12/03/14 NGUYEN Aude Biomédecine quantitative Pr

BIOMÉDECINE QUANTITATIVE – Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation
12/03/14
NGUYEN Aude
Biomédecine quantitative
Pr GAUDART Jean
Reecteur 11
16 pages
Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation
Dans le cours précédent, on a vu qu'étudier les stratégies thérapeutiques (essais thérapeutiques sur les
médicaments, nutricaments...) avait pour but de prouver leur efficacité et leur innocuité.
La méthodologie de base, notamment les notions d'objectif et de critère de jugement est très importante. (on
retrouve tous ces termes en Lecture Critique d'Article (LCA) !)
A. Phase 1
Ce sont globalement des sujets sains sur lesquels on étudie la dose sans effet. En cancérologie par exemple, on
ne peut pas donner une chimio à des patients sains, donc dans ce cas, on fait des groupes de patients malades.
C'est l'éthique qui permet de faire le choix entre sujet sains ou malades.
I. Définition et objectifs
DÉFINITION DE L'ANSM D'UN ESSAI DE PHASE 1 (Agence Nationale de Sécurité des Médicaments) :
Les essais de phase 1 sont des essais cliniques de première administration à l’homme, en dose unique d’un
médicament expérimental (nouvelle substance active).
Tout le problème consiste à évaluer le choix de la première dose, de la progression de dose et du protocole
d’administration aux volontaires.
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Plan
A. Phase 1
I. Définition et objectifs
II. Modalités de réalisation
III. Schéma d'étude et plan expérimental
B. Phase 2
I. Définition et objectifs
II. Modalités de réalisation
III.Schéma d'étude et plan expérimental
C. Phase 3
I. Définition et objectifs
II. Modalités de réalisation
III.Schéma d'étude et plan expérimental
D. Phase 4
I. Définition et objectifs
II. Modalités de réalisation

BIOMÉDECINE QUANTITATIVE – Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluation
OBJECTIF
–Principal : évaluation à court terme de la sécurité du médicament en fonction de la dose (quelle est la
dose maximale sans effet toxique?) → étude de la Relation dose/tolérance
–Secondaire : un premier profil pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) afin de savoir par
exemple quels sont les modes de dégradation du produit dans l'organisme
PROTOCOLE :
•centre de recherche habilité, lieu unique (car certains médicaments peuvent être dangereux)
•sujets sains, parfois malades (maladie grave, médicament toxique)
•très petit effectif, échantillon homogène ++ (sécuriser au max : « parapluie, ceinture, bretelles » dixit le
prof afin de sécuriser ++ cette prise de médocs chez les sujets sains)
•souvent des essais OUVERTS non controlés (pas de groupe témoin) et non comparatifs
•administration unique le plus souvent
Objectifs :
o choix de la première dose
o choix des paliers de dose (ex : est ce qu'on arrête l'essai dès qu'il y a un mort?)
o choix de la dose maximale
II. Modalités de réalisation
1. La première dose
La 1ère dose administrée de la nouvelle substance active ne doit entrainer aucun effet toxique détectable à
court terme (pour personne, même pas sur les animaux).
Elle est choisie sur la base de données animales d’exposition (espèce la plus sensible au médicament même si
celle ci peut etre éloignée de l'Homme) ainsi que sur des données in vitro.
Elle sert à estimer la clairance de la substance active chez l’Homme.
ð estimer la dose humaine
o NOAEL=No Observed Adverse Effect Level = Dose sans effet toxique
o NOEL = No Observed Effect Level = Dose sans aucun effet
On affecte un facteur de sécurité ≥ 10 à la première dose.
1ère dose =
dose humaine estimée
facteur de sécurité
BILAN : Les études précliniques nous donnent une dose sans effet chez l'animal le plus sensible. On divise
cette dose obtenue par 10 minimum pour obtenir la 1ère dose d'administration à l'Homme.
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CHOIX DU FACTEUR DE SÉCURITE en fonction de :
–la faible valeur prédictive des modèles précliniques
–la nature des organes cibles de la molécule identifiés en toxicologie
–la non linéarité de la relation dose-concentration
–la relation PK/PD inconnue ou de type tout ou rien (i.e. pas d'effet jusqu'à dose limite et coup décès du
patient, difficile à appréhender mais pas impossible)
–le mécanisme d’action pharmacologique ou toxique non connu
–la dose avec effet toxique n’est pas forcément la même dose avec effet pharmacologique
–se méfier lorsqu’il y a une voie métabolique unique (ex : médicament éliminé uniquement par le foie) et
donc un fort métabolisme => risque ++
2. Les paliers de dose
La progression des doses uniques croissantes doit se faire sur des critères de tolérance clinique.
La courbe la plus verticale représente le premier exemple où l'on multiplie la dose par 2 à chaque palier.
La courbe du milieu représente le troisième exemple où le facteur limitant est 4.
La courbe la plus plate représente le deuxième exemple où l'on ajoute 2mg à la dose précédente.
3. La dose maximale
La dose maximale est la première dose qui entraine une manifestation clinique ou biologique décelable.
Dose Maximale Tolérée = DMT => première dose qui entraine un effet indésirable
On recherche ensuite des toxicités limitantes (TL) et une relation dose/toxicité (dose basse inactive VS dose
haute toxique) : toxicités gradées de 0 à 4.
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Il y a une différence entre tolérance et toxicité du médicament. On définit :
–la DMT = Dose Maximale tolérée = 1ère dose entrainant un effet indésirable même mineur
–la DLT = Dose Limitante Toxique = dose qui entraine un effet indésirable grave toxique
Normalement on s’arrête à la 1ere dose qui entraine une manifestation clinique ou biologique décelable mais on
peut parfois aller au delà de la DMT si l'effet indésirable n'est pas très grave, on ne peut cependant pas dépasser
la DLT qui est la dose limite de toxicité.
Le protocole doit toujours préciser:
–le nombre de volontaire recevant en même temps la substance
–l’intervalle entre un volontaire et le suivant
–les critères d’administration ou de non administration au suivant
–le délai entre une dose et la dose suivante
Il ne faut pas oublier que ce sont des molécules que l'on ne connait pas. On donne la première dose au
premier patient, on attend une semaine pour vérifier qu'il ne meurt pas. Puis on inclut un deuxième
patient, on lui administre la même dose, on attend une semaine... On se pose la question du délai entre
la première dose et la dose suivante ?? 1 semaine ? 3 semaines ? C'est le second bloc.
–les modalités de décision (qualification, règles d’arrêt ou de poursuite de l'étude, personnes
responsables...)
III. Schéma d'étude et plan expérimental
Exemple de plan expérimental : L e schéma « 3x3 »
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On prend 3 patients auxquels on donne la 1ère dose.
S'il y a 0/3 DLT, on peut passer au palier de dose suivant, et tant qu'il n'y a pas d'effet, on continue.
S'il y a au moins un patient qui a un effet toxique, on rajoute 3 patients à la même dose.
S'il n'y a plus aucun nouvel effet indésirable, on peut passer au palier suivant car un seul patient sur 6 a
effet indésirable.
Par contre s'il y a un nouvel effet toxique (donc 2/6 en comptant le premier), on arrête l’escalade de
dose.
En résumé : Tant qu'il n'y a pas de DLT on augmente les doses mais si on a un patient présentant un effet
toxique on vérifiera sur 3 nouveaux patients SANS changer de palier. Puis si pas de nouvel effet toxique, on
passe au palier suivant mais s'il y a d'autres DLT on arrête l'escalade de doses
B. Phase 2
I. Définition et objectifs
Ce n’est plus la 1ère administration chez l’homme !
DÉFINITION D'UN ESSAI DE PHASE 2 :
C'est un essai clinique d’administration à l’homme, le plus souvent malade, d'une ou plusieurs doses, en
administration unique ou répétée d’un médicament expérimental.
Cela se fait le plus souvent chez des malades, avec ici plusieurs doses possibles chez un même patient
OBJECTIFS :
–principal: évaluation à court terme du profil PK/PD chez les malades (Le cœur du problème n'est
pas l'efficacité!)
–secondaire :
§ tolérance
§ efficacité thérapeutique
Parfois, pour certaines molécules toxiques destinées aux maladies graves, certains proposent :
–une phase IIA (étude cinétique) où sont évaluées la PK et la PD
–une phase IIB qui est une étude pilote d’efficacité chez un petit groupe de malade.
II. Modalités de réalisation
PROTOCOLE :
–centres de recherches habilités, multicentrique
–sujets malades, parfois sains
–effectifs petits/moyens, échantillon homogène ++ => définition de la maladie extrêmement précise
–administration unique ou répétée (sur la base de la phase 1)
–essais en double aveugle, contrôlés, randomisés
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