Recherche d`une nouvelle solution pharmacologique pour le

Recherche d’une nouvelle solution pharmacologique pour le
traitement de l’Ataxie de Friedreich
Par Guy Lenaers (Institut des Neurosciences - Montpellier)
Juin 2010
L’Ataxie de Friedreich (AF) est une maladie mitochondriale associée à
l’expansion de triplets GAA dans le premier intron du gène de la Frataxine
(FXN), affectant son taux d’expression, entrainant des atteintes neurologique,
cardiaque et parfois ophtalmologique sévères.
L’analyse physiopathologique de biopsies de patients et de modèles de la
pathologie a mis en évidence une succession d’évènements délétères, d’abord un
stress oxydant associé à une augmentation de la susceptibilité à l’apoptose, puis
une dérégulation des protéines mitochondriales à noyaux fer-soufre, dont
l’aconitase et certaines unités de la chaine respiratoire, et une accumulation de
Fer dans les mitochondries.
Notre projet consiste à rechercher de nouvelles molécules
pharmacologiques qui puissent atténuer les effets cellulaires responsables de la
maladie. Il repose sur un crible de survie cellulaire réalisé sur une lignée de
fibroblastes de patient AF, impliquant une chimiothèque rassemblant les 1600
molécules composant la pharmacopée européenne actuelle. Pour tous ces
médicaments, les dossiers d’AMM (autorisation de mise sur le marché) sont
disponibles rendant accessibles les informations clés sur les principes actifs
(possibilité de traitement chronique, effets secondaires, passage de la barrière
hémato-encéphalique, mode d’action connu). Ils ont par ailleurs la particularité
d’être tombés dans le domaine public, autorisant leur exploitation pour de
nouvelles applications thérapeutiques.
Nous venons de réaliser un tel crible pour une autre maladie
mitochondriale, l’Atrophie Optique Dominante, et avons identifié plus de 80
molécules augmentant la survie cellulaire de plus de 10%. 60 de ces produits
appartiennent à 6 catégories de prescription, suggérant une convergence de
mécanisme d’action pour chaque groupe. L’un inclut des produits aux propriétés
antioxydantes.
La réalisation du crible pharmacologique avec les fibroblastes de patients
AF représente l’objectif unique de cette première demande de financement. Il
permettra de comparer les résultats obtenus pour les deux maladies, et de
définir des molécules qui sont communes aux deux pathologies ou spécifiques de
l’AF. L’analyse des données bibliographiques pour chaque « hit » spécifique de
l’AF ou commun au deux pathologies contribuera à les sélectionner ou non pour
les cribles secondaires.

Une seconde année de financement permettra la réalisation de cribles
secondaires, pour établir la concentration optimale de chaque molécule issue du
crible primaire, pour vérifier leur activité sur d’autres souches de fibroblastes
de patients AF et déterminer leur mode d’action sur la physiologie
mitochondriale.
Les molécules retenues à l’issue de cette succession de cribles cellulaires
pourront ensuite entrer dans un protocole d’étude pré-clinique au cours duquel
leurs effets thérapeutiques et innocuité seront testés sur des modèles animaux
de la pathologie.
Espoir 122 – Janvier 2011 - AFAF