroduction
positive est également un critère en faveur de l'imputabilité.
Les autres critères d'imputabilité
Délai de régression des symptômes après l'arrêt du médicament et
relation dose/effet, sont difficilement analysables. La NOIAN est
une pathologie irréversible et les posologies sont trop variables
pour être interprétables. Néanmoins, dans 7 cas, il pourrait exister
un effet cumulatif par prise prolongée du traitement pendant plu-
sieurs mois.
Les relations sexuelles pourraient également être mises en cause
indifféremment de la prise du médicament. Dans les observations
rapportées l'existence d'une relation sexuelle est trop peu souvent
rapportée. Seules des études épidémiologiques spécifiques pour-
raient établir ce lien.
Baisse de la pression artérielle :
Hypotension artérielle nocturne
Le risque de vasodilatation induite et la diminution de la pression
artérielle systémique après le traitement avec des inhibiteurs de
PDE-5 peuvent être mis en parallèle à la survenue plus fréquente de
NOIAN la nuit corrélée à la diminution physiologique de tension
artérielle [35, 42]. Il a été montré que l'hypotension artérielle noc-
turne est un facteur de risque de NAION particulièrement quand
d'autres facteurs de risque cardiovasculaires sont présents. HAYREH
adémontré que les patients atteints d'hypertension artérielle prenant
un traitement comme des béta-bloquants, des inhibiteurs calciques,
des inhibiteurs de l'enzyme de conversion présentent des épisodes
d'hypotension nocturne et ont montré une détérioration significati-
ve progressive des champs visuels [33, 35, 43].
Les IPDE-5 pourraient produire le même phénomène ou l'amplifier.
Dans les cas que nous examinons, le traitement avec des inhibiteurs
de PDE-5 pourrait être un facteur précipitant [42]. Comme le sildé-
nafil et son métabolite actif sont présents dans le sang pour 8 à 12
heures après l'ingestion, une concentration vasculo-active de médi-
caments peut persister le matin suivant la nuit de l'ingestion [17].
Par ailleurs dans les cas rapportés, un patient traité pour une hyper-
tension artérielle systémique a présenté un événement oculaire
défavorable le matin. La conclusion est que l'hypotension artérielle
en particulier nocturne, en présence d'autres facteurs de risques vas-
culaires et une détérioration du système capillaire, peut réduire le
flux sanguin de la tête du nerf optique au-dessous d'un seuil critique
et jouer ainsi un rôle dans la pathogenèse de la NOIAN.
Action de la vasodilatation sur le réseau capillaire rétinien.
Les études publiées sont contradictoires. PACHE adémontré que le
Sildénafil peut causer une dilatation significative des artères réti-
niennes et des veines chez les sujets sains [44], ce qui est en faveur
d'un rôle des inhibiteurs de la PDE-5 dans la régulation du flux san-
guin rétinien. Il a été également démontré que le sildénafil entraîne
une augmentation du flux sanguin dans les artères oculaires [45], et
induit un flux sanguin oculaire pulsatile [46]. Cependant, la dilata-
tion excessive peut aboutir à un ralentissement du débit sanguin au
niveau des artères terminales avant que les artérioles ne deviennent
capillaires. Si les vaisseaux sont de mauvaise qualité la tension arté-
rielle ne peut s'adapter et le flux de sang systémique chute, voire
s'arrête. Ceci pourrait être le cas chez les patients souffrant de dys-
fonction érectile, ce qui aboutirait à une hypoperfusion et entraîne-
rait des dégâts rétiniens hypoxiques.
En revanche, GRUNWALD n'a pas trouvé de changement significatif
dans le flux sanguin choroïdal et fovéaire lors de la prise de sildé-
nafil [47]. Sur la base de simples hypothèses, il est impossible de
conclure.
Vasodilatation systémique
Des facteurs circulatoires systémiques peuvent être impliqués dans
le développement d'ischémie critique au niveau de la tête de nerf
optique [48]. La perte massive de sang ou un état de choc peuvent
être impliqués dans la survenue d'une NOIAN [25]. Les inhibiteurs
de la PDE-5 pourraient causer une hypotension brutale identique
[49] et entraîner ainsi le même résultat. En effet, les inhibiteurs de
la PDE-5 sont des vasodilatateurs relativement puissants. Par exem-
ple, ils augmentent les effets des dérivés nitrés, et leur co-prescrip-
tion est contre-indiquée car pouvant entraîner une chute brutale et
irréversible de la pression artérielle.
Effet sur l'autorégulation vasculaire
Dans les cas rapportés, plusieurs explications ont été avancées.
POMERANZ suggère que le sildénafil peut contribuer à la survenue
d'une NOIAN par vasodilatation de la circulation du disque optique
et en interférant sur l'autorégulation des vaisseaux de la tête du nerf
optique [17]. La circulation sanguine dans la tête du nerf optique est
d'une grande complexité [48].
En général, les artères terminales régulent le flux sanguin au niveau
capillaire en changeant leur calibre. L'autorégulation joue un rôle très
important dans cette circulation constante. Elle maintient la pression
capillaire et l'apport nutritif des cellules malgré les changements de
la pression de perfusion. Ce phénomène est surtout présent dans les
petites artères du cerveau, les reins, la rétine et le nerf optique. Cette
autorégulation intervient seulement sur une gamme de pression de
perfusion (entre une valeur minimale et maximale). Lorsqu'une haus-
se ou une baisse de la pression de perfusion est en dessous de la
gamme critique, l'autorégulation devient inefficace et s'effondre [48].
C. Calvet et coll., Progrès en Urologie (2007), 17, 920-927
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