Ils agissent, ils témoignent… - L`Association Française de l`Ataxie de

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Association Française Ataxie de Friedreich - Espoir 122 - janvier 2011 - www.afaf.asso.fr
Trois ans de recherche
 Modulation du stress oxydatif dans l‟AF par les sirtuines - Alexandro Vaquero ........ 3
 Trois nouvelles équipes de recherche subventionnées – Juliette Dieusaert ................ 4
 Approche de thérapie génique dans l‟Ataxie de Friedreich – Morgane Perdomini ...... 5
 Etude du sécrétome de cellules neurales de patients AF – Dr. Javier Diaz-Nido ...... 7
 La recherche a de plus en plus besoin de nous – Robert Breniaux ................................... 8
 Des modèles biologiques complémentaires – JM Camadro et H. Tricoire..................... 10
 Suite de nos travaux sur les poissons zèbres – Nadia Soussi-Yanicostas .................... 11
 1er essai ciblant le défaut génétique de l‟Ataxie de Friedreich - Fara .......................... 14
 Essai avec l‟EPI-A0001 aux USA – Juliette Dieusaert ....................................................... 15
 Pr. Alexis Brice nommé directeur général de l‟ICM – Juliette Dieusaert .................... 15
 Travaux à partir de cellules induites à la pluripotence – Laetitia Aubry ...................... 16
 Les microARNs : des régulateurs pleins d‟avenir – Pascal Nguyen .................................. 17
 Les protéines TALEs induisant l‟expression de frataxine – Pr. Tremblay .................... 19
 Les ligands des répétitions de trinucléotides de la frataxine – JL Mergny ................ 21
 Stress Oxydatif et métabolisme respiratoire – Dominika Sliwa .................................... 24
 L‟essai pioglitazone et le monde du médicament – Juliette Dieusaert ......................... 26
 1er forum sur la recherche dans les maladies rares – Juliette Dieusaert ................... 29
 Congrès Eurobiomed 2011 – Claudie Baleydier et Christiane Breniaux ......................... 32
 Nos travaux – Nadia Soussi-Yanicostas ................................................................................. 35
 Nos travaux sur les souris Harlequin – Pierre Rustin et Paule Bénit............................. 36
 Nos travaux – Marie-Anne Colle ............................................................................................... 38
 Les travaux soutenus en 2010-2011 – Marianne Kerdougli ............................................... 40
 Participer à la recherche dans l‟Ataxie de Friedreich –Fabien Lesne ........................... 41
 Cinquième colloque Meetochondrial – Christiane Breniaux et Marie-Claire Joguet . 43
 Nouvelle ère de la recherche fondamentale dans l‟AF –Bernard Verne ....................... 44
 La recherche fondamentale et clinique – Compte-rendu de Robert Breniaux ............ 45
 Comprendre la maladie et la recherche – Compte-rendu de R. Breniaux & JC Dufeu50
 Avenir et à venir – Pierre Rustin & Patrick Aubourg .......................................................... 53
 Rôle de la frataxine dans la réponse au stress – Ilaria Guccini ...................................... 56
 Les ligands des répétitions de trinucléotides de la Frataxine – Jean-Louis Mergny58
 Recherche de nouvelles molécules thérapeutiques - Guy Lenaers ................................. 59
 Modélisation de l'AF chez le poisson zèbre – Nadia Soussi-Yanicostas ...................... 60
 Travaux de recherche soutenus par l'AFAF – J. Dieusaert & M. Kerdougli ............... 63
 Mitochondrie & métabolisme de la vitamine B6 – Dominika Sliwa .................................. 64
 Le défaut de réponse au stress oxydant dans l'AF – Aurélien Bayot ........................... 65
 Les cellules souches pluripotentes induites- Marie Wattenhofer-Donzé ................... 67
 La fonction auditive dans l'AF – Fabrice Giraudet ............................................................. 69
 Une nouvelle molécule bientôt à l‟étude aux USA – RepliGen Corporation .................. 70
 De nouveaux espoirs avec les inhibiteurs HDAc – Babel Family ...................................... 71
 Le congrès EuroAtaxia – Marianne Kerdougli, Madeleine Schmeder ............................ 73
 Mnesis : la situation en avril 2013 – Juliette Dieusaert ................................................... 75
 Production de frataxine, un cercle vicieux à freiner ! – Alexandra Henrion-Caude . 78
 Etude phase 2B avec l‟EPI sur les fonctions visuelles – Babelfamily.org ..................... 80

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Association Française Ataxie de Friedreich - Espoir 122 - janvier 2011 - www.afaf.asso.fr
 Traitement de la cardiomyopathie de l‟ataxie de Friedreich par thérapie génique – Pr.
Aubourg ...................................................................................................................................................... 81
 Exposé des chercheurs et médecins à Nouan – Christiane Breniaux ............................ 85
 La lutte contre l‟AF désormais sur un nouveau front – Pierre Rustin ............................ 91
 Le congrès SPATAX – Claudie Baleydier ................................................................................ 92
 Les anomalies du réseau d‟actine dans l‟AF – Aurélien Bayot .......................................... 92
 Deux essais avec l‟Interféron gamma – FARA et Ataxie UK ........................................... 94
 EFACTS : de nouveaux outils pour l‟Ataxie de Friedreich – Myriam Raï ..................... 95
 Stage à l‟école d‟ADN – Annie Reymond ................................................................................. 97
 Congrès Eurordis à Dubrovnick – Claudie Baleydier ........................................................... 98
 Nos vœux pour 2014 – Hélène Puccio, Patrick Aubourg, Françoise Pousset ............... 99
 Les recherches subventionnées début 2014 – Juliette Dieusaert .............................. 100
 Les protéines TALE : nos premiers résultats au Québec – Pr. Jacques Tremblay . 103
 Les travaux au CEA de Grenoble – Sandrine Ollagnier de Choudens .......................... 104
 Les travaux de l‟équipe du Pr. Pandolfo à Bruxelles – Amélie Hu ................................. 106
 Un essai de phase 1 avec VP_20629 – Ron Bartek ............................................................ 107
 Essais à Londres avec l‟HDCA – Pr. Festeintein ................................................................. 108
 La vitamine B3 : apport potentiel dans l‟AF – Pr. Festeintein ........................................ 109
 Généthon bioprod – AFM ........................................................................................................... 109

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Association Française Ataxie de Friedreich - Espoir 122 - janvier 2011 - www.afaf.asso.fr
Modulation du stress oxydatif dans l’AF par les
sirtuines - Alexandro Vaquero
Barcelone – septembre 2012
L‟Ataxie de Friedreich (FRDA) est une maladie génétique produite par l‟expression
défectueuse du gène FXN. Ce gène code pour une protéine appelée frataxine.
Même si elle n'est pas bien comprise, la fonction de la frataxine semble être liée à
la régulation du métabolisme cellulaire dans les mitochondries, le compartiment
cellulaire où l'énergie nécessaire à la vie cellulaire est produite. Dans les
organismes qui respirent l'oxygène comme nous, ces procédés nécessitent des
molécules d'oxygène. Cependant, en raison de la forte réactivité de l'oxygène dans
la cellule, son rôle doit être soigneusement contrôlé. En cas de perte frataxine, ces
mécanismes semblent être modifiés et l'oxygène réactif s'accumule dans les
cellules tel un poison, créant une situation que nous définissons comme le stress
oxydatif.
Parmi les organes les plus sensibles au stress oxydatif, on trouve le système
nerveux et le cœur. Les patients FRDA rencontrent deux problèmes majeurs en
raison de niveaux élevés de stress oxydatif : l‟hypertrophie cardiaque et la
dégénérescence du système nerveux.
Parmi la famille des facteurs qui semblent participer à la régulation de la
réponse au stress oxydatif, se trouvent les sirtuines. Nous proposons la
modulation de l'activité des sirtuines qui pourrait être un moyen efficace pour
contrer les effets négatifs du stress oxydatif dans FRDA, et donc retarder ou
même empêcher le développement de la pathologie.
Nos résultats préliminaires montrent une relation fonctionnelle entre les
sirtuines et la frataxine. Dans ce projet, nous cherchons à comprendre cette
relation fonctionnelle et à vérifier si la modulation de l'activité des sirtuines
pourrait protéger contre la dégénérescence associée au FRDA.
Nous prévoyons que les résultats obtenus seront importants non seulement pour le
traitement possible de patients FRDA, mais aussi pour comprendre le
développement d'autres stress oxydatifs associés à des maladies
neurodégénératives.

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Trois nouvelles équipes de recherche subventionnées –
Juliette Dieusaert
septembre 2012
Suite à l‟Appel d‟Offre d‟avril 2012, nous avons reçu 4 dossiers, 2 français et 2
espagnols. Les membres du conseil scientifique ont donc étudié ces dossiers et nous
ont donné leurs avis lors de la réunion du 7 juillet 2012, réunion commune avec CSC
et ASL à l‟hôpital Robert Debré. 3 équipes ont été sélectionnées, le 4ème projet
étant trop éloigné du Friedreich.
En fonction de ces avis et des finances, le CA de l‟AFAF a donc décidé d‟attribuer
une subvention à ces 3 équipes. 60.000 € étaient à attribuer (en 2011, 2 fois
100.000 € ont été attribués).
1 - Equipe du Dr. Hélène Puccio (IGBMC) :
« Développement d’une approche de thérapie génique pour l’ataxie de Friedreich
utilisant les virus adéno-associés dans les modèles murins ». Cf. article de
Morgane Perdomini dans ce numéro.
Les scientifiques comme les adhérents AFAF connaissent bien cette équipe si
engagée dans la recherche Friedreich !
Somme demandée et attribuée : 25.000 euros
2 - Equipe du Pr. Diaz Nido (Madrid) :
« Etude du sécrétome de cellules neurales de patients afin d'identifier
nouvelles cibles thérapeutiques et biomarqueurs de l’AF ». Voir plus loin article
du Dr Nido.
Le Dr Diaz Nido est connu depuis de nombreuses années pour ses recherches dans
le Friedreich.
Somme demandée et attribuée : 20.000 euros
3 - Dr. Alejandro Vaquero (Barcelone)
« Lien entre les sirtuines et la frataxine pour lutter contre le stress
oxydatif ». Résumé dans le prochain ESPOIR 130.
Les experts pensent que les « sirtuines » suscitent actuellement beaucoup de
recherches ; nouvelle piste dans l‟AF. A suivre.
Somme demandée : 50 000 euros... attribuée 15.000 euros

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Association Française Ataxie de Friedreich - Espoir 122 - janvier 2011 - www.afaf.asso.fr
Approche de thérapie génique dans l’Ataxie de
Friedreich – Morgane Perdomini
Equipe d’Hélène Puccio - IGBMC, septembre 2012
L‟ataxie de
Friedreich (AF)
est due à une
répétition du
triplet GAA dans
le gène codant
pour la frataxine.
Ceci a pour
conséquence une
diminution de la
production de la
frataxine. Morgane Perdomini
Nous avons choisi de tester une
approche de thérapie génique afin
de restaurer le taux de frataxine
dans les différents tissus atteints
chez les patients de l’AF, les
neurones sensitifs des ganglions
dorso rachidiens, le cervelet, la
moelle épinière, le tronc cérébral,
les cardiomyocytes, les cellules β du
pancréas.
Le principe de la thérapie génique est
de remplacer le gène défectueux par
un gène sain grâce à l‟utilisation d‟un
virus modifié. En effet, les virus à
l‟état sauvage ont la capacité
d‟infecter les cellules et de
transporter leur matériel génétique
dans le noyau des cellules. Le virus
utilise ensuite la machinerie de la
cellule afin de produire ses propres
protéines et se multiplier.
Par des techniques de génie génétique,
nous remplaçons les gènes du virus par
le gène d‟intérêt, celui de la frataxine
humaine dans notre cas. Les virus
modifiés sont appelés vecteurs
recombinants et permettent donc de
transporter le gène de remplacement
dans les cellules mais ils ne peuvent
plus se multiplier. Il existe différents
types de virus.
Nous avons choisi d‟utiliser les virus
adéno-associés (AAV) qui présentent
plusieurs avantages. Les AAVs ont
déjà été utilisés dans des essais
cliniques et sont faiblement
immunogènes. De plus, l‟ADN de ces
virus reste sous forme stable dans le
noyau des cellules, mais ne s‟intègre
pas directement dans le génome de la
cellule hôte, limitant les risques de
dérégulation d‟expression des gènes.
Les AAVs ont différents sérotypes et
infectent un type précis de cellules en
fonction du sérotype. Nous utilisons le
sérotype AAVrh10. En effet, l‟équipe
de notre collaborateur, le Pr Patrick
Aubourg, a pu montrer que ce
sérotype « infecte » les cellules
cardiaques, mais aussi les neurones
présents dans les ganglions dorso
rachidiens.
Pour évaluer l‟effet thérapeutique de
ce vecteur, nous utilisons le modèle
souris MCK développé dans le
laboratoire. Cette lignée de souris se