Suites de l`attaque à l`anthrax aux USA en 2001
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Coronavirus (MERS-CoV) NEWS n° 8 –1er mars - 31 juillet 2015 Un nouveau coronavirus, le MERS-CoV, responsable de syndromes respiratoires sévères, a émergé en juin 2012 en Arabie Saoudite (et probablement en avril 2012 en Jordanie), la maladie ayant été signalée pour la première fois en septembre 2012 chez un patient atteint d’une pneumonie mortelle. L’OMS a lancé une alerte mondiale en septembre 20121. Le virus est apparenté à des coronavirus de chauves-souris, considérées comme des réservoirs du virus et comporte au moins un hôte intermédiaire, le dromadaire. La maladie touche principalement l’Arabie Saoudite mais des cas de MERS-CoV ont été rapportés en Jordanie, au sultanat d’Oman, au Qatar, aux Emirats Arabes Unis et au Yémen. Les pays asiatiques, européens, d’Afrique du Nord, l’Egypte, les USA et l’Iran ont rapportés des cas chez des voyageurs en provenance des pays du Golfe Persique mais seule la Corée du Sud a vu se développer une flambée de cas en raison d’un retard au diagnostic du cas index. Au 29 juillet, l’OMS avait comptabilisé 1384 cas chez l’homme avec 495 décès soit autant de morts en moins de 3 ans qu’en 11 ans avec le virus H5N1. Plus de deux ans après la première description de la maladie, l’épidémie est loin d’être sous contrôle2. De la chauve-souris à l’homme : le dromadaire Plusieurs études avaient montré la présence de bêtacoronavirus 2c apparentés au MERS-CoV chez la chauve-souris (voir les précédents numéros de cette note et cette revue sur leur rôle de réservoir de virus émergents3) et seuls 2 représentants de cette famille de virus avaient été retrouvés chez des chauves-souris asiatiques : le Ty-BatCoV HKU4 et le Pi-BatCoV HKU5. Ces virus ont été découverts par des chercheurs de l’université de Hong Kong en 2006 chez le vespertilion du bambou (Tylonycteris pachypus) et la pipistrelle japonaise (Pipistrellus abramus), petites chauves-souris insectivores présentes en Chine et d’autres régions d’Asie. Depuis, des virus apparentés au MERS-CoV ont été retrouvés dans les échantillons fécaux de 15% des pipistrelles européennes et 25% des nyctères africaines 4. En fait, une seule chauvesouris (Taphozous perforatus), capturée en octobre 2012 à Bisha (Arabie Saoudite) a permis de détecter un coronavirus dont la séquence génétiques de fragments est 100% identique à celle du MERS-CoV d’un cas index à Bisha5. La question a été rapidement posée de l’existence d’un hôte intermédiaire entre la chauvesouris et l’homme. Les dromadaires ont été suspectés d’être un hôte pour le virus en même temps qu’une source de contamination de l’homme en raison de la prévalence élevée d’anticorps, témoins d’une affection passée par un virus de type MERS-CoV ou apparenté chez cet animal dans différents pays du Golfe Persique et d’Afrique (voir les précédents 1 Ce virus quoique apparenté, n’est pas le virus du SRAS le titre de cette note a été modifié pour éviter toute confusion en utilisant les recommandations de l’ICTV. 2 Sharif-Yakan A, Kanj SS (2014) Emergence of MERS-CoV in the Middle East: Origins, Transmission, Treatment, and Perspectives. PLoS Pathog 10(12): e1004457. doi:10.1371/journal.ppat.1004457 3 Han HJ, Wen HL, Zhou CM, Chen FF, Luo LM, Liu JW, Yu XJ. Bats as reservoirs of severe emerging infectious diseases. Virus Res, 2015,205:1-6. doi: 10.1016/j.virusres.2015.05.006 4 http://www.sciencesetavenir.fr/infographies/20130628.OBS5847/les-chauves-souris-un-reservoir-de-virusemergents.html 5 http://www.cidrap.umn.edu/news-perspective/2013/08/mers-cov-found-bat-hunt-other-sources-goes numéros de cette note). La description d’un cas de contamination de l’homme par un dromadaire chez lequel le virus a été isolé 6 - les virus humain et du dromadaire se sont révélées identiques – a apporté la preuve d’une transmission interespèces. D’autres travaux ont confirmé cette hypothèse7,8,9,10,11,12. Une étude réalisée en 2014 chez 800 dromadaires de plusieurs fermes d’élevage, dont 24 paires mère-veau, a montré une séroprévalence de plus de 95% chez les animaux de plus de 2 ans et de plus de 80% pour les plus jeunes. Du virus est retrouvé seulement chez les plus jeunes (moins de 4 ans). Trois lignées phylogénétiques différentes de virus ont été identifiées chez les veaux. L’excrétion du virus est probablement de très courte durée chez ces animaux et le virus viable ne semble pas persister chez ces animaux13. Une autre étude a suivi 2 groupes indépendants de dromadaires entre avril 2013 et mai 2014 en Arabie Saoudite, recherchant le MERS-CoV par RT-PCR tous les 1-2 mois dans des écouvillons nasaux ou des carcasses (échantillons de tissus pulmonaire). 29% des animaux vivants testés (28/96) au niveau des sécrétions nasales et 61% des tissus pulmonaires (56/91) ont été positifs. Parmi les positifs, les animaux de moins de 4 ans sont les plus fréquents et le maximum de détection s’est situé entre novembre 2013 et janvier 2014 et le minimum entre mars et mai 201414. Modes de contamination de l’homme Cette nouvelle étude réalisée chez 191 personnes ayant été au contact d’un troupeau de dromadaires infectés montre qu’aucun sujet n’a présenté de signe sérologique d’une infection par le MERS-CoV ; la transmission du dromadaire à l’homme reste donc un phénomène rare, confirmant les études précédentes (voir Mers-CoV news n° 7)15. Selon une étude réalisée à Dubaï sur 1000 dromadaires, les animaux ne semblent pas être la 6 Memish ZA, Cotton M, Meyer B, Watson SJ, Alsahafi AJ, Al Rabeeah AA, et al. Human infection with MERS coronavirus after exposure to infected camels, Saudi Arabia, 2013. Emerg Infect Dis [Internet]. 2014 Jun [date cited]. DOI: 10.3201/eid2006.140402 7 Stalin Raj V, Farag EABA, Reusken CBEM, Lamers MM, Pas SD, Voermans J, et al. Isolation of MERS coronavirus from dromedary camel, Qatar, 2014. Emerg Infect Dis [Internet]. 2014 Aug [date cited]. http://dx.doi.org/10.3201/eid2008.140663 8 Chu DKW, Poon LLM, Gomaa MM, Shehata MM, Perera RAPM, Zeid DA, et al. MERS coronaviruses in dromedary camels, Egypt. Emerg Infect Dis [Internet]. 2014 Jun [date cited]. http://dx.doi.org/10.3201/eid2006.140299 9 http://www.oie.int/wahis_2/public/wahid.php/Reviewreport/Review? page_refer=MapFullEventReport&reportid=15407 10 http://www.oie.int/wahis_2/temp/reports/en_fup_0000015380_20140610_175414.pdf 11 http://en.trend.az/iran/society/2326285.html 12 http://www.oie.int/wahis_2/public/wahid.php/Reviewreport/Review? page_refer=MapFullEventReport&reportid=16411 13 Wernery U, Corman VM, Wong EYM, Tsang AKL, Muth D, Lau SKP, et al. Acute Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in livestock dromedaries, Dubai, 2014. Emerg Infect Dis. 2015 Jun [date cited]. http://dx.doi.org/10.3201/eid2106.150038 14 Khalafalla AI, Lu X, Al-Mubarak AIA, Dalab AHS, Al-Busadah KAS, Erdman DD. MERS-CoV in upper respiratory tract and lungs of dromedary camels, Saudi Arabia, 2013–2014. Emerg Infect Dis. 2015 Jul [date cited]. http://dx.doi.org/10.3201/eid2107.150070 15 Hemida MG, Al-Naeem A, Perera RAPM, Chin AWH, Poon LLM, Peiris M. Lack of Middle East respiratory syndrome coronavirus transmission from infected camels. Emerg Infect Dis. 2015 Apr [date cited]. http://dx.doi.org/10.3201/eid2104.141949 source principale de contamination de l’homme. Le virus n’est retrouvé que chez des jeunes animaux de moins de 6 mois qui, compte tenu de leurs modes d’élevage, ont peu de chance de contaminer l’homme. Au moins 95% des dromadaires adultes sont à l’abri du virus, 80% des animaux de moins d’un an ont développé une immunité au virus selon le professeur Ulli Wernery, directeur scientifique du Laboratoire central de recherche vétérinaire. La plupart de la dissémination du virus a lieu en milieu hospitalier. Chez les jeunes dromadaires, le virus n’est présent que dans le nez pendant quelques jours (7 en général) et tout se passe comme si les animaux s’autovaccinaient. La recrudescence des cas en hiver et au printemps et la période de naissance des dromadaires peuvent être liées, mais nous ne savons toujours pas comment les animaux s’infectent16. 90% des dromadaires d’Arabie Saoudite présentent des anticorps dirigés contre le MERS-CoV et ne sont pas Pays Cas Décès porteurs du virus17 Arabie Saoudite Emirats Arabes Unis Qatar Jordanie Sultanat d’Oman Koweït Egypte Yémen Liban Iran Royaume Uni Allemagne France Italie Grèce Pays Bas 1057 79 15 17 7 3 1 1 1 6 2 2 2 2 1 2 467 9 6 5 2 1 0 1 0 2 1 1 1 0 1 0 Tunisie Algérie Corée du Sud (RC) Malaisie Bangladesh Philippines Malaisie Etats-Unis Total 3 2 136 1 1 1 1 1 36 1 0 0 2 1384 0 495 La séquence génomique d’un cas de MERS diagnostiqué en mars en Allemagne a été publiée18. Le virus appartient à un clade détecté en 2013 en Arabie Saoudite et au Qatar mais non aux Emirats Arabes Unis où le malade allemand aurait été contaminé. Il est aussi proche d’un virus responsable d’une flambée au printemps 2014 à Jeddah. I - L’émergence d’un nouveau coronavirus responsable de syndrome respiratoire sévère chez l’homme – point sur l’évolution de l’épidémie L’organisation mondiale de la santé19, le CDC20, l’ECDC21 le forum de FluTracker22, le ministère de la Santé d’Arabie Saoudite (pays le plus touché par la maladie avec environ 85% des cas)23 et d’autres agences font un point régulier de l’évolution de l’épidémie de MERS-CoV. Nous rapportons ici le suivi des cas confirmés au laboratoire depuis le 1er mars 2015, tel qu’il est publié par l’OMS24 ; le tableau ci-contre correspond à des données de sources différentes du 29 juillet (relative imprécision entre les données de l’OMS et celles d’autres sources). 16 ProMed-Mail, Fri, 27 Feb 2015. Source: Khaleej Times ProMed-Mail, Tue, 3 Mar 2015. From: U Wernery 18 http://www.virology-bonn.de/ 19 http://www.who.int/csr/don/archive/disease/coronavirus_infections/en/ 20 http://www.cdc.gov/coronavirus/mers/ 21 http://www.ecdc.europa.eu/en/healthtopics/coronavirus-infections/Pages/publications.aspx 22 https://flutrackers.com/forum/forum/novel-coronavirus-ncov-mers-2012-2014/146270-2012-2015-case-list-ofmoh-who-novel-coronavirus-mers-ncov-announced-cases 23 http://www.moh.gov.sa/en/CCC/PressReleases/Pages/default.aspx 24 http://www.who.int/csr/don/archive/disease/coronavirus_infections/en/ 17 - 23 - 25 Février 2015, 10 cas en Arabie Saoudite (7 en état critique) + 2 décès25 - 26 février – 2 mars : 18 cas en Arabie Saoudite dont 5 décès et 5 en situation critique + 6 décès26 - 3 – 10 mars : 15 cas en Arabie Saoudite dont 5 décès et 6 en situation critique + 5 décès 27 - 7 mars : 1 cas en Allemagne28 - 9 mars : 1 cas au Qatar en situation critique29 - 11 – 22 mars : 15 cas en Arabie Saoudite dont 3 décès et 2 en situation critique + 5 décès 30 - 24 – 31 mars : 12 cas en Arabie Saoudite dont 2 décès et 1 en situation critique + 2 décès 31 - 2 – 12 avril : 4 cas en Arabie Saoudite dont 2 décès + 2 décès32 - 14 – 20 avril : 4 cas en Arabie Saoudite dont 1 décès33 - 1er mai : 1 cas en Arabie Saoudite34 - 1er mai : 1 cas en Iran35 - 4 – 9 mai : 5 cas en Arabie Saoudite dont 1 décès et 3 en situation critique36 - 11-13 mai : 12 cas en Arabie Saoudite dont 2 décès + 2 décès37 - 13 mai : 1 cas aux Emirats Arabes Unis38 et un second cas le 18 mai39 - 20 mai : 1er cas en République de Corée (Corée du Sud), suivi de 2 cas le 21 mai qui ont été au contact du cas index40 - 18-23 mai : 4 cas en Arabie Saoudite dont 1 décès et 2 en situation critique + 3 décès41 - 24 mai : 1 cas au Qatar42, 1 autre cas le 22 mai43 - 24-25 mai : 2 cas dont 1 décès en Arabie Saoudite + 2 décès44 - 26-30 mai : 9 cas dont 4 décès et 1 en situation critique en Arabie Saoudite + 2 décès45 - 26-29 mai : 8 cas en Corée du Sud46 et 1 cas le 30 mai47 - 29 mai : 1 cas en Chine48 - 29 mai : 1 cas au Sultanat d’Oman49 - 31 mai : 2 cas en Corée du Sud50 - 1-4 juin : 5 cas dont 1 décès en Arabie Saoudite + 3 décès51 - 1-3 juin : 15 cas en Corée du Sud dont 1 décès, soit un total de 30 avec 2 décès (incluant le cas en Chine 25 http://www.who.int/csr/don/6-march-2015-mers-saudi-arabia/en/ http://www.who.int/csr/don/11-march-2015-mers-saudi-arabia/en/ 27 http://www.who.int/csr/don/20-march-2015-mers-saudi-arabia/en/ 28 http://www.who.int/csr/don/9-march-2015-mers-germany/en/ 29 http://www.who.int/csr/don/11-march-2015-mers-qatar/en/ 30 http://www.who.int/csr/don/26-march-2015-mers-saudi-arabia/en/ 31 http://www.who.int/csr/don/9-april-2015-mers-saudi-arabia/en/ 32 http://www.who.int/csr/don/16-april-2015-mers-saudi-arabia/en/ 33 http://www.who.int/csr/don/29-april-2015-mers-saudi-arabia/en/ 34 http://www.who.int/csr/don/8-may-2015-mers-saudi-arabia/en/ 35 http://www.who.int/csr/don/8-may-2015-mers-iran/en/ 36 http://www.who.int/csr/don/17-may-2015-mers-saudi-arabia/en/ 37 http://www.who.int/csr/don/24-may-2015-mers-saudi-arabia/en/ 38 http://www.who.int/csr/don/18-may-2015-mers-are/en/ 39 http://www.who.int/csr/don/24-may-2015-mers-are/en/ 40 http://www.who.int/csr/don/24-may-2015-mers-korea/en/ 41 http://www.who.int/csr/don/25-may-2015-mers-saudi-arabia/en/ 42 http://www.who.int/csr/don/24-may-2015-mers-qatar/en/ 43 http://www.who.int/csr/don/31-may-2015-mers-qatar/en/ 44 http://www.who.int/csr/don/01-june-2015-mers-saudi-arabia/en/ 45 http://www.who.int/csr/don/04-june-2015-mers-saudi-arabia/en/ 46 http://www.who.int/csr/don/30-may-2015-mers-korea/en/ 47 http://www.who.int/csr/don/31-may-2015-mers-korea/en/ 48 http://www.who.int/csr/don/30-may-2015-mers-china/en/ 49 http://www.who.int/csr/don/04-june-2015-mers-oman/en/ 50 http://www.who.int/csr/don/01-june-2015-mers-korea/en/ 51 http://www.who.int/csr/don/06-june-2015-mers-saudi-arabia/en/ 26 du 29 mai)52 - 1 cas aux Emirats Arabes Unis53 - 4 juin : 6 cas en Corée du Sud dont 1 décès54 et 5 cas dont 1 décès le 5 juin55 - 6 juin : 9 cas en Corée du Sud56 et 14 cas le 7 juin avec 1 décès57 - 5-8 juin, 8 cas en Arabie Saoudite dont 3 en situation critique58 - 9-12 juin : 3 cas en Arabie Saoudite dont 1 décès et 1 en situation critique + 2 décès 59 - 13-17 juin : 5 cas en Arabie Saoudite dont 1 en situation critique + 5 décès60 - 8-12 juin, 62 cas dont 6 décès en Corée du Sud. Tous les cas décrit sont inclus dans une même chaîne de transmission et associés à des établissements de soins (44 hôpitaux) ; le virus ne semble pas plus transmissible (analyses génomiques) et il faut chercher ailleurs la cause de cette flambée 61 - 13-16 juin : 28 cas avec 8 décès en Corée du Sud, soit un total de 154 cas/19 décès62 - 17-19 juin : 12 cas avec 5 décès en Corée du Sud63 - 15 juin : 1 cas aux Emirats Arabes Unis64 - 18 juin : 1 premier cas en Thaïlande65, le sujet provenait d’Oman - 20-23 juin : 9 cas en Corée du Sud et 3 décès (total 127/27)66 - 21 juin : 2 cas aux Emirats Arabes Unis + 1 décès67 - 24-26 juin : 6 cas en Corée du Sud et 4 décès68 - 26-30 juin : 1 cas en Corée du Sud et 2 décès69 - 19-30 juin : 6 cas en Arabie saoudite dont 3 en situation critique + 1 décès 70 - 1-3 juillet : 2 cas en Corée du Sud71 - 4-7 juillet : 2 cas en Corée du Sud72 - 6 juillet : 1 cas aux Philippines73 - 8-10 juillet : 2 décès en Corée du Sud sans nouveaux cas74 - 11-14 juillet : 1 décès mais pas de nouveau cas en Corée du Sud, soit un total de 186 cas/36 décès 75 ; pas de nouveau cas au 31 juillet - 1er au 14 juillet : 6 cas en Arabie Saoudite dont 1 en situation critique76 - 15-25 juillet : 8 cas en Arabie Saoudite dont 3 en situation critique et 1 décès + 2 décès 77 - 28-29 juillet : 2 cas en Arabie Saoudite dont 1 en situation critique + 2 décès78 ; à cette date, 1384 cas ont été déclarés à l’OMS avec au moins 495 décès. 52 http://www.who.int/csr/don/04-june-2015-mers-korea/en/ http://www.who.int/csr/don/09-june-2015-mers-korea/en/ 54 http://www.who.int/csr/don/05-june-2015-mers-korea/en/ 55 http://www.who.int/csr/don/06-june-2015-mers-korea/en/ 56 http://www.who.int/csr/don/08-june-2015-mers-korea/en/ 57 http://www.who.int/csr/don/09-june-2015-mers-korea/en/ 58 http://www.who.int/csr/don/11-june-2015-mers-saudi-arabia/en/ 59 http://www.who.int/csr/don/16-june-2015-mers-saudi-arabia/en/ 60 http://www.who.int/csr/don/23-june-2015-mers-saudi-arabia/en/ 61 http://www.who.int/csr/don/12-june-2015-mers-korea/en/ 62 http://www.who.int/csr/don/16-june-2015-mers-korea/en/ 63 http://www.who.int/csr/don/19-june-2015-mers-korea/en/ 64 http://www.who.int/csr/don/16-june-2015-mers-are/en/ 65 http://www.who.int/csr/don/20-june-2015-mers-thailand/en/ 66 http://www.who.int/csr/don/23-june-2015-mers-korea/en/ 67 http://www.who.int/csr/don/26-june-2015-mers-are/en/ 68 http://www.who.int/csr/don/26-june-2015-mers-korea/en/ 69 http://www.who.int/csr/don/30-june-2015-mers-korea/en/ 70 http://www.who.int/csr/don/03-july-2015-mers-saudi-arabia/en/ 71 http://www.who.int/csr/don/03-july-2015-mers-korea/en/ 72 http://www.who.int/csr/don/07-july-2015-mers-korea/en/ 73 http://www.who.int/csr/don/08-july-2015-mers-philippines/en/ 74 http://www.who.int/csr/don/10-july-2015-mers-korea/en/ 75 http://www.who.int/csr/don/14-july-2015-mers-korea/en/ 76 http://www.who.int/csr/don/24-july-2015-mers-saudi-arabia/en/ 77 http://www.who.int/csr/don/29-july-2015-mers-saudi-arabia/en/ 53 Le décompte des cas est toujours difficile et la situation pas toujours claire en raison des multiples sources d’informations. La maladie a touché de nouveaux pays : la Corée du Sud, la Chine, la Thaïlande et les Philippines. Le cas de la Corée du Sud est particulièrement démonstratif : un premier cas de MERS-CoV a été importé par un homme d’affaires de 68 ans qui revenait d’un voyage au Moyen-Orient le 4 mai. Il a présenté 8 jours après son retour de la toux et de la fièvre et a consulté dans quatre établissements de santé79 ; diagnostiqué le 20 mai, il a eu le temps en quelques jours de disséminer le virus ; en un peu plus de 3 semaines, on dénombrait 126 malades et 15 décès, et deux centres hospitalier avaient dû provisoirement fermer80, 162 cas au 24 juin avec 20 décès et plus de 6500 personnes en quarantaine81 et 186 cas avec 36 décès au 14 juillet82, sans changement depuis : au 31 juillet, aucun nouveau cas n’a été observé depuis 27 jours. Le pays ne s’attendait pas à être impacté par ce virus. Cet exemple souligne que le virus pourrait acquérir un potentiel épidémique avec le temps même en l’absence de mutation 83. La plupart des personnes décédées étaient atteintes de co-morbidités. Ce rapport d’Eurosurveillance décrit 37 cas d'infection par le MERS-CoV (1 primaire, 25 et 11 cas secondaires et tertiaires respectivement) dans un seul hôpital en Corée du Sud. La période d'incubation médiane a été de six jours et le délai moyen pour la confirmation en laboratoire de 6,5 jours84. Voir en outre cet article d’Eurosurveillance sur l’évaluation épidémiologique de la flambée de MERS-CoV (mai-juin 2015) en Corée du Sud85. Par opposition, le malade en provenance de Corée du Sud et diagnostiqué le 28 mai en Chine n’a transmis la maladie à aucun des 78 contacts rapprochés identifiés après 14 jours d’isolement86. Dans l’actualité - 12 juin : un patient de l’épidémie de MERS en Corée du Sud a attendu un lit pendant deux jours et demi dans la salle d'urgence d’un hôpital de Séoul - pas un temps anormalement long pour les principaux centres médicaux de la ville. Pendant ce temps, près de 900 personnes ont 78 http://www.who.int/csr/don/06-august-2015-mers-saudi-arabia/en/ http://www.reuters.com/article/2015/06/03/southkorea-mers-patient-idUSL3N0YP17T20150603 80 http://www.reuters.com/article/2015/06/12/us-health-mers-southkorea-idUSKBN0OR2Y120150612 81 http://www.theglobeandmail.com/news/world/who-says-south-koreas-mers-outbreak-wake-up-call-as-newcases-reported/article24996295/ 82 http://www.who.int/csr/don/14-july-2015-mers-korea/en/ 83 Eskild Petersen, David S. Hui, Stanley Perlman, Alimuddin Zumla et al. Middle East Respiratory Syndrome– advancing the public health and research agenda on MERS- lessons from the South Korea outbreak. International Journal of Infectious Diseases, 2015, 36: 54–55 84 Park HY, Lee EJ, Ryu YW, Kim Y, Kim H, Lee H, Yi SJ. Epidemiological investigation of MERS-CoV spread in a single hospital in South Korea, May to June 2015. Euro Surveill. 2015;20(25):pii=21169. Available online: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=21169 85 Cowling BJ, Park M, Fang VJ, Wu P, Leung GM, Wu JT. Preliminary epidemiological assessment of MERSCoV outbreak in South Korea, May to June 2015. Euro Surveill. 2015;20(25):pii=21163. Available online: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=21163 86 Wu J, Yi L, Zou L, Zhong H, Liang L, Song T, Song Y, Su J, Ke C. Imported case of MERS-CoV infection identified in China, May 2015: detection and lesson learned. Euro Surveill. 2015;20(24):pii=21158. Available online: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=21158 79 traversé la salle des urgences et 55 ont été infectées par le virus. La Corée du Sud dispose d'un système de santé sophistiqué et l'assurance universelle. Mais il y a des lacunes, dont celle d'attendre pendant des jours pour un lit dans un hôpital ainsi que les habitudes des familles de faire de longues visites à leurs proches hospitalisés87. II - Focus sur la recherche 1. Le virus 87 - Cette revue résume les connaissances actuelles sur les fonctions biologiques de la protéine non structurale 1 (NSP 1). Elle module l’expression des gènes viraux au cours de l’infection de l’hôte et se comporte donc comme un facteur de virulence en perturbant les réponses immunitaires innées88. - La protéine E transmembranaire des SRAS-CoV et MERS-CoV est une protéine canalaire (canal ionique). L’abolition de l’activité de ce canal atténue la virulence du coronavirus. La protéine purifiée est presque entièrement alphahélicoïdale et forme des canaux ioniques pentamères dans des bicouches lipidiques. Elle peut constituer une cible thérapeutique89. - La protéine pic du MERS-CoV (protéine S) facilite l’entrée du virus dans les cellules hôtes lorsqu’elle est activée par clivage réalisé par des protéases de l’hôte. Dans cette étude, les auteurs montrent que la protéine S est traitée par des proprotéines convertases90 dans les cellules infectées et que plusieurs motifs RXXR situés à la frontière entre la surface cellulaire et l’unité transmembranaire de la protéine S sont requis pour une protéolyse efficace. Le blocage de ces enzymes n’a cependant pas d’effet sur la transduction protéine S dépendante des cellules cibles qui expriment des quantités importantes du récepteur viral DPP4 et sur la modulation de l’infectivité du MERS-CoV. La protéine S est donc un substrat pour les proprotéines convertases dont l’action est indispensable à l’activation de cette protéine virale91. - 22 séquences de MERS-CoV prélevés entre mai et novembre 2014 à Jeddah et Ryad ont été publiées92 dans un effort de collaboration entre le Royaume d'Arabie http://www.reuters.com/article/2015/06/11/us-health-mers-southkorea-hospital-idUSKBN0OR12420150611 Krishna Narayanan, Sydney I. Ramirez, Kumari G. Lokugamage, Shinji Makino et al. Coronavirus nonstructural protein 1: Common and distinct functions in the regulation of host and viral gene expression. Virus Research, 2015, (202)89–100 89 Wahyu Surya, Yan Li, Carmina Verdià-Bàguena, Vicente M. Aguilella, Jaume Torres et al. MERS coronavirus envelope protein has a single transmembrane domain that forms pentameric ion channels. Virus Research, 2015, 201 : 61–66 90 Les proprotéines convertases sont d’importantes enzymes impliquées dans l’activation par clivage de précurseurs protéiques dans la voie de sécrétion cellulaire qui permettent la régulation de la physiologie animale. Elles possèdent un rôle particulier lors d’infections, puisqu’elles participent à la fois à l’activation de pathogènes et au contrôle de la réponse immunitaire qu’ils induisent (Source : http://ori.univ-lille1.fr/notice/view/univ-lille1ori-172316 ). 91 Stefanie Gierer, Marcel A. Müller, Adeline Heurich, Daniel Ritz et al. Inhibition of Proprotein Convertases Abrogates Processing of the Middle Eastern Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein in Infected Cells but Does Not Reduce Viral Infectivity. J Infect Dis. (2015) 211 (6): 889-897.doi: 10.1093/infdis/jiu407 92 http://virological.org/c/mers-coronavirus 88 Saoudite (KSA) Ministère de la Santé, Université du Roi Saoud, Riyad, King Khalid University Hospital, Riyad, l'US CDC, et le Wellcome Trust Sanger Institute. Ces séquences se répartissent en 3 groupes principaux : un cluster correspondant à des prélèvement de Riyad en avril 2014, un second groupe d’une autre lignée de Riyad et un troisième à Djeddah. Les 2 séquences les plus récentes semblent liées à une recombinaison. Des changements multiples dans la protéine pic S, au niveau ou proche du domaine de liaison au récepteur, ont été observés dans les prélèvements récents et ne semblent pas liés à un processus de sélection. Avec un taux d’évolution de 8,37.10-4, la racine phylogénétique commune homme-dromadaires égyptiens semble se situer à septembre 2010 et celle du clade B, novembre 201193. - La comparaison de la structure des pointes de la protéine de surface entre le virus HKU4 de la chauve-souris (non infectieux pour l’homme bien que reconnaissant le même récepteur DPP4) et le MERS-CoV montre que 2 mutations seulement (S746R et N762A) présentes dans le MERS-CoV à la limite S1/S2 sont nécessaires pour rendre le virus infectieux chez l’homme, c’est à dire capable d’être activé par les protéases cellulaires endosomales humaines. Ce résultat est à rapprocher de celui du SRAS-CoV des civettes où 2 mutations sont nécessaires pour rendre ce virus infectieux pour l’homme en augmentant la capacité du virus à se lier au récepteur (enzyme de conversion de l’angiotensine 2)94. 2. La maladie 93 - Cette enquête sérologique nationale réalisée en Arabie Saoudite entre le 1er décembre 2012 et le 1er décembre 2013 (10.009 sujets) pour établir la prévalence des anticorps MERS-CoV, a détecté la présence d’anticorps chez 15 personnes dans 6 des 13 provinces du pays, avec une prévalence plus élevée chez l’homme et chez les sujets au contact des dromadaires (15 fois plus chez les bergers et 23 fois plus chez les personnels des abattoirs). Ainsi, certaines personnes qui ont des contacts avec des dromadaires peuvent contracter des infections à MERS-CoV diagnostiquées ou bénignes et peuvent sans le savoir transmettre la maladie à d'autres95,96. Cette observation permet de penser que la mortalité de cette maladie est significativement plus faible que celle observées à partir des cas déclarés97. - Dans cette autre étude de séroprévalence effectuée sur des sérums prélevés en 2012 au sud du pays chez des sujets travaillant au contact de dromadaires, aucun http://virological.org/t/new-mers-cov-sequences-april-nov-2014-and-preliminary-analysis/114 Yang Yang, Chang Liu, Lanying Du, Shibo Jiang, Zhengli Shi, Ralph S. Baric & Fang Li. Two mutations were critical for bat-to-human transmission of MERS coronavirus. J. Virol. JVI.01279-15; Accepted manuscript posted online 10 June 2015. <http://jvi.asm.org/content/early/2015/06/05/JVI.01279-15.abstract>. 95 Marcel A Müller, Benjamin Meyer, Victor M Corman, Malak Al-Masri et al. Presence of Middle East respiratory syndrome coronavirus antibodies in Saudi Arabia: a nationwide, cross-sectional, serological study. The Lancet Infectious Diseases, 2015, 15(5): 559–564 96 http://www.cidrap.umn.edu/news-perspective/2015/04/saudi-serology-study-shows-possible-role-silent-mersinfections 97 Kayali G, Peiris M. A more detailed picture of the epidemiology of Middle East respiratory syndrome coronavirus. Lancet Infect Dis. 2015 Apr 8. pii: S1473-3099(15)70128-3. doi: 10.1016/S1473-3099(15)70128-3 94 des 300 échantillons ne s’est révélé positif98. - Même si aucune preuve sérologique n’a été apportée à cette hypothèse, les auteurs de cette note appartenant à différentes structures (chercheurs de l’Université du Centre médical de Bonn, Allemagne, de l'Université de Cordoue, Espagne et du Laboratoire central de recherche vétérinaire, Dubaï, Émirats Arabes Unis) suggèrent que les équidés pourraient être des réservoirs du MERS-CoV ; en effet, les cellules de chevaux en cultures primaires produisent de l’ARN viral et du virus infectieux99. 3. Les pistes thérapeutiques Actuellement, il n’existe pas de traitement spécifique reconnu des affections à MERS-CoV ; plusieurs traitement ont été suggérés : l’interféron, la ribavirine et l’immunothérapie passive avec des plasmas de convalescents. L’immunothérapie passive avait déjà été utilisée lors de l’épidémie de SRAS, mais avec des protocoles ne permettant pas d’en tirer de conclusions définitives100. Il existe donc un besoin urgent de développement des recherches en ce domaine. Immunothérapie passive - La Corée du Sud a appliqué une thérapie à base de plasmas de sujets guéris sur des malades atteints du MERS101. - Dans cette étude, les auteurs ont isolé un puissant anticorps (LCA60) issu des cellules B mémoires d’un sujet convalescent, dirigé contre la protéine pic du MERS-CoV, se liant à un nouveau site de la protéine et neutralisant l’infection chez la souris. Il n’aura fallu que 4 mois pour tout le processus de production de l’anticorps depuis la sélection initiale des cellules B, puis l’établissement d’une lignée stable de cellules de l’ovaire de hamster capable de produire des anticorps neutralisants à des quantités de l’ordre de 5g/litre102. Autres substances - 98 La pénétration dans les cellules de divers virus (Ebola SARS, MERS...) dépend de l’activation de leur glycoprotéines d’enveloppe par les protéases de la cellule hôte. En cultures de cellules, l’activation des virus peut être réalisée par des protéases endosomales à cystéine (cathepsines L et B) ou des sérine-protéases de Ziad A. Memish, Ahmad Alsahly, Malak al Masri, Gary L. Heil et al. Sparse evidence of MERS-CoV infection among animal workers living in Southern Saudi Arabia during 2012. Influenza and Other Respiratory Viruses, 2015, 9(2) : 64–67 99 Meyer B, Garcia-Bocanegra I, Wernery U, Wernery R, Sieberg A, Mueller MA, et al. Serologic assessment of possibility for MERS-CoV infection in equids [letter]. Emerg Infect Dis. 2015; 21(1): 181-182. <http://dx.doi.org/10.3201/eid2101.141342> 100 Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, Cleary P et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis, 2015, 211(1):80-90. doi: 10.1093/infdis/jiu396. 101 http://www.reuters.com/article/2015/06/16/us-health-mers-southkorea-deaths-idUSKBN0OV2XU20150616 102 Corti D, Zhao J, Pedotti M, et al: Prophylactic and postexposure efficacy of a potent human monoclonal antibody against MERS coronavirus. Proc Natl Acad Sci USA. 2015. pii: 201510199. [Epub ahead of print] <http://www.pnas.org/content/early/2015/07/21/1510199112.full.pdf> la surface cellulaire pour les coronavirus. Cette étude montre que l’inhibiteur de la cystéine-protéase (K11777) et les vinylsulfones agissent comme des antiviraux à large spectre. Des analyses complémentaires ont montré que la pénétration du virus du SARS dans les cellules dépend des sérine-protéases plutôt que des cystéine-protéases et est efficacement inhibée par le camostat dans un modèle animal de K11777. Le camostat est déjà utilisé dans le traitement de la pancréatite chronique et représente un potentiel thérapeutique pour les affections à coronavirus103. 4. Les pistes vaccinales Aucune des stratégies de vaccination pour les coronavirus (virus vivants atténués, virus recombinants, particules semblables à des virus non-réplicatifs, expression des protéines des coronavirus sur des vecteurs ou des plasmides d'ADN exprimant des gènes du virus) n’a abouti à un vaccin humain depuis l’émergence du SRAS en 2002. Le développement de vaccins ciblant la protéine en forme de pic du virus ou son site de liaison au récepteur de la cellule hôte est actuellement en cours d’investigation ; les vaccins correspondants sont considérés comme plus sûrs et plus efficaces104,105. - Les efforts de la recherche vaccinale ont essentiellement portés sur le domaine de liaison au récepteur de la glycoprotéine de pointe virale S. Cette étude montre que des immunogènes présentés sous forme de plasmides (ADN) comportant toute la longueur de S et une portion de la sous-unité S1 (contenant le domaine de liaison au récepteur) déclenchent une vigoureuse activité neutralisante du sérum contre plusieurs souches MERS-CoV chez la souris et les primates non humains. Les anticorps monoclonaux neutralisants murins produits sont dirigés contre le site de liaison au récepteur mais aussi contre d’autres régions des sous-unités S1 et S2 de la protéine pic. Les macaques vaccinés ont été protégés contre la pneumonie due au virus106. Voir en outre ce rapport de l’ECDC sur la planification des réponses de l’Europe face aux maladies respiratoires, prenant comme base de réflexion le MERS107 Michel Curé 103 Yanchen Zhou, Punitha Vedantham, Kai Lu, Juliet Agudelo et al. Protease inhibitors targeting coronavirus and filovirus entry. Antiviral Research, 2015, 116: 76–84 104 Zhou N, Zhang Y, Zhang J, Feng L, Bao J (2014) The receptor binding domain of MERS-CoV: The dawn of vaccine and treatment development. J Formosan Med Assoc 113: 143–147 doi:10.1016/j.jfma.2013.11.006 105 Naru Zhang, Jian Tang, Lu Lu, Shibo Jiang et al. Receptor-binding domain-based subunit vaccines against MERS-CoV. Virus Research, 2015, 202 : 151–159 106 Lingshu Wang, Wei Shi, M. Gordon Joyce, Kayvon Modjarrad, et al. Evaluation of candidate vaccine approaches for MERS-CoV. Nature Communications, 2015; 6: 7712 DOI:10.1038/ncomms8712 107 http://ecdc.europa.eu/en/press/news/_layouts/forms/News_DispForm.aspx?List=8db7286c-fe2d-476c-913318ff4cb1b568&ID=1175 Conseil scientifique du Haut comité français pour la défense civile
