Pharmacologie des morphiniques
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Pharmacologie des morphiniques Dr Olivier PERUS Version 2013 Plan • • • • • Les récepteurs Classification des morphiniques Principes de pharmacocinétique Pharmacodynamie Les différentes molécules et leurs utilisations cliniques Papaver somniferum Les récepteurs Les récepteurs • Les morphiniques agissent par des récepteurs spécifiques dont les 3 principaux types sont : μ, δ, κ • Correspondent 3 types d’opïodes endogènes: endorphine, enképhaline et dynorphine • Effets cliniques liés aux récepteurs μ+++ Les récepteurs 3 localisations : • Récepteurs périphériques : – au niveau des terminaisons libres (nocicepteurs), lors de processus d’inflammation • Récepteurs médullaires : – au niveau de la corne dorsale • Récepteurs cérébraux : – cerveau (plancher IVème ventricule, noyaux gris centraux) Récepteurs Types Actions µ donnant µ1 Morphine agoniste analgésie, sédation, bradycardie µ donnant µ2 Morphine mais moins affine dépression respiratoire, dépendance physique, dysphorie (delta) Enképhaline analgésie, dépression respiratoire K (Kappa) Nalbuphine (NUBAIN) analgésie, sédation et dépression respiratoire (Sigma) Kétamine (KETALAR) dysphorie, delirium, HTA, hallucinations, tachycardie, nausées Les deux principaux points d’impacts des morphiniques Les récepteurs Localisations en dehors du SNC : • Tube digestif = action anti diarrhéique • Médullo-surrénale • Poumons, foie, cœur, vaisseaux • Tissus sous-cutané • Lymphocytes T, chémorécepteurs carotidiens Classification des Morphiniques Notion d’agonistes/antagonistes • Agonistes purs et agonistes-antagonistes différents sur – relation dose-effet – antagonisation • Agonistes purs = morphinomimétiques • Agonistes/antagonistes ou agonistes partiels • Antagonistes purs MORPHINIQUES MORPHINOMIMETIQUES ANTIMORPHINIQUES ou agonistes purs Morphine (MORPHINE, MOSCONTIN) Péthidine (DOLOSAL ) Agonistes-antagonistes Antagonistes purs Fentanyl (FENTANYL ) ou agonistes partiels Alfentanil (RAPIFEN ) Sufentanil (SUFENTA ) Rémifentanil (ULTIVA ) ----- Hydromorphone (SOPHIDONE ) N-allyl-nor-morphine (NALORPHINE ) Naloxone (NARCAN ) Méthadone Pentazocine (FORTAL ) Oxycodone (OXYNORM, OXYCONTIN) Dextromoramide (PALFIUM ) ---------- Agonistes faibles Nalbuphine (NUBAIN ) Tramadol (TOPALGIC, CONTRAMAL) Buprénorphine (TEMGESIC, SUBUTEX) Dextropropoxyfène Codéïne Opium (LAMALINE) Agonistes purs = morphinomimétiques • Agonistes purs : activité intrinsèque de 1 (activent tous les récepteurs auxquels ils se fixent) • Analgésie illimitée avec l’augmentation des doses • Mêmes propriétés pharmacologiques dose- dépendante pour l’analgésie et les effets indésirables Agoniste pur Agonistes partiels (ex. : buprénorphine) • Activité intrinsèque entre 0 et 1 (tous les récepteurs occupés ne sont pas activés) • existence d’un effet plafond • Déplacent les agonistes purs et limitent leurs effets • courbe dose-effet décalée sur la droite Agoniste partiel Agonistes/antagonistes (ex. : nalbuphine) • Activité intrinsèque entre 0 et 1 • Activation partielle des récepteurs , occupent mais n’activent pas les µ • Existence d’un effet plafond • Courbe dose-effet décalée sur la droite Agoniste/antagoniste Antagonistes purs (ex. : naloxone) • Antagonistes µ et : activité intrinsèque = 0 Occupation des récepteurs sans activation • Affinité compétitive de l’agoniste et de l’antagoniste sur le récepteur Antagoniste pur Pharmacocinétique (agonistes purs) Caractérisation • Les morphiniques agonistes ont tous les mêmes propriétés pharmacologiques qui sont dosedépendantes • Ils diffèrent principalement par leur : – Puissance • Affinité pour le Rµ • Activité intrinsèque – Cinétique d’action (délai et durée d’action) • ½ vie d’équilibration au niveau du SNC • ½ vie d’élimination • ½ vie contextuelle Puissance d’action Puissance d’action • La puissance d’action détermine la dose efficace analgésique • Mais, à dose équipotente, les morphiniques exercent les mêmes effets. • Puissance d’action : – Affinité pour les récepteurs μ – Activité intrinsèque Puissance d’action : affinité pour µ Affinité pour les récepteurs μ : – – – – – Morphine + Alfentanil + Rémifentanil ++ Sufentanil ++++ Fentanyl ++ Equi analgésie : 1 5 50 500 50 Affinité • = facilité avec laquelle une substance se fixe sur le Rµ • Affinité pour le Rμ = inverse de la constante d’inhibition du sufentanil • Affinité conditionne directement la puissance mais aussi la durée d’action par la ½ vie de dissociation Activité intrinsèque • = Activité développée par une molécule lors de la liaison à son R • Agonistes purs devraient tous avoir même activité intrinsèque = 1 mais ce n’est pas toujours vérifié Délai d’action Délai d’action • Correspond au temps de transfert de la drogue vers le site d’action (site-effet) • Matérialisé par la ½ vie d’équilibration au site (T1/2 Keo ≈ Tmax) • S’explique par le passage de la barrière hématoencéphalique (BHE) : – Passage passif de la forme libre de la drogue – Liposolubilité – Pas de forme ionisée BHE F Fixée protéines FL non ionisée FL ionisée Pharmacocinétique : liposolubilité • • • • • Morphine Alfentanil Fentanyl Sufentanil Rémifentanil ++ ++++ +++ ++ Pharmacocinétique : fraction libre Morphine Alfentanil Fentanyl Sufentanil Rémifentanil 70 % 10 % 10 % 20 % 30 % • Seule la forme libre du médicament est active pharmacologiquement. • Faible liaison des morphiniques aux protéines plasmatiques. Délai d’action index de diffusion ID = liposolubilité x fraction diffusible volume de distribution • Il résume la pharmacocinétique du délai d’action. • Fraction diffusible = fraction capable de diffuser au site effet (fraction libre non ionisée) – Morphinique = base faible – Dépend du pKa (plus il est bas, plus la forme non ionisée est importante) Volume de distribution (Vd) • Représente l’espace de diffusion du médicament • Correspond au volume fictif dans lequel le médicament devrait être réparti pour être à la même concentration que dans le plasma. • Si faible rapide de la concentration ! • Correspond au compartiment central V1 d’un modèle pharmacocinétique tri compartimental Morphine Fentanyl Alfentanil sufentanil remifentanil pKA ( forme ionisée) 7,9 8,4 6,5 8,0 7,1 Fraction diffusible (%) 23 9 89 20 67 Volume du 23 compartiment central (L) 13 4,1 18 7,6 Liposolubilité 1,4 813 128 1778 17,9 Index de diffusion 1,1 20,4 100 53,5 49,5 Constante Keo 0,04 (min-1) 0,12 0,53 0,12 0,48 Demi-vie Keo (min) 5 1,5 5-6 1 16,7 Durée d’action Pharmacocinétique : durée d’action • Dépend : – – – – Affinité pour le récepteur Temps de dissociation du récepteur Cinétique du morphinique (diffusion) Clairance (administration prolongée) Notion de ½ vie d’élimination et ½ vie contextuelle • Varie en fonction du mode d’administration – Bolus vs administration continue – IV vs. PO vs. central Bolus unique Bolus Pharmacocinétique : Bolus unique • Après une injection IV – – – – – Morphine Alfentanil (Rapifen) Sufentanil (Sufenta) Fentanyl Rémifentanil (Ultiva) 4 heures 10 à 20 minutes 40 minutes 20 à 30 minutes 3 minutes ½ vie d’élimination • T 1/2 = volume distribution / clairance totale • Modèle à trois compartiments : durée de l’effet fonction de la redistribution (et non de l’élimination) • Peu utile en pratique ! METABOLISME MORPHINIQUE FOIE METABOLITES Actifs Inactifs Morphine Péthidine Phénopéridine Fentanyl Alfentanil Sufentanil Rémifentanil (estérases) URINES ½ vie contextuelle • = temps mis par la concentration plasmatique pour diminuer de 50% à l’arrêt de la perfusion • Dépend : – Capacité de métabolisme – Capacité d’élimination de la drogue – Redistribution de la drogue à partir des compartiments périphériques – Durée de perfusion • Meilleur critère pour évaluer le réveil Hughes MA, Anesthesiology 1992; 76:334-41 Pharmacodynamie Pharmacodynamie • • • • • • • Action sur le SNC Action respiratoire Action cardio-vasculaire Action sur le tube digestif Action sur l’appareil urinaire Action sur l’œil Toxicité Action sur le SNC • Inhibition : Analgésie Dépression respiratoire Somnolence, EEG • Excitation : Myosis Nausées, vomissements Système limbique Action sur le SNC ANALGESIE - Intense, constante et dose dépendante - seuils nociceptifs (thermique, chimique, électrique, pression…) - Action psychodysleptique : indifférence à l’égard de la douleur EFFETS PSYCHO-AFFECTIFS - Etat d’euphorie : impression de bien être, dépression de l’émotivité et de l’agressivité chez les patients douloureux - Etat dysphorique : impression de malaise, angoisse, agressivité, irritabilité, anxiété Action sur le SNC EFFETS HYPNOTIQUES - Dépression SNC au niveau limbique effet inconstant : hypnose (!) - Pas ou peu de modification des PEV, PEA et PE somesthésiques (neurochirurgie) EFFETS PSYCHOMOTEURS - Etat de sédation chez les patients douloureux - Etat d’agitation psychomotrice (vieillard, enfants, cachectique) Action sur le système respiratoire DEPRESSION RESPIRATOIRE = Dose dépendante Centres respiratoires bulbaires • • • • • réponse stimuli hypoxémiques et hypercapniques Bradypnée avec Vt Allongement du temps expiratoire Respiration périodique type Cheynes-Stokes Apnée Sujets âgés plus sensibles La douleur antagonise la dépression respiratoire Action sur le système respiratoire RIGIDITE THORACIQUE / MYOCLONIES - Induction Réveil - Insufflation difficile ou impossible ( pressions) - Intensité variable selon morphinique, dose et vitesse d’injection CURARISATION BRONCHO-CONSTRICTION - Action directe sur les muscles lisses bronchiques - Histaminolibération DEPRESSION DE LA TOUX - Bonne tolérance de la sonde endotrachéale - Encombrement bronchique Action sur système cardiovasculaire (faible) Action stimulatrice sur le nerf X - bradycardie sinusale (morphine, fentanyl) atropine (?) - protection contre les arythmies, FV Vasodilatation dose dépendante - action directe sur les fibres musculaires lisses - effet sympatholytique - histaminolibération Si hypovolémie : majoration de l’hypotension par diminution de l’hyperactivité sympathique Pas d’effet dépresseur myocardique Action sur le système digestif Nausées, vomissements : 20 à 60 % des cas Action centrale : Stimulation zone chémoréceptrice aéra postérieure Majorée par toute stimulation labyrinthique Ambulatoire Action périphérique : Atonie fibres musculaires gastriques Hypertonie du pylore Intérêt des neuroleptiques +++ Constipation Hyperpression dans les voies biliaires Action sur l’appareil urinaire (surtout médullaire) • tonus des fibres du sphincter • tonicité et activité des fibres musculaires Rétention d’urines (prévenue par 2 adrénergiques et 1 antagonistes) Action sur l’œil • MYOSIS Noyau parasympathique du nerf moteur oculaire commun (III) Inhibé par atropine, naloxone N’est pas un bon signe d’imprégnation morphinique ! • Perturbation de l’accommodation • Nystagmus • Strabisme Toxicité - Intoxication aiguë Dépression respiratoire ANTIMORPHINIQUE lève la dépression respiratoire mais aussi l’analgésie - Intoxication chronique * Accoutumance des doses * Assuétude dépendance psychique Les différentes molécules Particularités pharmacologiques Présentation Posologies / indication Morphine Pharmacologie propre • Effet rapide (15min) • Durée d’analgésie longue (4h) • Histaminolibération Dose dépendante apparaissant à 1mg/kg Effet hypotenseur par vasodilatation Antagonisable par anti-H1 et H2 Métabolisme Principalement hépatique par 3 voies (aussi extrahépatique car l’ins. Hépatique modifie peu la ½ vie) • N-déméthylation • Sulfoconjugaison • Glucuronoconjugaison (+++) en différents métabolites dont certains actifs comme la codéine Élimination • Vitesse de métabolisation rapide avec clairance métabolique élevée • Surtout urinaire sous forme glucuronoconjuguée et une partie biliaire • Insuffisance hépatocellulaire : peu d’influence • Insuffisance rénale : accumulation des métabolites (M6G) dans le sang et le LCR (36 heures) Voies d’administration • Voie SC et IM Résorption rapide : 7 min Pic de concentration variable : 4 min à 1h Utiliser deltoïde (très irrigué) Biodisponibilité = 50% • Voies médullaires Métabolites hydrosolubles donc traversent la BHE Risque de dépression respiratoire tardive : 6-18 h Voies d’administration • Voie orale (chlorydrate de morphine) – Résorption importante et rapide – Biodisponibilité 30% (1er passage hépatique) – Pic de concentration à 30 min, stable pendant 4 h – Existence forme LP active 12 h Voies d’administration • Voie IV : – Concentration plasmatique d’emblée maximale – Diffusion tissulaire très rapide, ½ vie de distribution 3-11 min – ½ vie élimination 2-3 h – Clairance élevée, peu d’accumulation Posologie / Indications • Post-opératoire pour action prolongée -0,1 mg/ kg 30 à 45 min avant réveil -Titration au réveil • Intrathécale pour chirurgie majeure ( aorte, césarienne) -rachi morphine: 0,1 à 0,2 mg (24 h analgésie) • Per os pour douleurs chroniques Fentanyl FENTANYL® Pharmacocinétique - Molécule très liposoluble Longue demi-vie d’élimination ½ vie contextuelle longue +++ De moins en moins utilisée mais reste molécule de référence accumulation : • dose unique forte • doses répétées • perfusion continue recirculation depuis le territoire profond • réchauffement de la période de réveil • réversibilité de la vasoconstriction peropératoire • pics secondaires (dépression respiratoire) • à partir de 400 µg, ce risque persiste 4 h Métabolisme Hépatique par le système des monooxygénases avec métabolites inactifs pas de risques en cas d’insuffisance rénale) (donc Pharmacologie propre Molécule 50 fois plus active que la morphine Pic d’action à 3 min Durée d’action de 20 à 30 min Effets cardiovasculaires modérés Pas d’histaminolibération Rigidité musculaire fréquente Risque très élevé de relargage jusqu’à 4 heures ! Posologie / Indications • Per opératoire -Induction 3 μg/kg -Entretien 1 à 3 μg/kg en bolus • Intrathécal ou péridural -Intrathécal : 50 μg • Adjuvant en ALR périphérique : 50 μg • Patch transcutané (DUROGESIC ®), sublingual Sufentanil SUFENTA® Pharmacocinétique - Molécule très liposoluble - Fixation aux protéines plasmatiques de 92% - Distribution rapide - Demi-vie d’élimination intermédiaire - Clairance plasmatique élevée - Faible accumulation dans le compartiment musculaire - Risque de recirculation faible - Peut être utilisé en perfusion continue (réanimation) Métabolisme •Hépatique avec un des 2 métabolites 10 fois moins actif •Excrétion rapide dans la bile et l’urine •Insuffisance hépatique et rénale : peu d’influence Pharmacologie propre 5 à 13 fois plus puissant que le fentanyl Chronologie d’action égale au fentanyl Dépression respiratoire et rigidité musculaire : idem Procure une analgésie résiduelle Posologie / Indications • Per-opératoire - Induction : 0,1 à 0,3 µg/kg IV - Entretien : 0,2 à 0,3 µg/kg/h IVSE - AIVOC • Intrathécale ou péridurale - Intrathécale : 5 µg - Péridurale : bolus initial 0,1 µg/kg • Adjuvant en ALR périphérique : 5 µg Alfentanil RAPIFEN® Pharmacocinétique - Liposoluble (intermédiaire entre morphine et fentanyl) - Diffusion élevée (forme basique prédominante) - Faible volume de distribution : 11 L - Demi-vie d’élimination courte - Distribution rapide : ID = 100 - Faible accumulation dans le compartiment musculaire - Absence de recirculation - Peut être utilisé en perfusion continue - Facteur limitant : métabolisme (hépatique) par cytochrome p450 CYT3A3/4 variabilité interindividuelle Pharmacologie propre •Pic d’action à 1 minute •Durée d’action : 10 à 20 min selon la dose •Limitation métabolisme par cytochrome P450 (CYT3A3/4) Insuffisance hépatique •Absence de recirculation et faible accumulation Posologie/ Indications Interventions de courte durée - Ventilation spontanée: 7 à 12 μg/kg - Ventilation assistée: 20 à 40 μg/kg Retentissement hémodynamique: bradycardie++ Rémifentanil ULTIVA® Pharmacocinétique • Dérivé du fentanyl • Pharmacocinétique proche de l’alfentanil • Court délai d’action pour obtenir action maximale après administration IV - Volume de distribution faible - Métabolisme par estérases - Pas d’accumulation - Adapté à une utilisation en perfusion continue - AIVOC+++ (cf cours spécifique) Métabolisme : non hépatique • Dégradation dans plasma et tissus par estérases non spécifiques (différentes des pseudocholinestérases plasmatiques) métabolisme indépendant de l’âge et des conditions physiopathologiques • Très rapide : dégradation complète en métabolites inactifs en 10-15 min • Disparition rapide de l’effet après arrêt de la perfusion Pharmacologie propre • Délai d’action très rapide • Pic d’action : 1 à 2 min • Durée d’action : 10 - 15 min qq soit durée perfusion • Pharmacocinétique très rapide pour installation et disparition de l’effet • Avec l’âge, baisse du volume du compartiment central => augmentation de la sensibilité => baisse des doses nécessaires avec l’âge Posologies / Indications • Gestes courts douloureux réalisés en soins intensifs • Chirurgie de courte, moyenne ou longue durée - Induction: bolus 0,5 à 1 μg/kg en 1 à 2 min ! - Entretien: 0,05 à 0,3 μg/kg/h - AIVOC: cible 3 à 5 ng/mL induction puis 1 à 5 ng/mL pour entretien Anticiper l’analgésie: Morphine 0,1 mg/kg 45 min avant réveil Attention au retentissement hémodynamique Nalbuphine NUBAIN® Agoniste-antagoniste • Existence effet plafond pour doses entre 0,3 et 0,5 mg/kg • Même dépression respi que morphine à doses équianalgésiques • Indication: analgésie post-opératoire • Posologie: – SAP: bolus 20 µg/kg puis 1 μg/kg/h – Boli: 20 µg/kg toutes les 4 heures • Délai action: 2 à 3 min IV • Durée action: 3 à 6 heures Antagonise les morphinomimétiques !!! Buprénorphine TEMGESIC®, SUBUTEX® Buprénorphine (Temgésic) • Pharmacocinétique • Forte liposolubilité • Durée d’action non corrélée à sa demi vie mais à sa forte affinité pour les récepteurs morphiniques • Bonne absorption sub-linguale • Pharmacodynamie • Analgésie (DL aiguë, chronique - Analgésie per opAPD - Douleurs post op) • Somnolence • Nausées et vomissements • Dépression respiratoire Buprénorphine (Temgésic) • Présentation – amp 0,3 mg / 1 mL - glossettes 0,2 mg • • • • En pratique Doses recommandées par voie IV 5 µg/kg IV SC, IM et sub linguale également Délai d’action – 10-15 min IV / 15-25 min IM • Durée d’action d’une dose unique – 5 à 6 h / IV 6 à 8 h / IM 8 à 20 h Péri • Problème de l’antagonisation (forte affinité pour les récepteurs) Hydromorphone SOPHIDONE® Hydromorphone (Sophidone) • • • • • • Dérivé semi-synthétique de la morphine Agoniste opioïde sélectif des récepteurs µ Biodisponibilité 50 % PO et 80 % SC Demi-vie 2 à 4 heures Métabolisation hépatique / élimination urinaire. PO : doses équi-analgésiques sont d’environ 1 mg d’hydromorphone pour 7,5 mg de morphine, 1mg pour 5 en IV. Hydromorphone (Sophidone) • L’efficacité et la tolérance de l’hydromorphone semblent être équivalentes à celles de la morphine. • AMM : traitement de deuxième intention des douleurs intenses d’origine cancéreuses, en cas de résistance ou d’intolérance à la morphine. • Il est disponible sous forme de gélules à libération prolongée à 4, 8, 16 et 24 mg, équivalents à 30, 60, 120 et 180 mg de morphine LP. Naloxone NARCAN® •Antagoniste pur •Présentation: -Ampoule de 0,4 mg dans 1mL -Dilution dans 10 mL •Indication: -Lève dépression respiratoire et autres EI des morphiniques -Test diagnostic devant une intoxication Lève aussi l’analgésie!!! •Administration: -Titration 2 mL toutes les 3 min pour FR > 12/min Pour vous achever ! Un petit récapitulatif Équivalence entre agonistes morphiniques • 120 mg morphine PO : = 60 mg morphine SC = 40 mg morphine IV = 50 µg/h fentanyl transcutané = 60 mg oxycodone PO = 16 mg hydromorphone PO Apnées secondaires • Par accumulation (+ recirculation) : - fentanyl à partir de 5 µg/kg - sufentanil à partir de 0,5 µg/kg • Par insuffisance rénale : - morphine et M6G • Par retard d’élimination : - alfentanil à partir de 40 µg/kg drogue fentanyl sufentanil alfentanil rémifentanil - 3 µg/kg - 1 à 3 µg/kg Pas adapté à l’AIVOC - 0,1 à 0,3 µg/kg - 1 µg/kg/h ou 8/20 µg IV - 0,3 à 0,4 ng/mL (toujours en cérébral !) - 7 à 12 µg/mL en ventilation spontanée, 20 à 40 µg/kg en ventilation assistée - 0,5 à 1 µg/kg en 1 à 2 min - 0,05 à 0,4 µg/kg/min - 3 à 5 ng/mL (plasma+++) 3 min. 3 min. 1 min. 1 min. 20 à 30 min. 30 à 45 min. 7 à 15 min. 10 min. ½ vie contextuelle OUI Accumul. OUI Accumul. OUI Métabolisme hépatique NON Signes particuliers Analgésie résiduelle +++ Analgésie résiduelle +++ Posologie -induction -entretien -AIVOC (induction, à adapter pour entretien) Pic d’action Durée d’action remarques Bradycardie PAS d’analgésie résiduelle Bradycardie +++ Valve anti-retour Proximité robinet / cathlon +++
