Réactions de fluoration de dérivés azotés insaturés en milieu

THESE
Pour l’obtention du Grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE DE POITIERS
Faculté des Sciences Fondamentales et Appliquées
(Diplôme National-Arrêté du 7 août 2006)
Ecole Doctorale : Sciences pour l’Environnement Gay Lussac.
Secteur de recherche : Chimie organique, Minérale et Industrielle
Présentée par :
Fei LIU
***************************
REACTIONS DE FLUORATION DE DERIVES AZOTES
INSATURES EN MILIEU SUPERACIDE
***************************
Directeurs de thèse :
Marie-Paule JOUANNETEAUD, Professeur, Université de Poitiers
Sébastien THIBAUDEAU, Maître de Conférences, Université de Poitiers
***************************
Soutenue le 02 juillet 2010
devant la commission d’examen
***************************
JURY
M. T. LEQUEUX
Professeur, ENSICAEN, Caen
M. T. BRIGAUD
Professeur, Université de Cergy-Pontoise
M. R. GREE
Directeur de recherche, Université de Rennes1
M. F. ZUNINO
Directeur de société @rtMolécule
Mme M-P. JOUANNETEAUD
Professeur, Université de Poitiers
M. S. THIBAUDEAU
Maître de Conférences, Université de Poitiers
Mme A. MINGOT
Maître de Conférences, Université de Poitiers
Rapporteurs
Examinateurs
SOMMAIRE......................................................................................................... 1
INTRODUCTION ................................................................................................ 5
GENERALITES ................................................................................................... 6
I. Propriétés du fluor et des composés fluorés ..................................................................... 7
I.1 Effets structuraux ....................................................................................................... 7
I.2 Propriétés physiques ................................................................................................... 8
-
I.2.1 Point d'ébullition ...................................................................................... 8
-
I.2.2 Polarité ...................................................................................................... 8
-
I.2.3 Lipophilie ................................................................................................. 8
I.3 Propriétés électroniques et réactivité ......................................................................... 9
-
I.3.1 Force de liaison ......................................................................................... 9
-
I.3.2 Distribution électronique ....................................................................... 10
-
I.3.3 Interactions dipôle C-F/charge ............................................................. 10
-
I.3.4 Acidité et Basicité ................................................................................... 11
-
I.3.5 Stabilité des intermédiaires réactionnels .............................................. 11
II. Dérivés azotés fluorés en chimie médicinale ................................................................. 13
II.1 Augmentation de la stabilité métabolique .............................................................. 13
II.2 Les peptides mimétiques fluorés : inhibition d’enzymes ........................................ 14
II.3 Modification de l’affinité enzymatique : interaction fluor-protéine ...................... 14
II.4 Diminution de la basicité : effet sur l’affinité drogue-récepteur ............................ 15
III. Synthèse de fluoroamines ............................................................................................ 17
III.1 Synthèse de fluoroamines par voie nucléophile..................................................... 17
-
III.1.1 Substitution nucléophile d’aminoalcool .............................................. 17
-
III.1.2 Utilisation du DFBA (N, N-diéthyl-, -difluorobenzylamine) .......... 18
-
III.1.3 Ouverture d’aziridines......................................................................... 19
-
III.1.4 Substitution d’halogènoamines ........................................................... 20
-
III.1.5 Fluoroalkylation nucléophile de sulfinilimines ................................... 20
III.2 Synthèse de fluoroamines par voie électrophile .................................................... 21
-
III.2.1 -fluoration d’imines et réduction ...................................................... 21
-
III.2.2 Aminofluoration palladocatalysée ....................................................... 22
III.3 Synthèse multi-étapes de fluoroamines : utilisation de synthons fluorés ............. 22
1
-
III.3.1 Utilisation d’alcools fluorés ................................................................. 22
-
III.3.2 Utilisation de dérivés fluorohalogénés ................................................. 23
III.4 Synthèse de fluoroamines par réaction en milieu superacide ............................... 24
IV. Superacides ................................................................................................................... 26
IV.1 Définition ................................................................................................................ 26
IV.2 Types de superacides .............................................................................................. 26
IV.3 Milieu HF/SbF5 ....................................................................................................... 27
IV.4 Carbocations ........................................................................................................... 27
IV.5 Réactions en milieu superacide .............................................................................. 28
-
IV.5.1 Isomérisation ....................................................................................... 28
-
IV.5.2 Polymérisation ...................................................................................... 29
-
IV.5.3 Réarrangements et cyclisations .......................................................... 29
-
IV.5.4 Halogénation ........................................................................................ 30
IV.6 Réactions de fluoration en milieu superacide ........................................................ 31
V. Superélectrophile ........................................................................................................... 34
V.1 Différentes classes de superélectrophiles................................................................. 34
-
V.1.1 Superélectrophiles gitoniques................................................................ 34
-
V.1.2 Superélectrophiles distoniques
......................................................... 35
V.2 Superélectrophiles provenant de dérivés azotés ................................................... 36
-
V.2.1 Dications iminium-carbénium ............................................................... 36
-
V.2.2 Dications ammonium-carbénium ......................................................... 38
-
V.2.3 Réactivité des dications ammonium-carbénium .................................. 40
RESULTATS et MECANISMES ...................................................................... 42
I. Réaction d’hydrofluoration ............................................................................................ 43
I.1 Rappel sur la réactivité des amines insaturées en milieu superacide ...................... 44
I.2 Extension de la réaction d’hydrofluoration d’amines insaturées ............................ 46
-
I.2.1 Influence de la substitution sur l’azote................................................... 46
-
I.2.2 Influence de la substitution de la double liaison .................................... 52
-
I.2.3 Réaction d’homodimérisation/fluoration ............................................... 58
II. Réactivité de sulfonamides aromatiques....................................................................... 64
II.1 Intérêt et synthèse de sulfonamides en chimie médicinale ..................................... 65
-
II.1.1 Propriétés biologiques des sulfonamides .............................................. 65
2
-
II.1.2 Propriétés biologiques des sulfonamides cycliquesErreur ! Signet non défini.68
-
II.1.3 Synthèse de sulfonamides cycliques ...................................................... 68
II.2 Cyclisation et fluoration de N-allyles benzènesulfonamides dans HF/SbF5 .......... 71
-
II.2.1 Rappel sur les sulfonamides obtenus en milieu superacide au
laboratoire ................................................................................................................... 71
-
II.2.2 Mise au point des conditions opératoires en milieu superacide
HF/SbF5 ............................................................................... Erreur ! Signet non défini.72
-
II.2.3 Influence de la substitution sur l’aromatique....................................... 74
-
II.2.4 Application à la synthèse de sultams originaux .................................... 78
-
II.2.5 Synthèse de 4-aminobenzène sulfonamides cycliques ou fluorés ......... 87
III. Synthèse de dérivés azotés gem-chlorofluorés et gem-difluorés ................................. 91
III.1 Rappel des résultats obtenus au laboratoire ......................................................... 92
III.2 Réaction des amines allyles chlorées...................................................................... 93
-
III.2.1 Résultats ............................................................................................... 94
-
III.2.2 Formation des amines gem-chlorofluorés et gem-difluorés ................ 94
III.3 Influence de la substitution sur l’azote et de la distance entre l’azote et la
double liaison .................................................................................................................. 96
-
III.3.1 Résultats ............................................................................................... 96
-
III.3.2 Détermination des structures .............................................................. 98
-
III.3.3 Mécanisme et discussion .....................................................................101
III.4 Réactivité des imides insaturés en milieu superacide ..........................................103
-
III.4.1 Résultats ..............................................................................................103
-
III.4.2 Détermination des structures .............................................................106
-
III.4.3 Mécanisme et discussion .....................................................................109
-
III.4.4 Utilisation des nouveaux dérivés azotés gem-chlorofluorés ...............118
CONCLUSION................................................................................................. 120
PARTIE EXPÉRIMENTALE ......................................................................... 123
I. Manipulation de HF et de SbF5 .....................................................................................124
II. Réactions en milieu HF/SbF5 .......................................................................................124
III. Suivi des réactions et purification ..............................................................................124
IV. Analyse des produits ...................................................................................................124
3
V. Réaction hydrofluoration d’amines insaturées ............................................................125
VI. Synthèse de Sulfonamides ...........................................................................................132
VII. Synthèse de sultams originaux ..................................................................................143
VIII. Synthèse de 4-aminobenzène sulfonamides cycliques ou fluorées ..........................149
IX. Synthèse de composés gem-chlorofluorés ...................................................................152
X. Synthèse de composés gem-difluorés ............................................................................156
XI. Modélisation et RMN in situ des intermédiaires réactionnels ...................................163
XII. Utilisation des nouveaux dérivés azotés gem-chlorofluorés .....................................169
BIBLIOGRAPHIE ........................................................................................... 172
4
INTRODUCTION
Au cours des dernières décennies, le nombre de composés organiques azotés fluorés
n’a cessé d’augmenter essentiellement pour des applications en chimie médicinale. Dans ce
cadre la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse de ce type de composés est une
thématique de recherche en plein essor.
L’utilisation des milieux superacides modifiant profondément la réactivité des
substrats organiques permet d’effectuer de nouvelles réactions et d’accéder rapidement à des
produits originaux difficilement accessibles par les méthodes classiques. Il est alors possible
de réaliser de nombreuses transformations directes de substrats élaborés (fluoration
d’alcaloïdes de Vinca et synthèse d’analogues d’alcaloïdes de quinquina) ou d’accéder à de
nouveaux synthons.
Dans la première partie, nous présenterons les propriétés physico-chimiques du fluor
et les conséquences de son introduction dans les composés bioactifs. Après avoir brièvement
décrit les méthodes de synthèse de fluoroamines en milieu classique, défini ce que sont les
superacides, la formation de superélectrophiles dans ces milieux sera détaillée.
Dans la seconde partie, nous présenterons les résultats obtenus sur les dérivés azotés
insaturés en milieu superacide et décrirons le comportement particulier de ces dérivés dans
nos milieux permettant d’accéder à de nouveaux composés azotés fluorés.
Ainsi, dans le premier chapitre nous étudierons l’influence de la substitution sur le
cours de la réaction d’hydrofluoration.
Le deuxième chapitre traitera du comportement des sulfonamides aromatiques azotés
insaturés en milieu superacide et de l’application à la synthèse de sultams variés et
originaux.
Le dernier chapitre sera consacré à la synthèse des dérivés azotés gem-chlorofluorés
et gem-difluorés et à l’étude mécanistique de leur formation.
5
GENERALITES
6
I. Propriétés du fluor et des composés fluorés
Récemment, la chimie du fluor a connu un essor considérable dû aux propriétés
particulières résultant de l'incorporation de fluor dans une molécule organique.
En effet l’introduction d’atomes de fluor modifie les propriétés physiques et chimiques
d’une molécule, ce qui peut engendrer de profondes répercussions sur son activité
biologique. Les nombreux effets résultants de la fluoration peuvent être en partie prévus par
l’étude des propriétés structurales, physiques et chimiques de l’atome de fluor.
I.1 Effets structuraux1
L’atome de fluor possède des propriétés très particulières comme l’indiquent les
valeurs extrêmes des paramètres atomiques reportés dans le tableau 1. Compte tenu du
potentiel d’ionisation très élevé et de la faible polarisabilité de l’atome de fluor, les
composés fluorés ont des interactions intermoléculaires faibles.
La très grande électronégativité du fluor entraîne une forte polarisation des liaisons
C-F, ce qui implique un caractère ionique important de la liaison C-F et une énergie
supérieure aux autres liaisons C-X. (Tableau 1)
Atome
H
F
Cl
Br
I
PI (kcal/mol)
313.6
401.8
299.0
272.4
241.2
v(Å3)
0.667
0.557
2.18
3.05
4.7
rv(Å)
1.2
1.47
1.75
1.85
1.98
p
2.2
3.98
3.16
2.96
2.66
PI: potentiel d’ionisation ; v: polarisabilité ; rv: rayon de Van der Waals ; p: électronégativité de Pauling
Tableau 1
Le caractère dipolaire de la liaison C-F peut entraîner une modification de
polarisation des composés partiellement fluorés et donc entraîner des modifications de leurs
propriétés physiques par rapport aux analogues non fluorés.2
7
I.2 Propriétés physiques
I.2.1 Point d'ébullition :
Les points d'ébullition des composés fluorés aliphatiques sont en général inférieurs à
ceux de leurs analogues non fluorés3 (Tableau 2). Les composés fluorés sont donc
extrêmement volatils.
Produits
Teb (°C)
Produits
Teb(°C)
n-C5H12
36.1
n-C5F12
29.3
C3H7OC3H7
90
C3F7OC3F7
56
Teb : Température d’ébullition
Tableau 2
I.2.2 Polarité:
On trouve parmi les composés fluorés les composés organiques les moins polaires
selon les indices empiriques de Middleton (Tableau 3). 4
Par contre, les alcools fluorés font partie des solvants les plus polaires.
Solvant
Ps
Solvant
Ps
nC6F14
0
nC6H14
2.56
CF2ClCFCl2
3.22
CHCl2 CHCl2
9.23
CF3CO2Et
6.00
CH3CO2Et
6.96
CF3CH2OH
10.20
CH3CH2OH
8.05
Ps : Indice de polarité de Middleton
Tableau 3
I.2.3 Lipophilie :
Le caractère plus ou moins lipophile d’une molécule est un paramètre important dans
la conception de composés biologiquement actifs. En effet, la notion de lipophile contrôle de
8
nombreux paramètres comme l'absorption, le transport dans les organes, ou le passage des
barrières biologiques.
La présence d’atome(s) de fluor dans une molécule aliphatique décroît la lipophilie
mais augmente l’hydrophobie, et les molécules hautement fluorées ne sont solubles ni dans
les solvants organiques, ni dans l’eau, le milieu fluoré formant une troisième phase. Au
contraire, si le site de fluoration est une double liaison (ou un aromatique), la lipophilie
augmente (Tableau 4).5 La mesure empirique usuelle de la lipophilie, utilise le logarithme du
coefficient de partage P d’une substance entre l’octanol et l’eau. On considère que plus le
Log P d’un composé est grand, plus celui-ci est lipophile et donc, plus son aptitude à
traverser une membrane lipidique est grande.
Produit
Log P
Produit
Log P
CH4
1.09
CH2=CH2
1.13
CH3F
0.51
CH2=CF2
1.24
CHF3
0.64
CF2=CF2
2.00
Tableau 4
Néanmoins l’influence de la présence d’atome(s) de fluor sur la lipophilie d’une
molécule est difficilement généralisable.
I.3 Propriétés électroniques et réactivité
Les effets de la fluoration sur les forces de liaison, la distribution électronique, les
interactions dipolaires, l’acidité et la basicité, les interactions stériques et la stabilité des
intermédiaires réactionnels sont directement liés à la réactivité chimique particulière des
composés fluorés.
I.3.1 Force de liaison3
La liaison C-F est la liaison la plus forte que peut donner le carbone. Ce
renforcement de la liaison C-F confère aux composés fluoroalkylés une inertie chimique,
thermique, et enzymatique beaucoup plus grande que celle de leurs analogues non fluorés
(Tableau 5). Les polymères hautement fluorés ou perfluorés présentent une très grande
stabilité chimique et thermique, ce qui explique leurs utilisations dans le domaine des
matériaux biocompatibles, des anesthésiques généraux et des substituts du sang.
9
D° (C-X) (kcal/mol)
CH3CH2-X
CH3CF2-X
CF3CH2-X
CF3CF2-X
X=H
100.1
99.5
106.7
102.7
X=F
107.9
124.8
109.4
126.8
D° (C-X) : Energie de dissociation de liaisons
Tableau 5
I.3.2 Distribution électronique
Le fluor est un substituant électroattracteur. L’atome de fluor, lié à un atome de
carbone insaturé ou à un noyau aromatique, exerce un effet électroattracteur inductif –I et un
effet électrodonneur par résonnance +M supérieur à ceux des autres halogènes. Il est donc
moins électroattracteur que les autres halogènes si une mésomérie est possible. Si aucune
mésomérie n’est possible, seul l’effet inductif attracteur fort du fluor intervient (Schéma 1).
F
F
F
F
C
F
Schéma 1
I.3.3 Interactions dipôle C-F/charge
Une interaction très forte en termes d'énergie existe entre la liaison C-F polarisée et
une charge formelle. Dans le cas de composés de type pipéridinium fluoré, cela entraîne une
conformation préférentielle de la molécule, où le fluor se trouve en position axiale
(Schéma 2). 6
H
H N
F
H
H N
favorisé
( 5,4 kcal/mol plus stable)
Schéma 2
10
F
I.3.4 Acidité et Basicité
La forte acidité des alcools, et acides fluorés,7,8 s'explique par l’effet inductif
attracteur fort du fluor et des substituant fluorés, comme le montrent les valeurs de pKa
reportées dans le tableau 6.
Produits non fluorés
pKa
Produits fluorés
pKa
CH3CO2H
4,8
CF3CO2H
0,3
C6H5OH
10
C6F5OH
5,5
(CH3)3COH
19
(CF3)3COH
5,4
Tableau 6
L'effet inductif attracteur du fluor entraîne également une forte diminution de la
basicité des dérivés azotés fluorés (Tableau 7). 9
Produits non fluorés
CH3CH2NH2
C6H5NH2
pKa
Produits fluorés
pKa
10.7
CFCH2CH2NH2
9,0
CF2HCH2NH2
7,3
CF3CH2NH2
5,7
C6F5NH2
0.36
4,3
Tableau 7
I.3.5 Stabilité des intermédiaires réactionnels

Carbocations
L’effet de la présence d’atomes de fluor sur la stabilité d’un carbocation est différent
selon la position du fluor. Lorsque le fluor est porté par le carbone chargé, la charge est
stabilisée par l’une des paires libres de l’atome de fluor, et ce en dépit des effets inductifs
déstabilisants.10 Par contre, la présence d’un atome de fluor en position  d’un carbocation le
déstabilise fortement, puisque l’effet mésomère donneur du fluor ne peut plus intervenir.
L’ordre de stabilité des cations fluorométhyles et fluoroéthyles est le suivant
(Schéma 3) : 11, 12
+
CH3 < +CF3 < +CH2F < +CHF2 ≈ +CH2CH3 << +CF2CH3 ≈ +CHFCH3
Schéma 3
11

Carbanions
A cause de la répulsion électronique déstabilisante des doublets électroniques du
fluor et malgré l’effet inductif attracteur stabilisant, la présence d’un atome de fluor en
position stabilise moins bien un carbanion que les autres halogènes.
Par contre, la forte électronégativité du fluor stabilise fortement les carbanions en 
ces effets peuvent être illustrés par les valeurs relatives de pKa des fluoroalcanes suivants
(Schéma 4). 13
F
F
pKa
CF3H
CF3(CF2)5CF2H
(CF3)2CFH
(CF3)3CH
31
30
20
11
Schéma 4

Radicaux libres
L’effet inductif attracteur des atomes de fluor déstabilise un radical.
En partie en raison de ces effets, la structure des radicaux -fluorés est différente de
celle des radicaux alkyles. Il en résulte un caractère électrophile fort et donc une réactivité
accrue vis-à-vis des oléfines riches en électrons (Tableau 8). 14
Constante de vitesse d’addition
radicalaire
6
C6H5C=CH2
C6H5C(CH3)=CH2
-1 -1
( kaddition/10 M s )
CH3CH2CH2CH2CH2 ˙
0,12
0,06
CH3CH2CH2CF2CH2 ˙
0,52
0,98
CH3CH2CH2CH2CHF ˙
0,46
Tableau 8
En raison des propriétés particulières du fluor, les composés fluorés sont largement
utilisés en chimie médicinale, en particulier les composés azotés fluorés.
12
II. Dérivés azotés fluorés en chimie médicinale
L'importance des alcaloïdes et de leurs dérivés en chimie thérapeutique, combinée
aux propriétés particulières du fluor, font que les atomes de fluor et d’azote sont parmi les
éléments les plus présents dans le domaine de la chimie médicinale. 15
Les amines fluorées sont ainsi devenues des motifs structuraux importants pour le
criblage de nouveaux composés actifs. Quelques exemples de composés azotés fluorés, pour
lesquels la présence du fluor modifie de façon significative les propriétés pharmacologiques,
seront décrits dans cette partie.
II.1 Augmentation de la stabilité métabolique
La métabolisation est un des facteurs important dans la recherche de nouveaux
médicaments. L’une des stratégies pour éviter une métabolisation trop rapide est de bloquer
le site de transformation. De part la force de la liaison C-F et la difficulté de rompre ce type
de liaison, l’insertion d’atomes de fluor sur les positions d’oxydation métabolique peut
bloquer cette métabolisation et donc maintenir l’activité biologique de la drogue. Cette
stratégie a été utilisée récemment lors de la découverte de l’ézétimibe (Schéma 5). 16, 17
OMe
OH
OH
N
N
F
O
OMe
O
F
®
Ezétimibe (EZETROL )
SCH 48461
ED50 (hamster) = 2,20 mg/kg
ED50 (hamster) = 0,04 mg/kg
Schéma 5
L’introduction d’atomes de fluor sur les groupements aromatiques, bloquant
l’oxydation métabolique du phényle en phénol, a conduit à l’obtention d’un nouvel agent
inhibiteur de l’absorption de cholestérol.
13
II.2 Les peptides mimétiques fluorés: inhibition d’enzymes
Les inhibiteurs de protéase ont été utilisés pour le développement d’agents
thérapeutiques, mais également pour comprendre les mécanismes d’action de ces enzymes. 18
Dans ce cadre, l’utilisation de mimes fluorés de peptides est courante. A titre
d’exemple on peut citer les travaux récents de Fairlie et Kotra 19, 20 utilisant le motif " –
CHF–S -" comme mime de liaison peptidique hydrolysable " – CO–NH -" (Schéma 6).
O O
H F
N
H
S
Schéma 6
Lors de cette étude, les auteurs ont également démontré ce concept et découvert de
nouveaux inhibiteurs potentiels de la protéase chymotrypsine (Schéma 7).
R2
F
H
N
R1HN
SR4
R3
Schéma 7
II.3 Modification de l’affinité enzymatique : interaction fluor-protéine
La présence d’atomes de fluor peut avoir des effets non négligeables sur les
interactions protéine-substance active. Bien que l’atome de fluor soit un faible accepteur de
liaisons hydrogènes, certaines interactions fluor-protéine ont été identifiées.
15
Par exemple, l’étude systématique de l’influence du fluor sur l’activité inhibitrice de
la thrombine a été effectuée par Müller et Diederich (Schéma 8).21 Dans le cas du composé
fluoré l’affinité du substrat est multipliée par 5 par rapport à l’analogue non fluoré.
14
O
Thrombine (Ki, )
N
X
O
ClH H2N
X=H
0,31
X=F
0,057
N
NH
Schéma 8
L’analyse RX des cristaux a mis en évidence une proximité du fluor avec un
hydrogène acide de l’enzyme.
Ces résultats confirment l’influence que peut avoir l’insertion d’atomes de fluor sur
l’amélioration des interactions drogue-récepteur.
II.4 Diminution de la basicité : effet sur l’affinité drogue-récepteur22
Les interactions drogue-récepteur sont également fortement influencées par le
caractère ionique ou non des substrats, et donc par leur caractère acido-basique. Par exemple,
un composé fortement basique peut être nécessaire à la formation de dipôles forts entre une
molécule active et sa cible, mais un composé trop basique peut engendrer une très faible
biodisponibilité, liée à la difficulté de traverser les membranes cellulaires.
Dans le cas d’amines fluorées, la basicité des amines diminue de façon quasilinéaire avec les introductions successives de fluor en position  de l’azote.
Cette propriété a été utilisée de façon très significative par Niel, Collins et leurs
23
collaborateurs.
En synthétisant de nouveaux substrats pouvant être agonistes sélectifs de
récepteurs 5-HT1 de sérotonine, pour le traitement de la migraine, ils ont montré une forte
influence de l’insertion d’atomes de fluor sur la biodisponibilité du composé (Schéma 9).
15
pKa = 9,7
faible biodisponibilité
N
N
N
N
N
H
pKa = 8,7
moyenne biodisponibilité
N
N
N
N
F
N
H
pKa = 6,7
forte biodisponibilité
N
N
N
N
F
F
N
H
Schéma 9
Ces quelques exemples reflètent l’importance croissante des amines fluorées en
chimie médicinale. Par conséquent, les recherches visant à effectuer la synthèse de ce type
de composés sont en plein essor.
16
III. Synthèse de fluoroamines
L’intérêt croissant porté aux dérivés azotés fluorés a engendré de nombreuses
recherches visant à développer de nouvelles méthodes de synthèse de dérivés azotés fluorés
et plus particulièrement de fluoroamines. Nous présenterons uniquement quelques méthodes
de synthèse d’amines monofluorées.24
III.1 Synthèse de fluoroamines par voie nucléophile
III.1.1 Substitution nucléophile d’aminoalcool
Le trifluorure de diéthylaminesoufre (DAST) est le réactif de fluoration nucléophile
le plus utilisé. D’autres réactifs du même type, comme le trifluorure de bis-(2méthoxyéthyl)amino soufre (Deoxofluor®) sont également utilisés. Les réactions sont
souvent stéréosélectives, et s’effectuent avec inversion de configuration. Néanmoins, la
substitution conduit dans certains cas à des réarrangements s’il y a participation de groupes
voisins (cas des aminoalcools).25
A titre d’exemple, lors de la synthèse d’un analogue d’un antagoniste de récepteur 5HT1, l’étape de fluoration nucléophile a conduit à la formation de 73% de produit réarrangé
fluoré (Schéma 10).23
O
MeO
N
N
N
F
O
MeO
N
N
N
O
13%
DAST
OH
MeO
O
O
N
O
N
N
F
73%
Schéma 10
Après réaction avec le DAST, un intermédiaire de type aziridinium est formé par
participation du doublet de l’azote voisin. L’ouverture de
l’aziridinium par les ions
fluorures du milieu conduit aux composés fluorés réarrangés ou non (Schéma 11).
17
O
N
F
MeO
N
O
N
MeO
+
N
N
O
O F S N Et
F Et
N
O
Schéma 11
Plus récemment Shreeve et ses collaborateurs ont confirmé que des réarrangements
de ce type ont également lieu en présence de Deoxofluor®.26
L’utilisation du DAST en présence d’une base peut également engendrer une
réaction secondaire de déshydratation. Dans le cas d’acides aminés -hydroxylés les
produits de déshydratation sont formés majoritairement (Schéma 12).27
HO
CO2R'
NHR
CO2R'
DAST
pyridine
CH3
NHR
Schéma 12
III.1.2 Utilisation du DFBA (N, N-diéthyl--difluorobenzylamine)
Afin d’éviter les problèmes de non régiosélectivité et d’élimination, l’utilisation du
DFBA (N, N-diéthyl--difluorobenzylamine) s’est avérée efficace (Schéma 13).28
F F
N
DFBA (N, N-diéthyl-, -difluorobenzylamine)
Schéma 13
Un mécanisme réactionnel faisant intervenir un intermédiaire de type oxazolinium a
été postulé. L’ouverture de cet intermédiaire par les ions fluorures libérés précédemment
conduit à la formation régiosélective des amides fluorés correspondants (Schéma 14).
18
F
DFBA
HO
NHPh
O
70°C, 10min
NPh
F
85%
NPh
Bz
Ph
Schéma 14
III.1.3 Ouverture d’aziridines
L’ouverture d’aziridines est une alternative utilisée pour la synthèse de fluoroamines. Les aziridines peuvent réagir avec le complexe HF-pyridine (réactif de Olah),
ou des réactifs libérant des ions fluorures (Schéma 15).
R1
R3
R2
N
H
R4
F
F
R3
R4
NH2
R1
H2O
29
R2
R1
F
R2
H2N
R3
R4
Schéma 15
La régiosélectivité et la stéréosélectivité de ces réactions sont déterminées par la
stabilité de l'ion aziridinium formé et des ions carbéniums intermédiaires (Schéma 16).30
R1
R2
R
F
R1
R3
NH R4
R2
R
F
R4
NH R3
F
R1
R1
R2
N
R
R3
R4
R1
R2
R2
R3
R4
N H
R
R1
R3
NH
R4
R2
R4
R3
NH
R
R
F
R1
R2
R3
R4
NH
R2
R1
R3
R4
NH
R
F
R3
R4
NH
R1
R2
R
Schéma 16
19
R
F
R3
R4
NH
R2
R1
R
III.1.4 Substitution d’halogènoamines
Une autre méthode, permettant la synthèse de fluoroamines repose sur la
substitution nucléophile d’halogènoamines. Divers réactifs peuvent être utilisés (fluorure de
tétrabutylammonium, fluorure de potassium, …).
Cependant on peut noter que ces réactions nécessitent des conditions réactionnelles
particulières (haute température,31 utilisation de micro-onde32).
Dans cette stratégie, la formation d’intermédiaires réactionnels de type aziridinium
peut impliquer à nouveau des problèmes de régiosélectivité et la formation de produits
réarrangés fluorés secondaires (Schéma 17).
R
R
R1
N
O
O
1-2 éq. TBAF.3H2O
R2
MeCN, 7h
R1
F
R
R1
N
O
O
R
O
O
Br
N
2
R2
F
min
maj
R
R1
O
N
-
R2
O
F
N
Cl
N
N
N
N
KF
F
N
THF,EtOH,160°C,15min
micro-onde
N
N
Schéma 17
III.1.5 Fluoroalkylation nucléophile de sulfinilimines
Récemment, Hu et ses collaborateurs ont utilisé un réactif de monofluorométhylation
pour d’effectuer la synthèse de diamines monofluorométhylées.33 Après (phénylsulfonyl)
monofluorométhylation de butanesulfinilimines de type A, la sulfone monofluorométhylée
B est obtenue, puis après désulfonylation et déprotection par méthanolyse acide, les fluoroamines de type D peuvent être obtenues avec de bons rendements (Schéma 18).
20
NaHMDS,
tBu
O
S
THF,-78°C
NBn2
N
PhSO2CFH2
tBu
R
O
S
N
H
CFHSO2Ph
NBn2
R
87-99%, >99:1 dr
A
B
Na(Hg), MeOH, rt
65%
CFH2
HCl (dioxane)
NBn2
H2N
R
MeOH, rt
90%
tBu
O
S
D
CFH2
N
H
NBn2
R
C
Schéma 18
III.2 Synthèse de fluoroamines par voie électrophile
III.2.1 -fluoration d’imines et réduction
De nouvelles voies de synthèse de fluoroamines en plusieurs étapes faisant intervenir
des réactifs de fluoration électrophile (Schéma 19) ont été récemment développées.34
BF4
N F
Cl
N
N
2BF4
F
O OO O
S
S
N
F
OTf
N F
N-fluoroammonium
N-fluorosulfonimide
N-fluoropyridium
Schéma 19
La stratégie la plus utilisée repose sur une séquence réactionnelle en trois étapes :
formation d’imines, fluoration électrophile, réduction d’imines en amines (Schéma 20).35
21
"R
O
R
R'
R"-NH2
R
TiCl4
"R
N
K2CO3
R'
NFSI
"R
N
R'
R
NaBH(OAc)3
NH
R'
R
F
F
Schéma 20
III.2.2 Aminofluoration palladocatalysée
Liu et ses collaborateurs ont récemment développé des réactions d’aminofluoration
d’alcènes intra ou intermoléculaires catalysées par du palladium II.
Le mécanisme de ces réactions fait intervenir une étape clé de fluoropalladation,
permettant d’accéder en une étape à des -fluoroamines. Par exemple, le styrène réagit en
présence de diacétate de palladium (Pd(OAc)2) et du ligand approprié avec un excès de Nfluorobenzènesulfonimide (NFSI) et un agent d’oxydation pour donner les fluoroamines
correspondantes (Schéma 21).36
Ph
NFSI
Pd(OAc)2 (5mol%)
PhI(OPiv)2 (7,5mol%)
(2,5eq)
dioxane, 40°C/10h
Ph
N(SO2Ph)2
F
Schéma 21
III.3 Synthèse multi-étapes de fluoroamines : utilisation de synthons
fluorés
III.3.1 Utilisation d’alcools fluorés
La substitution nucléophile de tosylates fluorés permet d’accéder aux fluoroamines
correspondantes. Cette réaction nécessite des températures élevées, voire des conditions en
autoclave pour les substrats peu réactifs et la synthèse préalable des alcools fluorés
correspondants (Schéma 22).37
R
F
OTs
Ph
N
H
R'
F
DMSO,100-150°C
Schéma 22
22
Ph
N
R'
R
III.3.2 Utilisation de dérivés fluorohalogénés
L’utilisation du fluorotribromométhane comme source de fluor, permet après
réaction de Wittig38 et couplage de Negishi39 de former des -fluoroénones de type A. Par
amination réductrice, en présence de sulfinamide, les amines -fluorées insaturées de type C
peuvent être obtenues après déprotection. Une stratégie similaire permet après addition
d’organomagnésiens sur les imines B, d’obtenir les amines fluorées -alkylées analogues de
type D (Schéma 23).40
O
S
R3
R1
O
CBr3F, PPh3, Et2Zn
R2
R1
F
R2
Br
EtO
ZnCl
Pd
R1
H2N
tBu
Ti(OEt)4
F
DIBAL-H
R2
O
R2
A
H2N
R1
R1
F
HCl
R3
R2
H2N
D
R2
F
R3
R3MgX
R2
R1
O
S
R1
F
R2
HN
R2
S tBu
O
tBu
HCl
F
R1
F
R2
HN
R2
S tBu
O
N
R2
S tBu
O
B
R2
H2N
C
Schéma 23
Une nouvelle stratégie multi-étapes utilisant le 2-bromo-2-fluoroacétate d’éthyle a
été récemment mise au point. Après alkylation de 2-mercaptobenzothiazole A, le
fluorobenzothiazolylsulfide B est obtenu avec de bons rendements.41 Après réduction de
l’ester en alcool puis oxydation, la sulfone C est formée. Après mésylation puis élimination
le dérivé fluorovinyle D peut être obtenu. Une addition de type Michaël permet d’obtenir
des aminosulfones variées E avec de bons rendements. Une réaction de Julia-modifiée sur
ces composés conduit aux amines fluorées F (Schéma 24).42
23
R2
1) tBuOK
N
N
S
S
EtOOC
2) BrCHFCOOEt
A
N
NaBH4
S
SH
S
S
HO
F
F
B
mCPBA
N
R1
HN
R2
O
S O
S
R1 N
R2
N
F
O
S O
S
E
1) MsCl
F
2) Et3N
O
S O
N
S
HO
D
F
C
H
R3
H
R3
O
NaHMDS
N
R2
F
R1
F
Schéma 24
Un autre exemple d’utilisation de synthon fluoré-bromé permettant de synthétiser des
amines monofluorées a été décrit récemment. A partir de 3-fluoro-styrène A en présence de
N-bromosuccinimide (NBS) et du réactif de fluoration Et3N∙3HF, le synthon fluoré B peut
être obtenu. Après formation de l’azide puis hydrogénation, la fluoroamine C est isolée
(Schéma 25).43
NBS
F Et3N.3HF
NaN3
Br
F
DMSO N3
F
A
Pd(OH)2/C
F
F
H2
EtOH, HCl
H2N
B
F
F
C
Schéma 25
III.4 Synthèse de fluoroamines par réaction en milieu superacide
Au laboratoire, Jacquesy et ses collaborateurs ont utilisé le mélange HF/SbF5 pour
effectuer des réactions de fluoration d’amines insaturées. Le résultat certainement le plus
connu à ce jour est celui obtenu à partir de la vinorelbine (NAVELBINE®).44 En présence de
CCl4, la vinorelbine conduit au dèrivé gem-difluoré la vinflunine (JAVLOR®) avec un bon
rendement (Schéma 26).
24
CH2
CH2
N
N
H
H3CO2C
HF/SbF5
N
CCl4
H
N
N
H
H3CO2C
OH
O
O
N
OCOCH3
CH3 CO2CH3
vinorelbine [Navelbine®]
F
F
N
OH
N
OCOCH3
CH3 CO2CH3
vinflunine [Javlor®]
Schéma 26
Ce travail, effectué en collaboration avec les laboratoires Pierre Fabre Médicaments,
a conduit à la découverte d’un nouvel anticancéreux la Vinflunine (JAVLOR ®),45 qui vient
d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché européen (21/09/2009). Ce résultat confirme
la possibilité d’effectuer de nouvelles réactions de fluoration d’amines en milieu superacide
HF/SbF5.
25
IV. Superacides
IV.1 Définition
En 1927, le terme “superacide” apparaît pour la première fois dans un article publié
par Conant et Hall. Il est montré qu’un mélange non aqueux d’acide sulfurique et d’acide
perchlorique permet de protoner des bases faibles.
46
En 1971, Gillepsie propose une
définition arbitraire des superacides, comme étant des systèmes plus acides que l’acide
sulfurique pur.47 Dans ces milieux de très forte acidité, tout substrat organique se comporte
comme une base, ce qui modifie fortement sa réactivité par rapport à celle observée dans les
milieux classiques.
IV.2 Types de superacides
Il existe divers types de superacides :
46
→ Les superacides de Brönsted (HClO4, CF3SO3H, FSO3H, …).
→ Les superacides de Lewis (SbF5, AsF5, …).
→ Les combinaisons d’acide de Brönsted et d’acide de Lewis tel que HF-SbF5,
HSO3F- SbF5 qui sont utilisées au laboratoire.
→ Les superacides solides (zéolithes, Nafion H ®).
Le schéma 27 présente l’échelle d’acidité (fonction d’acidité de Hammett), en
fonction de la nature de l’acide de Brönsted et de la concentration de l’acide de Lewis
utilisée.
10
-Ho
20
15
H2SO4
SO3
HSO3F
HSO3F
HF
HF
HF
SbF5
AsF5
SbF5
TaF5
BF3
HF
H2SO4
Schéma 27
26
25
30
On peut noter que les mélanges HF-SbF5 et HSO3F- SbF5 sont les milieux
superacides les plus forts.
IV.3 Milieu HF/SbF5
Au laboratoire, le mélange HF-SbF5, dont l’acidité varie de Ho = -11 pour HF pur
jusqu'à Ho ≈ - 21 pour une solution fortement concentrée en SbF5, est utilisé. Dans ce
mélange, SbF5 déplace fortement l’équilibre de dissociation des molécules d’acide
fluorhydrique (HF) en créant des anions tels que SbF6 -, Sb2F11- qui sont très stabilisés par
une forte délocalisation électronique (Schéma 28).48 On observe les équilibres suivants selon
le pourcentage molaire de SbF5 utilisé.
_
F
3 HF
SbF5
H3F2
F
SbF6
F
F
Sb
F
F
_
F
2 HF
2SbF5
H2F
Sb2F11
F
F
F
Sb
F
F
F
F
F
Sb
F
F
Schéma 28
La forte délocalisation électronique dans les espèces de type SbnF5n+1 -, leur confère
un caractère nucléophile très faible. Par ailleurs, une augmentation de la proportion de SbF 5
augmente fortement l’acidité du milieu.
Dans de tels milieux, possédant une acidité très élevée, tous les substrats organiques,
même les hydrocarbures saturés, se comportent comme des bases et peuvent être protonés.
Les substrats réagissent sous forme protonée ce qui permet d’effectuer des réactions
originales, basées sur des intermédiaires carbocationiques, n’ayant pas leur équivalant en
milieu dit " classique".
IV.4 Carbocations
Le concept de carbocations intervenant comme intermédiaires réactionnels est
apparu au début du XXe siècle.49
C’est le développement des réactions en milieu superacide et des techniques
d’analyse qui ont permis de mettre en évidence la présence de carbocations. En effet, de
27
nombreuses études spectroscopiques effectuées par Olah, ont permis d’observer la présence
de carbocations stables en milieu superacide.
Il existe deux sortes de carbocation : 50
Carbocations
trivalents
"classiques"
hypercoordinés
"non classiques"
ions carbénium
ions carbonium
• Les ions "carbénium" (carbocations classiques) possèdent un atome de carbone
hybridé sp2. Trivalents, ils contiennent six électrons de valence et sont en général obtenus
par réaction d'un électrophile ou d'un proton sur une molécule possédant un système  ou n
donneur.
R
R'
+
C
R''
• Les ions "carbonium" (carbocations non classiques) sont des ions hypercoordinés.
La formation de ce type de carbocations est basée sur le concept de -basicité définie par
Olah.51 Une liaison simple, se comportant alors comme une base, partage ses électrons avec
un électrophile pour former un ion intermédiaire à trois centres et deux électrons.
+
R
R'
R C
R''
R
IV.5 Réactions en milieu superacide
IV.5.1 Isomérisation52-54
L’ion carbénium formé peut évoluer vers des ions plus stables, par l’intermédiaire
d’un cyclopropane protoné ou par migration d’hydrure ou d’alkyle (Schéma 29).
28
Formation de l'ion carbénium
" H+ "
H2
H
H
Isomérisation par formation d'un cyclopropane protoné
H
Isomérisation par transfert d'hydrure
H H
H
H
H H
Schéma 29
IV.5.2 Polymérisation
La polymérisation cationique des alcènes est réalisée par la formation d'un
carbocation intermédiaire, qui peut ensuite réagir avec un excès de monomère pour donner
un autre carbocation plus long, et ainsi de suite jusqu'à la formation de polymère (Schéma
30).55
alcène
E
Polymère
E
Schéma 30
IV.5.3 Réarrangements et Cyclisations
Les réarrangements de produits naturels par catalyse acide, en particulier des
réarrangements de terpènes, ont largement été étudiés.56, 57
Par exemple, Jacquesy et ses collaborateurs ont montré qu’en milieu HF/SbF5, le
camphre donne un mélange de trois cétones après réarrangement (Schéma 31).58, 59
O
HF/SbF5
O
24h
O
O
Schéma 31
29
Cette capacité d’effectuer des modifications originales de produits naturels en milieu
superacide HF/SbF5 a été également appliquée à la synthèse de nouveaux dérivés chiraux
d’alcaloïdes de quinquina (Schéma 32).60, 61
N
HO
MeO
H
HF/SbF5
N
O
MeO
N
N
quinine
OMe
OMe
H
HF/SbF5
O
F
O
N
N
N
H
N
H
quinidinone
Schéma 32
IV.5.4 Halogénation
Olah et ses collaborateurs ont effectué la chloration et la bromation d’alcanes
respectivement par le dichlore et le dibrome en présence de SbF5, Al2Cl6, et AgSbF6. Après
activation du dibrome en présence de AgSbF6, une espèce très électrophile est formée
permettant la formation d’ions carbonium de type A précurseurs des dérivés halogénés
correspondants (Schéma 33).62-64
R3C
H
Br Br
H
AgSbF6
Br
SbF6
R3C
A
R3C
Schéma 33
30
Br
H+SbF6-
AgBr
IV.6 Réactions de fluoration en milieu superacide
Malgré le faible caractère nucléophile des complexes anioniques d’antimoine, des
réactions de fluoration nucléophile peuvent avoir lieu en milieu HF/SbF5.
Récemment, suite à la découverte de la réaction de gem-difluoration de la Navelbine
conduisant à la Vinflunine, ces réactions de fluoration ont été appliquées à des alcaloïdes de
quinquina.65, 66
Les acétates de quinine et d’épiquinine, en présence de CCl4 en milieu superacide
HF/SbF5, conduisent aux analogues gem-difluorés (Schéma 34).
F
H
AcO
H
N
H3CO
H
HF/SbF5
CCl4
F
F
H
N
AcO
H
AcO
H
H3CO
F
N
H3CO
Acétate de quinine
F
H
H
AcO
H
N
H3CO
H
AcO
HF/SbF5
CCl4
H3CO
F
F
H
N
H
AcO
N
H3CO
Acétate d'épiquinine
Schéma 34
L’étude du mécanisme de cette réaction, en utilisant des modèles de type pipéridine
insaturée, a permis de proposer le mécanisme réactionnel suivant (Schéma 35).
31
F
H
AcO
H
N
Ar
H
AcO
H+
H
Ar
N
H
A
Cl
H
AcO
H
H
AcO
H
Ar
N
H
B
H
AcO
H
Ar
H
N
H
Ar
N
H
H
Cl
H
Cl F
H
AcO
C
H
Ar
D
H
AcO
F
F F
Cl
H
H
H
A'
N
H
E
H
Ar
B'
N
H
H
Cl
C'
H
H F F
Schéma 35
Après protonation de la double liaison en milieu superacide, les dications formés A
et A’ peuvent être piégés par un ion chlorure solvaté par le milieu, conduisant à la formation
des dérives chlorés B et B’. L’arrachement d’hydrure sur les dérivés chlorés permet la
formation des ions -chlorocarbénium C et C’, précurseurs des molécules chlorofluorées D,
et après échange d’halogènes les produits difluorés peuvent être obtenus.
32
On peut noter la formation de trois intermédiaires dicationiques ammoniumcarbénium C, C’ et E, qui semblent suffisamment électrophiles pour être piégés par les ions
fluorures complexés du milieu. Ces dications piégés par des nucléophiles faibles peuvent
donc être considérés comme des “superélectrophiles”.
33
V. Superélectrophile
La capacité d’effectuer la polyprotonation de substrats organiques en milieu
superacide a permis de développer de nouvelles réactions n’ayant pas leur équivalent en
milieu dit “classique”.46 Par ailleurs, l’utilisation de ces milieux a permis d’étudier la
réactivité d’espèces cationiques et de mieux comprendre certains mécanismes réactionnels,50
travaux principalement développés par le professeur G. Olah.
Ces études ont conduit à la définition d’activation superélectrophile comme étant
l’activation
d’un
électrophile
monocationique
par
protonation
ou
complexation
supplémentaire par un acide de Bronstëd ou de Lewis.67 La formation d’électrophiles
devenus très réactifs, par activation superélectrophile en milieu superacide a généré le
développement de nombreuses recherches utilisant la réactivité de ces di(poly)cations
superélectrophiles,68 en particulier leur capacité à réagir avec de très faibles nucléophiles.
V.1 Différentes classes de superélectrophiles
Les
superélectrophiles
ont
été
classés
en
deux
groupes
distincts,
les
superélectrophiles gitoniques (charges proches) et les superélectrophiles distoniques
(charges distantes).
V.1.1 Superélectrophiles gitoniques
Les superélectrophiles gitoniques présentent deux charges proches l’une de l’autre.
Ces deux charges peuvent être situées sur le même atome (superélectrophiles geminaux), sur
deux atomes consécutifs (superélectrophiles vicinaux) ou portés par deux atomes séparés par
un carbone (dications 1,3 superélectrophiles) (Schéma 36).
34
Superélectrophile gitoniques
géminaux
deux charges sur
le même atome
H
2+
H
H
OH
H
C
H3C
H3C
OH
1,2-carbodication72
69
Carbodication
2+
H
N
H
OH
CH3
H H
H
1,3-dications
charges séparées
par 1 carbone
vicinaux
deux charges adjacentes
H
Azodication
Dication carboxonium-oxonium75
CH3
H
N H
H
H
N
H
Dication ammonium-carbénium
70
CH3
O
H
73
CH3
Dication ammonium-carbénium76
2+
H3C
H
O
O H
H
OH2
H3C
Dication carboxonium–carbénium74
H
Oxodication71
Cl
Cl
CH3
H
CH3
Dication carbénium-oxononium77
Cl H
Dication carbénium-halonium67
Schéma 36
V.1.2 Superélectrophiles distoniques
Les superélectrophiles distoniques possèdent deux charges séparées par au moins
deux atomes (Schéma 37) :
CH3
H3C
Cl
Cl
CH3
CH3
H3C
-78°C
CH3
CH3
SbF5/SO2ClF
CH3
carbodication78
O
H3C
OH
N
H
CH3
CH3
HF-SbF5, CCl4
-30°C
H3C
CH3
N
H
CH3
dication carboxonium-carbénium79
N
Ph
CF3SO3H
H
N
Ph
C6H6
dication ammonium-carbénium76
Schéma 37 : Exemples de superélectrophiles distoniques
35
Parmi les différents superélectrophiles, nous nous intéresserons plus particulièrement
aux superélectrophiles provenant de dérivés azotés.
V.2 Superélectrophiles provenant de dérivés azotés
Dans la très grande majorité des cas, les superélectrophiles azotés sont de type
iminium-carbénium ou ammonium-carbénium et ont été mis en évidence lors de réactions de
type Friedel-Crafts intra ou intermoléculaires effectuées en milieu superacide CF3SO3H.
V.2.1 Dications iminium-carbénium
Dans ce contexte, Shudo et ses collaborateurs ont largement contribué à l’avancée de
la chimie basée sur l’activation superélectrophile lors d’études de la réactivité de dérivés
insaturés nitrés en milieu CF3SO3H.80-82
Après double protonation de nitrobenzène ou nitro naphtalène en présence de
CF3SO3H et piégeage par du benzène, les anilines arylées ou phénylnaphtalines
correspondantes ont pu être obtenues après 48 h de réaction à 80°C (Schéma 38).
NO2
CF3SO3H
NH2
80°C
Ph
NO2
NH2
CF3SO3H
80°C
Ph
Schéma 38
Cette réaction d’arylation de dérivés nitroaromatiques s’explique par la formation
d’un dication de type iminium-arénium A après diprotonation de la fonction nitro (Schéma
39).
O
N
O
H
O
N
H
O H H
O
N
O H
O
N
A
Schéma 39
36
H
O
H
Une stratégie similaire appliquée aux dérivés de type -nitrostyrène a permis
d’effectuer la synthèse d’oximes diarylées (schéma 40).83
R
O
N
OH
N
OH
CF3SO3H
R
O
Ph
C6H6
OH
N
OH
R
R = C6H5
R=H
C6H6
Ph
H
N
R
OH
Ph
Schéma 40
On peut également citer l’utilisation d’une activation superélectrophile de même
nature, lors de la synthèse de l’aporphine (Schéma 41).84
RO
RO
Fe(CO)6
N
N
CF3SO3H
NO2
NH2
Schéma 41
Le passage par un dication iminium-carbénium dans les réactions de Houben-Hoesch
intramoléculaire a également été démontré. L’étude de la cinétique de la réaction du 3phénylbutyronitrile a été effectuée en faisant varier l’acidité du milieu. La vitesse de
cyclisation, proportionnelle à l’acidité, est largement en accord avec la formation d’un
intermédiaire dicationique B (Schéma 42).80
N
H
C
H
N
C
CF3SO3H
H
N
C
B
H
O
H2O
Schéma 42
37
N
H
V.2.2 Dications ammonium-carbénium
Parmi les nombreuses études effectuées sur l’utilisation de dications ammoniumcarbénium engagés dans des réactions d’arylation, les dications ammonium-carbénium issus
d’hétérocycles azotés et les dications ammonium-carbénium formés par réaction d’amines
aliphatiques sont les plus courants.

Formation de dications à partir d’aminoalcools ou d’aminocétones
Klumpp et ses collaborateurs ont largement étudié l’activation superélectrophile, via
la formation de dications ammonium-carbénium, après double protonation d’aminoalcools
ou d’aminocétones aromatiques pour effectuer des réactions d’arylation.
Par exemple, des analogues arylés de thiazoles ou d’oxazoles ont pu être obtenus
avec de bons rendements après double protonation dans CF3SO3H en présence de benzène
(Schéma 43).85, 86
H3C OH
S
Ph
N
O
N
OH
CF3SO3H
CH3
S
H3C
S
Ph
N
C6H6
Ph
Ph
N
H
CF3SO3H
O
O
Me
C6H6
N
H
Me
N
Me
Ph
Schéma 43
Une stratégie similaire appliquée à des aldéhydes permet d’obtenir en une seule
étape les composés diarylés correspondants (Schéma 44).87
O
R
H
R
CF3SO3H
N
N
R1
C6H6
Schéma 44
38
N
Ph Ph
H
N
R1

Formation de dications à partir d’hétérocycles azotés oléfiniques
En utilisant des dérivés hétéroaromatiques azotés substitués par un alcène, des
réactions d’arylations de chaînes alkyles insaturées très désactivées, peuvent être également
réalisées dans CF3SO3H. Par cette méthode, des 2-vinylpyridines ou des dérivés de type Ncinnamylpyridines ont pu être arylés régiosélectivement avec de bons rendements
(Schéma 45).88, 89
N
Ph
CF3SO3H
N
87%
C6H6, 80°C
Br
N
Ph
Ph
Br
CF3SO3H
N
C6H6
Ph
89%
Schéma 45
Avec une stratégie analogue, par réaction intramoléculaire, Klumpp et ses
collaborateurs ont développé une nouvelle
méthode de synthèse d’aromatiques
polycycliques azotés (Schéma 46).90
H3C
H3C
Ph
Ph
CF3SO3H
N
90%
N
Schéma 46

Formation de dications à partir d’amines aliphatiques
De façon similaire, l’arylation d’aminoalcools ou d’amines aliphatiques insaturées
peut également être réalisée (Schéma 47).91, 92
H2N
Ph
CF3SO3H
C6H6
OH
Ph
H2N
Ph
O
O
N
CF3SO3H
N
Ph
C6H6
Schéma 47
39
N
N
Ph
Ph
Ces nombreuses études reflètent, l’intérêt d’utiliser le milieu superacide (CF3SO3H),
pour effectuer la fonctionnalisation de chaînes non activées (désactivées par la formation de
l’ion ammonium intermédiaire).
Cependant, il faut noter que dans la majorité des cas, seul l’ion carbénium en
position benzylique est formé (Schéma 48).
H
N
Ph
N
H N N
R
H
N
H
N
Ph
Ph
Ph
Schéma 48
V.2.3 Réactivité des dications ammonium-carbénium
Bien que largement développée au cours des dernières années, l’activation
superélectrophile, et plus particulièrement l’utilisation de dications ammonium-carbénium,
n’a été que majoritairement appliquée aux réactions de type Friedel-Crafts intra et
intermoléculaire ne permettant par une étude approfondie de leur réactivité.
Ainsi, seule l’hypothèse d’une modification de l’électrophilie du dication par
éloignement ou rapprochement des charges est postulée pour expliquer la réactivité de
certains substrats.91
Par exemple le caractère électrophile d’un dication 1,3 sera supérieur à celui d’un
dication 1,4, alors qu’un dication 1,5 ne pourra pas réagir. Cet accroissement du caractère
électrophile par rapprochement des charges a été mis en évidence par Klumpp lors de son
étude sur l’arylation d’amines insaturées dans l’acide trifluorométhanesulfonique
(Schéma 49).91
40
Ph
H
N
Ph
Ph
CF3SO3H
N
Ph
N
C6H6
Ph
Ph
Ph Ph
Ph
CF3SO3H
N
Ph
Ph
Ph
N
C6H6
Ph
Ph
H
N
Schéma 49
L’ensemble des résultats et des études sur le caractère superélectrophile des ions de
type ammonium carbénium obtenus en milieu superacide CF3SO3H nous a conduit à étudier
la réactivité et le comportement de tels ions dans un milieu plus acide tel que HF/SbF5.
41
RESULTATS
ET
MECANISMES
42
I. Réaction d’hydrofluoration
43
I.1 Rappel sur la réactivité des amines insaturées en milieu superacide
Des résultats obtenus précédemment au laboratoire sur les réactions de
bromofluoration d’amines insaturées en utilisant un système NBS/HF/SbF5, confirme la
possibilité d'effectuer des réactions d’addition sur des systèmes insaturés désactivés en
milieu superacide (Schéma 50).93
R
HF/SbF5
N
R
R
NBS
H
N
R
F-
R
Br
H
N
R
Br
F
Schéma 50 : Réaction de bromofluoration en milieu superacide HF/SbF5
En présence d’une espèce électrophile activée par protonation94 et malgré la forte
désactivation électronique de la double liaison par l’effet inductif attracteur fort de
l’ammonium voisin, une addition électrophile de " Br + " est possible, permettant après
fluoration d’accéder aux bromofluoroamines correspondantes.
La réactivité de superélectrophiles ammonium-carbénium formés en milieu
superacide HF/SbF5 à partir de dérivés azotés insaturés a été récemment étudiée au
laboratoire. Cette réactivité particulière a été utilisée pour réaliser une réaction
d’hydrofluoration d’amines insaturées, par protonation de l’azote et addition électrophile de
" H+ " sur la double liaison (Schéma 51).95
Cet intermédiaire ammonium-carbénium superélectrophile fortement réactif, peut
être piégé par un nucléophile faible comme les ions fluorures présents sous forme
complexée dans le milieu HF/SbF5.
R
HF/SbF5
N
R'
R
R
N
R'
F
H
N
R'
Schéma 51
Les amines insaturées réagissent ainsi en milieu superacide, et conduisent aux fluoroamines correspondantes avec de bons rendements (Tableau 9).
44
R
F
HF/SbF5
N
R
N
Substrat
Rendement%
R= CH2
72%
R= NH
57%
R= NBn
85%
R= NAc
69%
R= O
61%
R= CO
70%
Tableau 9
Par une stratégie proche, il a été montré que les diallylamines conduisent en milieu
superacide à des pipéridines fluorées par cyclisation intramoléculaire suivie d’une fluoration
nucléophile (Schéma 52).96, 97
R
N
HF/SbF5
R
H
N
cyclisation
R
H
N
fluoration
isomérisation
R
N
F
Schéma 52
Après protonation de l’atome d’azote en milieu HF/SbF5, la double liaison non
protonée agit comme un nucléophile, permettant une cyclisation intramoléculaire et
l’intermédiaire dicationique ammonium-carbénium superélectrophile formé peut être piégé
par les ions fluorures du milieu pour donner les pipéridines fluorées.
45
I.2 Extension de la réaction d’hydrofluoration d’amines insaturées
Le premier objectif de ces travaux, visait à préciser le mécanisme réactionnel et à
évaluer les limites et les extensions possibles de cette nouvelle réaction d’hydrofluoration.
L’extension de cette réaction à des substrats diversement substitués et plus élaborés,
devrait de plus permettre d’accéder à de nouveaux synthons azotés fluorés à potentiel
synthétique.
Mode opératoire général :
Les réactions ont été réalisées en milieu superacide dans des conditions similaires :
A un volume donné de HF/SbF5 (3mL ou 6mL) maintenu à une température
comprise entre 0°C et -78°C, dans un flacon en Téflon®, est ajouté le substrat (1 ou 2 mmol).
Après agitation à température constante pendant un temps variable (en fonction du substrat),
le mélange réactionnel est hydrolysé par un mélange eau/glace/carbonate de sodium, puis
extrait par le solvant approprié.
I.2.1 Influence de la substitution sur l’azote
I.2.1.1 Résultats
Les amines 1-7 ont été préparées à partir de N-méthylallylamine dans l’acétonitrile,
en présence de carbonate de potassium et des halogénures d’alkyles appropriés.
Les conditions opératoires optimales (HF/SbF5 : 3mL, 13,6 mol% de SbF5/-20°C/10
min) ont été identifiées lors de l’étude préliminaire effectuée au laboratoire.95
Les résultats obtenus à partir des substrats 1-7 en milieu HF/SbF5 sont reportés dans
le tableau 10.
46
Substrat
HO
Rendementa
Produits
1
N
HO
N
8
31%b
9
22%b
10
35%c
11
60%b
12
55%b
13
61%
14
46%c
F
MeO
2
N
MeO
N
F
MeO
3
N
MeO
N
O
O
MeO
F
4
N
O
O
F
MeO
N
OMe
O
O
OMe
O
O
5
EtO
N
EtO
N
F
N
6
N
N
N
N
7
F
N
N
N
F
a
: rendement en produit isolé après purification par flash-chromatographie.
b
: seul produit détecté par RMN1H dans le brut réactionnel.
c
: formation de nombreux produits secondaires.
Tableau 10
Les amines 1, 2, 4 et 5 conduisent sélectivement aux produits fluorés correspondants,
les faibles rendements en produits 8 et 9 obtenus étant probablement dus à la volatilité des
produits fluorés formés.
Dans le cas de l’amine 6, dans les mêmes conditions opératoires, l’amine fluorée 13
a été obtenue très majoritairement mais une très faible quantité de la pipéridinone insaturée
13’ a pu être séparée et identifiée dans le mélange réactionnel. Par modification des
conditions opératoires (HF/SbF5 : 3mL, 27 mol % de SbF5/0°C/30 min), le rendement en
produit 13’ a pu être augmenté (Schéma 53).
47
N
N
N
HF/SbF5 (27mol%SbF5)
N
N
0°C, 30min
6
F
O
13 (17%)
13' (27%)
Schéma 53 : Produit secondaire identifié
I.2.1.2 Détermination des structures
L’identification des produits découlent de leurs caractéristiques spectroscopiques
(RMN 1H, 13C, SM) et analytiques (SMHR).

Composés 8-14
Les composés présentent des caractéristiques spectrales similaires confirmant la
présence d’un motif N- 2-fluoropropyle dans leur structure.
En RMN 1H, on observe :
 Un doublet dédoublé, d’intensité 3, entre 1,21 et 1,31 ppm, avec des constantes de
couplage 3JH-F = 22-23 Hz et J = 6,3 Hz, caractéristique de la présence d’un fluor
au pied d’un méthyle.
 Un doublet de multiplets, d’intensité 1, entre 4,76 et 4,82 ppm, avec une constante
de couplage 2JH-F = 48,9 ~ 50,9 Hz, correspondant à l’hydrogène géminé au fluor.
En RMN 13C, on observe la présence de trois doublets résultant du couplage du fluor
avec trois carbones de la chaîne et correspondants:
 au carbone (CH3) en position  du groupe N-méthyle vers 18,2 ~ 19,7 ppm, avec
une constante de couplage 2JC-F = 22 Hz.
 au carbone (CH2) en position  du groupe N-méthyle vers 59,8 ~ 63,5 ppm, avec
une constante de couplage 2JC-F = 21 Hz.
 au carbone portant l’atome de fluor vers 88,0 ~ 91,1 ppm, avec une constante de
couplage 1JC-F = 166 Hz.
En RMN 19F découplée du 1H, on observe un singulet entre -174,9 et -176,5 ppm.
Ces données spectroscopiques, combinées à la présence des pics moléculaires
caractéristiques en spectrométrie de masse ont permis de confirmer la structure des produits
8-14.
48

Compose 13’
L’absence de fluor dans la molécule et la structure proposée pour 13’ ont été
confirmés par les données spectroscopiques. Ainsi en RMN 1H, on observe :
 Une singulet et un singulet large, d’intensité 2, à 3,11 et 3,22 ppm, correspondant
aux hydrogènes des méthylènes en  de l’atome azote.
 Un doublet détriplé, d’intensité 1, à 6,09 ppm, avec une constante de couplage
JH-H cis = 10,9 Hz et J = 1,8 Hz, et un doublet détriplé, d’intensité 1, à 7,03 ppm,
avec une constante de couplage JH-H cis = 10,1 Hz et J = 3,5 Hz, correspondant aux
hydrogènes de l’énone.
En RMN 13C, on observe :
 les carbones à 128,2 et 148,8 ppm et à 196,3 ppm, caractéristiques de la présence
d’une fonction énone.
En spectrométrie de masse, on note la présence d’un pic moléculaire correspondant
à M+1 à m/z 111.
I.2.1.3 Mécanisme
En milieu superacide, l’ensemble des groupements fonctionnels riches en électrons
sont protonés. Les études effectuées par Olah par RMN1H dans le mélange HSO3F-SbF5SO2 des intermédiaires réactionnels confirmant le site de protonation des fonctions alcool,
éther, ester et nitrile en milieu superacide sont rappelées ci-après (Schéma 54). 72
H+
R OH
H
R O
H
H+
R O R1
R
O
R O R1
H
H+
R1
R
O
O
O
R
R1
H
H
O
R1
O
+
H
R
N
R
N H
R
N H
Schéma 54
La formation sélective des produits 8, 9, 11-13 peut alors s’expliquer de la façon
suivante (Schéma 55).
49
R
H
N
R
R
H
N
R
H
A1
R
H
N
R
F
R
B1
H
N
R
R
H2O
F
N
R
F
C1
Schéma 55
Après protonation de l’atome d’azote (formation de A1), la forte acidité du milieu
permet malgré la désactivation de la double liaison due à l’effet attracteur de l’ion
ammonium, la protonation de la double liaison conduisant au dication superélectrophile B1.
Les ions fluorures, peu nucléophiles, car solvatés dans le milieu (SbnF5n+1−),48 peuvent
piéger le carbocation du fait de son fort caractère électrophile (formation de C1). Les
composés -fluorés correspondants sont ainsi obtenus après hydrolyse.
Les équilibres postulés dans le schéma réactionnel ont été confirmés. En effet, les
composés fluorés soumis aux conditions superacide conduisent partiellement à la formation
des amines allyliques correspondantes (Schéma 56).95
F
F
HF/SbF5
Bn N
N
Bn N
N
Bn N
N
Schéma 56
La formation de la pipéridinone insaturée 13’ peut s’expliquer par analogie avec les
travaux d’Ohwada. En effet, récemment Ohwada et ses collaborateurs98 ont montré que des
dications de type carboxonium-nitrilium peuvent jouer le rôle de superélectrophile en milieu
superacide et être piégés par un nucléophile de type aryle de façon intramoléculaire
(Schéma 57).
CO2Me
n
CN
CF3SO3H
25°C
n
CO2Me
NH2
Schéma 57
50
Nous proposons le mécanisme suivant pour expliquer la formation du produit 13’
(Schéma 58).
R
N
N
R
H+
H
N
6
R
N
H
H
N
A2
R
O
N
R
+
- H2O
O
N
H2O
H
R
N
N
H
B2
H
N H
H+
R
H
N
N H
OH
13'
E2
R
H2O
H
N
C2
D2
H
N H
-H
E2'
Schéma 58
Après protonation en milieu superacide, le dication ammonium-nitrilium B2 peut
être formé. On peut postuler que la double liaison non protonée joue alors le rôle de
nucléophile de façon intramoléculaire conduisant à la formation de C2, de façon analogue
au comportement
nucléophile d’un système
allylique
lors de
la réaction de
cyclisation/fluoration en milieu superacide HF/SbF5.96 Après protonation, ou non, de l’imine
résultante et hydrolyse basique, l’alcool E2 est formé et donne le produit 13’ après
élimination, celle-ci étant favorisée par la formation d’un système conjugué. La répulsion
des charges dans l’intermédiaire tricationique postulé D2, peut également entraîner une
déprotonation in situ. L’intermédiaire E2’ donne après hydrolyse le produit 13’.
On peut supposer un comportement analogue de l’amine 7 qui expliquerait la non
sélectivité de la réaction.
Une nouvelle méthode d’hydrofluoration d’amines allyliques en milieu superacide, a
donc été mise au point. Cette nouvelle réaction présente peu de limites et a été appliquée à la
synthèse de nouveaux analogues fluorés.
51
Pour évaluer l’effet de la substitution sur le caractère électrophile des dications
ammonium-carbénium, l’étude de la réactivité d’amines allyliques diversement substituées
sur la double liaison a été effectuée.
I.2.2 Influence de la substitution de la double liaison
I.2.2.1 Résultats
Les amines 15-23 (Tableau 11) ont été préparées à partir de N-acétylpipérazine dans
l’acétonitrile, en présence de carbonate de potassium et des bromures d’allyle appropriés.
L’amine 16 a été préparée à partir du (1-bromométhyl-vinyl)-benzène et de Nacétylpipérazine dans le THF anhydre, en présence de bicarbonate de sodium à température
ambiante pendant 24h. Le 1-bromométhyl-vinyl-benzène est synthétisé à partir
d’isopropènylbenzène (commercial) en présence de NBS dans CCl4 à 140°C pendant 24h
(Schéma 59).99, 100
Br
NBS
CCl4
140°C, 24h
O
N
NH
NaHCO3
O
N
N
THF, Tambiante
16
Schéma 59
Le mode opératoire utilisé pour les réactions en milieu superacide est identique à
celui décrit précédemment. Les résultats obtenus en milieu HF/SbF5 (6mL, 13,6 mol% de
SbF5), maintenu à température de -20°C pendant 10 min, sont reportés dans le Tableau 11.
52
Substrat
15
N
O
O
N
O
85%
24
41%b
Ph
17
Pas de réaction
18
Pas de réaction
19
F
25
62%c
F
COOMe
O
N
N
23
F
N
Ph
N
N
16
N
O
N
N
N
O
Rendementa
Produits
N
N
N
O
O
O
N
N
O
O
HN
N
N
HN
NO2
N
O
O
O
NO2
20
Mélange complexe
21
Mélange complexe
22
Mélange complexe
N
N
Ph
N
COOMe
N
N
a
: rendement en produit isolé après purification par flash-chromatographie.
b
: formation de nombreux produits secondaires
c
: temps de réaction: 4h
Tableau 11
Les résultats reportés dans le tableau 11 montrent que les amines 15 et 16,
substituées respectivement par un méthyle et un phényle et le composé 19, conduisent aux
-fluoroamines correspondantes. Par contre, aucune réaction n’a lieu dans le cas des amines
53
17 et 18, et les amines 20-22 ne conduisent qu’à des mélanges complexes et ce, quelles que
soient les conditions opératoires utilisées.
I.2.2.2 Détermination des structures
L’identification des produits découlent de leurs caractéristiques spectroscopiques
1
(RMN H, 13C, SM) et analytiques (SMHR).
Ainsi les composées 23, 24 et 25 présentent en RMN, en plus des signaux dus au
groupement acétylpipérazine, les signaux caractéristiques de la présence d’un atome de
fluor :

Composé 23
En RMN 1H, on observe :
 Un doublet, d’intensité 6, à 1,34 ppm, avec une constante de couplage 3JH-F = 21,4
Hz caractéristique de la présence d’un fluor au pied de l’isopropyle.
 Un doublet, d’intensité 2, à 2,42 ppm, avec une constante de couplage 3JH-F = 22,8
Hz caractéristique de la présence d’un fluor en position  du groupement
méthylène.
En RMN 13C, on observe :
 Un doublet, à 25,5 ppm, avec une constante de couplage 2JC-F = 24 Hz
correspondant aux méthyles de l’isopropyle.
 Un doublet, à 66,5 ppm avec une constante de couplage
2
JC-F = 21 Hz
correspondant au carbone du méthylène proche du fluor.
 Un doublet, à 96,9 ppm avec une constante de couplage 1JC-F = 240 Hz
correspondant au carbone géminé au fluor.
En RMN 19F découplée du 1H, on observe un singulet à -139,6 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire à m/z 202, et d’un
pic à m/z 182 correspondant à la perte de HF.

Composé 24
En RMN 1H, on observe :
 Un doublet, d’intensité 3, à 1,72 ppm, avec une constante de couplage 3JH-F = 22,7
Hz caractéristique de la présence d’un fluor au pied du méthyle.
En RMN 13C, on observe :
54
 Un doublet, à 23 ppm, avec une constante de couplage
2
JC-F = 24 Hz
correspondant au méthyle.
 Un doublet, à 65,7 ppm avec une constante de couplage
2
JC-F = 23 Hz
correspondant au carbone du méthylène proche d’un fluor.
 Un doublet, à 96,8 ppm avec une constante de couplage 1JC-F = 173 Hz
correspondant au carbone géminé au fluor.
En RMN 19F découplée du 1H, on observe un singulet -148,5 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence d’un pic à m/z 244 correspondant à
la perte de HF.

Composé 25
En RMN 1H, on observe :
 Un doublet, d’intensité 3, centré à 1,34 ppm, avec une constante de couplage 3JH-F
= 21,8 Hz caractéristique de la présence d’un fluor au pied d’un méthyle.
En RMN 13C, on observe :
 Un doublet, centré à 22,4 ppm, avec une constante de couplage 2JC-F = 23 Hz
correspondant au méthyle en  du fluor.
 Deux doublets, centré à 47,3 et 64,7 ppm avec les constantes de couplage
respectivement de 2JC-F = 22 et 20 Hz correspondant aux carbones des méthylènes
proches du fluor.
 Un doublet, centré à 97,2 ppm avec une constante de couplage 1JC-F = 172 Hz
correspondant au carbone géminé au fluor.
En RMN 19F découplée du 1H, on observe un singulet -154,2 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence d’un pic à m/z 346 correspondant à
la perte de HF.
I.2.2.3 Mécanisme
Afin de préciser le mécanisme réactionnel, il est nécessaire de rappeler les travaux
effectués sur l’étude du caractère superélectrophile des dications ammonium-carbénium
dans la réaction d’hydrofluoration (Schéma 60).95
55
R
N
R
R1
H
R
R
H
N
R
N
R
O
N
R
R1
N
R
H
A
F
H
N
R
R1
N
R
R1
H
H
O
R1
N
R
B
N
O
R
F
C
R1
N
R
R1
OH
Schéma 60
Les dications ammonium-carbénium A et B obtenus après protonation des amines
allyliques peuvent être considérés comme superélectrophiles. Ils sont alors piégés par les
ions fluorures du milieu ou par le noyau aromatique désactivé de façon intramoléculaire.
Dans le cas des amides, les études sur la protonation des amides en milieu superacide
ont montré que la protonation de l’oxygène est majoritaire. 72 Donc, après protonation des
amides allyliques, le dication carboxonium-carbénium C est moins électrophile que les
dications ammonium-carbénium A et B, les charges étant plus éloignées. Le dication C ne
peut pas réagir avec les ions fluorures du milieu et conduit au dérivé hydroxylé après
hydrolyse.
En milieu superacide les amines allyliques sont donc protonées sur l’atome d’azote
et la double liaison, pour conduire au dication ammonium-carbénium superélectrophile
correspondant, précurseur du produit fluoré (Schéma 61).
R
N
R
H+
R1
R
H
N
R
FR1
H2O
R
N
R
R1
F
Schéma 61
La substitution de la double liaison, influence fortement la réactivité des amines
insaturées.
L’amine insaturée 15 substituée par un groupement méthyle inductif donneur,
conduit sélectivement à la formation de l’amine -fluorée avec un bon rendement.
56
Dans le cas de l’amine insaturée 16 substituée par un groupement aromatique, on
observe à côté du dérivé fluoré, une grande quantité de produits secondaires. Ces produits
proviennent probablement d’une réaction intermoléculaire de type Friedel-Crafts
(Schéma 62).
O
N
H
N
Produits secondaires
O
H
N
H+
N
N
O
F-
N
N
H2O
O
F
N
16
24
Schéma 62
Les composés 17 et 22, trop désactivés par le groupement ester (protoné ou non),
mésomère et inductif attracteur, ne réagissent pas dans les conditions de réaction.
Dans le cas de la diamine 18, après protonation sur les atomes d’azote, la double
liaison trop désactivée par la proximité des ions ammoniums, ne peut se protoner et la
réaction d’hydrofluoration n’a pas lieu. Pour vérifier cette hypothèse, la double liaison a été
substituée par un groupement p-NO2 benzoylamine (composé 19) (Schéma 63).
F
O
O
N
N
H+
HN
19
O
OH
N
N
H
HN
NO2
FH2O
NO2
O
O
N
N
HN
25
Schéma 63
L’éloignement des deux charges (protonation de l'atome d'azote de l'amine et de
l'atome d'oxygène de l'amide), laisse la double liaison suffisamment réactive, permettant
ainsi sa protonation et la réaction d’hydrofluoration peut avoir lieu. Il faut cependant noter
que 4h de réaction sont nécessaires pour obtenir la produit fluoré 25 avec un rendement de
60%.
57
NO2
En résumé,
la substitution de la double liaison par des groupements
inductifs/mésomères donneurs ou attracteurs conduit à des résultats différents. Les fonctions
esters ou un groupement ammonium, désactivent fortement la double liaison, empêchent la
réaction hydrofluoration. La substitution avec un groupement méthyle ou phényle permet la
formation du dication ammonium-carbénium superélectrophile, conduisant au produit
monofluoré. L’augmentation de la distance entre les groupements fonctionnels protonés,
comme dans le cas de l’amide 19, permet d’effectuer la réaction d’hydrofluoration.
On peut toutefois remarquer que dans le cas du composé 15 (substitution par un
groupement méthyle (donneur)) à coté du produit d’hydrofluoration un produit secondaire
minoritaire 26 est également formé (Schéma 64).
N
O
N
N
F
N
O
26
Schéma 64
Une étude de la réactivité des amines allyliques substituées par des groupements
alkyles a donc été envisagée pour expliquer ce résultat.
I.2.3 Réaction d’homodimérisation/fluoration
I.2.3.1 Optimisation des conditions de la réaction
Le résultat obtenu après réaction du substrat 15 (tableau 12, entrée 1), confirme la
formation du composé dimère fluoré 26 avec un très faible rendement. Ce produit provenant
d’une réaction intermoléculaire, l’influence de l’acidité et de la dilution sur le cours de la
réaction a été étudiée.
Les résultats obtenus sur le substrat 15 en milieu HF/SbF5 sont reportés dans le
tableau 12.
58
Entrée
Substrat
Concentation* HF/SbF5
(%molSbF5)
(mol L-1)
N
N
O
a
Produits et rendementa
O
N
N
N
F
O
N
23 (85%)
N
F
1
15
0,3
3,8
2
15
0,3
27
3
15
0,3
13,6
23 (44%)
26 (12%)
4
15
0,6
13,6
23 (36%)
26 (<5%)
5
15
0,17
13,6
23 (39%)
26 (20%)
6
15
0,06
13,6
23 (10%)
26 (36%)
N
O
26 (<5%)
Mélange complexe
: rendement en produit isolé après purification par flash-chromatographie.
*: concentration molaire du substrat dans un volume donné de HF/SbF5
Tableau 12
A très forte acidité (tableau 12, entrée 2) un mélange complexe est obtenu. En
diminuant l'acidité (tableau 12, entrée 3), on observe la formation du composé 26 fluoré
avec 12% de rendement.
A cette acidité de 13,6 mol% de SbF5, l’influence de la dilution du milieu a été
étudiée (tableau 12, entrées 3-6). A forte concentration, le composé 23 est obtenu
majoritairement. Une diminution de la concentration du substrat (c = 0,06 mol∙L-1) dans le
milieu favorise la formation du composé 26 avec un rendement de 36%.

Détermination de la structure du composé 26
L’identification du produit 26 découle de ses caractéristiques spectroscopiques
(RMN 1H, 13C, SM) et analytiques (SMHR).
En RMN 1H, on observe :
 Un doublet, d’intensité 3, à 1,28 ppm, avec une constante de couplage 3JH-F = 21,7
Hz caractéristique de la présence d’un fluor en position  d’un méthyle. A
l’exception de ce signal, tous les autres signaux observés en RMN 1H sont
d’intensité “double” correspondant à un système symétrique.
En particulier :
 Un singulet, d’intensité 6, à 2,05 ppm, correspondant aux méthyles du
groupement acétyle de la pipérazine.
59
En RMN 13C, on observe la présence de 11 signaux :
 Un doublet, à 21,4 ppm, avec une constante de couplage
3
JC-F = 5 Hz
correspondant aux carbones en  du fluor.
 Deux singulets, à 21,7 et 169,3 ppm, correspondant respectivement aux méthyles
et aux carbonyles de la fonction acétamide.
 Un doublet, à 25,5 ppm, avec une constante de couplage 2JC-F = 24 Hz
correspondant au carbone du méthyle au pied de fluor.
 Un doublet, à 37,5 ppm, avec une constante de couplage 2JC-F = 23 Hz
correspondant aux carbones de méthylène en  du fluor.
 Un doublet, à 97,3 ppm avec une constante de couplage 1JC-F = 166 Hz
correspondant au carbone géminé au fluor.
En RMN 19F découplée du 1H, on observe un singulet -145,5 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire en accord avec la
structure proposée à m/z 385.

Mécanisme réactionnel
Afin d’expliquer la formation du produit 26, le mécanisme réactionnel suivant peut
être postulé (Schéma 65):
R
N
R
N
R
H+
H+
R
R
H
N
R A
H
N
R
R
R
H+
E
H
N
R
R
B
H
H
N
R C
H
R
N
R
R
H
R
N
A R
H
N
R
D
H
R
N
R
Schéma 65
Après protonation de l’atome d’azote (formation de A), puis protonation de la double
liaison (formation de B), un équilibre entre le dication ammonium-carbénium B et le
60
cyclopropane protoné C peut être postulé.70 La forte réactivité du superélectrophile C,
permet une attaque intermoléculaire de A, malgré la forte désactivation de la double liaison
due à l'effet inductif attracteur de l’ion ammonium. L’espèce D résultante, conduit après
isomérisation, à la formation de l’intermédiaire E plus stable (diminution de la répulsion des
charges), précurseur du produit fluoré 26.

Extension de la réaction
Afin d’étendre cette réaction, les amines 27 et 28 ont été préparées à partir Nacétylpipérazine dans l’acétonitrile, en présence de carbonate de potassium et des bromures
d’alkyles appropriés.
Les études sur ces substrats en milieu HF/SbF5 sont reportées dans le Tableau 13.
Entrée
Substrat
Concentation*
(mol L-1)
HF/SbF5
(%molSbF5)
Produits et rendementa
N
N
O
O
N
N
F
N
7
27
0,3
3,8
26 (38%)
8
27
0,17
13,6
26 (66%)
0,3
13,6
26 (42%)
N
O
N
O
9
a
N
28
: rendement en produit isolé après purification par flash-chromatographie.
*: concentration molaire du substrat dans un volume donné de HF/SbF5
Tableau 13
A partir de composé 27, le même dimère fluoré 26 a pu être formé avec 66% de
rendement.
Celui-ci est également obtenu en allongeant la distance entre l’atome d’azote et la
double liaison (composé 28, rendement 42%).
Ces résultats conduisent à proposer le mécanisme suivant pour expliquer la
formation du composé 26 à partir des substrats 27 et 28 (Schéma 66):
61
R
R
R
N
R 27
H+
R
N
R 28
H
N
R
R
H
N
R
H
H
N
R B
H
N
R A
R
H
N
R
R
H
R
N
R
C
Schéma 66
La formation du composé 26 peut s’expliquer par un mécanisme analogue à celui
postulé précédemment et par passage par l’intermédiaire C. La formation de ce dimère ne
peut être expliquée que par le piégeage de l’intermédiaire B par l’ion A. La protonation de
l’atome d’azote et de la double liaison des composés 27 ou 28 conduit au même
cyclopropane protoné B.
Cette étude a permis de mettre en évidence l’importance du caractère
superélectrophile
d’hydrofluoration
des
dications
d’amines
ammonium-carbénium
insaturées,
et
de
formés
sur
réaliser
la
une
réaction
réaction
d’homodimérisation/fluoration d’amines insaturées. Lors de cette réaction, la double liaison
désactivée par l’ion ammonium voisin joue le rôle de nucléophile intermoléculaire,
confirmant le caractère superélectrophile des dications ammonium-carbénium.
R'
R
N
SO2
HF/SbF5
n
?
Schéma 67
Afin d’évaluer le potentiel d’autres nucléophiles, pour effectuer des cyclisations
intramoléculaires,
nous
avons
étudié
la
62
réactivité
de
composés
de
type
N-
allylbenzènesulfonamide en milieu superacide HF/SbF5. Cette étude devrait permettre
d’obtenir des sulfonamides aromatiques cycliques originales à forte valeur ajoutée
(Schéma 67).
63
II. Réactivité de sulfonamides
aromatiques
64
II.1 Intérêt et synthèse de sulfonamides en chimie médicinale
L’intérêt porté aux sulfonamides aromatiques, provient principalement du
développement important des sulfamides en chimie thérapeutique et ce, dès les années 1940
avec le développement des sulfamides antibactériens.
Parmi les composés actifs utilisés, on peut citer l’amprénavir (anti-protéase), la
sulfadoxine (anti-parasitaire) (Schéma 68).101
H2N
H3CO
O2 H
S N
N
N
S
O2
HO
O
H2N
NH
OCH3
N
O
amprénavir (AGENERASE®)
sulfadoxine (FANSIDAR®)
O
Schéma 68
II.1.1 Propriétés biologiques des sulfonamides
De nombreuses études se sont basées sur les motifs sulfonamides aromatiques
comme structures de départ dans la recherche de composés à potentiel biologique. Les cibles
de ces études de chimie médicinale, sont principalement les récepteurs agissant au niveau du
système nerveux central, les inhibiteurs de métalloprotéases et les inhibiteurs d’anhydrases
carboniques.
A titre d'exemple, nous nous limiterons à la présentation de quelques études récentes.

Action sur les récepteurs de sérotonine 5-HT 102
Les récepteurs de sérotonine 5-HT sont principalement présents dans le cerveau et
très exprimés dans le système nerveux central.103 Ces récepteurs sont des cibles potentielles
pour les médicaments traitant des maladies cognitives, la schizophrénie, l'anxiété, l'obésité
ou la maladie d’Alzheimer.104
En
1998,
les
premiers
méthylaminopyrimidinyl-sulfamides
antagonistes
et
de
récepteur
5-HT6,
bis-méthylaminopyridinylsulfamides
des
ont
bisété
découverts.105 Ensuite, les pipérazinylbenzènesulfonamides antagonistes SB-271046,106 SB258585,107 SB-357134108 et SB-399885109 ont été développés (Schéma 69).
65
N
N
NH
O2S
N
N
I
MeO
NH
O2S
MeO
SB-258,585
Cl
SB-271,046
Cl
Br
N
N
S
SO2
HN
N
MeO
N
SO2
HN
MeO
Br
MeO
F
SB-357,134
Cl
SB-399,885
Schéma 69

Les inhibiteurs de métalloprotéases110
Les métalloprotéases (MMP ou Matrix MetalloProtease) constituent une famille
contenant plus de 20 enzymes qui sont capables de dégrader de nombreux composants
protéiniques de la matrice extracellulaire. Ces enzymes sont impliquées dans plusieurs
maladies, tels que l'arthrite, certains cancers et la sclérose en plaques.
Les inhibiteurs les plus connus de métalloprotéases présentent dans la majorité des
cas, une fonction acide hydroxamique, connue pour son pouvoir chélatant du zinc (Zn2+).
Récemment, Supuran et ses collaborateurs ont montré que l’introduction du motif
benzènesulfonamide permettait d’augmenter l'inhibition des MMP (Schéma 70).111
R
O
HO
N
H
SO2 O
N
N
H
Schéma 70
66
NH2
SO2

Les inhibiteurs d’anhydrases carboniques
Les sulfonamides aromatiques sont également largement utilisés dans le traitement
de glaucome par inhibition d’anhydrase carbonique. Parmi ces composés on peut citer :
l’acétazolamide,
la
méthazolamide,
l’éthoxzolamide,
le dichlorophénamide et
le
dorzolamide (Schéma 71).112
O
O
N N
NH2
N
H
S
S
O O
N
acétazolamide
H2N
Cl
N
N N
S
NH2
EtO
S
O O
S
méthazolamide
NH2
S
O O
éthoxzolamide
NHEt
SO2
NH2
S
Cl O O
S
S
O
dichlorophénamide
NH2
S
O
O
O
dorzolamide
Schéma 71
De nombreuses études ont montré que ces enzymes à zinc (Zn2+) peuvent devenir des
cibles intéressantes dans le traitement de maladies telles que : l’obésité (Topiramate), le
cancer
(Indisulam),
l'ostéoporose
benzènesulfonamide) (Schéma 72).
(4-[2-(2,4,6-triméthyl-pyridin-1-yl)-éthyl]-
113
O
O
SO2NH2
NH2
S
O O
O
O
O
O
topiramate
SO2NH2
O
N
N
indisulam
4-[2-(2,4,6-triméthyl-pyridin-1-yl)-éthyl]
benzènesulfonamide
Schéma 72
67
Les composés biologiquement actifs contenant des fonctions sulfonamides
aromatiques sont nombreux et leurs homologues cycliques, les sultams, ont également été
largement développés en chimie médicinale.
II.1.2 Propriétés biologiques des sulfonamides cycliques
Parmi les sulfonamides cycliques biologiquement actifs, on peut citer le
brinzolamide (traitement de glaucome), le piroxicam (inhibiteurs de COX (cyclo-oxygénase))
et le 1,1-dioxyde-benzoxathiazépine (activateur de glucokinase (diabète de type II)) et de
nouveaux composés de type dioxyde de benzodithiazine (activité antivirale et anticancéreuse)
(Schéma 73).114
O2
S
NHEt
N
H
N
N
MeO
N
S
S
O O
OH O
piroxicam (AZOPT®)
brinzolamide(FELDENE®)
O2
S NH
F
NH2
S
O
O
O2
S
Cl
O
1,1-dioxyde-benzoxathiazepine
S
N
N
dioxyde de benzodithiazine
Schéma 73
II.1.3 Synthèse de sulfonamides cycliques
La recherche de nouvelles méthodes de synthèse de sulfonamides cycliques est
cruciale pour le développement de nouveaux composés originaux à potentiel biologique. Les
sulfonamides aromatiques cycliques sont généralement préparés, via une réaction de DielsAlder, une cycloaddition, ou par réaction de métathèse. On peut également citer des
réactions d’hydroamination ou des réactions de cyclisation catalysées par des complexes de
métaux de transition.
68

Réaction de Diels-Alder
Par simple chauffage de furanes fonctionnalisés en position 2 par une fonction de
type sulfonamide vinylique, les sultams cycliques correspondants peuvent être obtenus. Par
exemple une réaction de Diels-Alder intramoléculaire a permis d’effectuer la synthèse de
sultams chiraux utilisables en synthèse asymétrique (Schéma 74).115
O
O2S
N
O
O
S O
N
Ph
Toluène
reflux
O
O
O S
N
Ph
Ph
79%
21%
Schéma 74

Réaction de cycloaddition
Des sultams originaux ont été également synthétisés par utilisation de réaction de
cycloadditions intramoléculaires après formation d’oxime ou d’hydrazone via les
aminoaldéhydes N-sulfonylés (Schéma 75).116
Ph
N OH
N
S
O O
Ph
CHO
N
S
O O
H
N O
Ph
N
Ph
S
O O
Ph
Ph
N
S
O O
N
Ph
S
O O
Schéma 75
69
H
N
O
N
Ph
H
N NPh
Ph
N NHPh
Ph
S
O O
Ph
N
N
Ph
Ph
S
O O
N Ph
Ph

Synthèse de sultams par métathèse cyclisante
Avec le développement des catalyseurs de métathèse à base de ruthénium, la
métathèse cyclisante s’est avérée efficace pour accéder en une seule étape à des
sulfonamides cycliques insaturés (Schéma 76).117-119
O O
S
R2
n N
m
PCy3
Cl
Ph
Cl Ru
PCy3
CH2Cl2
O O
S
R2
n N
m
Schéma 76

Réaction d’hydroamination
Les réactions d’hydroamination ou carboamination intramoléculaires sont de plus en
plus employées pour effectuer la synthèse d’hétérocycles azotés. Ces réactions de synthèse
catalysées par des catalyseurs à base de cobalt, cuivre ou d’or ont été récemment utilisées
pour effectuer la synthèse de sultams cycliques (Schéma 77).120-122
O
SO2NHR 1-5mol% (PR )AuOTf
3
toluène, 100°C, 12-48h
n
O
S
NR
n
Schéma 77

Réaction de Heck intramoléculaire
En utilisant des dérivés de type sulfonamides aromatiques N-allyliques orthosubstitués par un halogène (I ou Br), une autre méthode consiste à effectuer une réaction de
Heck intramoléculaire pour former les sultams insaturés correspondants (Schéma 78).123, 124
X
O2
S
O2
S
Heck
N
n
Pd(OAc)2
X = Br, I
Schéma 78
70
N
n
II.2 Cyclisation et fluoration de N-allyles benzènesulfonamides dans
HF/SbF5
II.2.1 Rappel sur les sulfonamides obtenus en milieu superacide au laboratoire
Récemment,
la
réactivité
de
la
N-tosylallylamine
29
et
du
N-allyl-p-
nitrobenzènesulfonamide 30 en milieu superacide a été étudiée au laboratoire (Schéma 79).95
HN
SO2
R
HF/SbF5
NH
SO2
R
-20°C, 10min
29
R= CH3
H
N
SO2
H
R= CH3
A
R= NO2
R
R= NO2
F
HN
SO2
R
31
64%
30
HF/SbF5
-20°C, 10min
R
74%
HN
SO2
32
Schéma 79
Après réaction en milieu superacide HF/SbF5 (6mL, 13,6 mol% de SbF5), les
substrats 29 et 30 conduisent respectivement au sultam 31 et au sulfonamide fluoré 32 avec
de bons rendements.
Les résultats obtenus résultent de la forte réactivité des intermédiaires ammoniumcarbénium superélectrophiles de type A qui, piégés par les ions fluorures du milieu ou par le
noyau aromatique selon une réaction de Friedel-Crafts intramoléculaire permettent
d’accéder à de nouveaux produits soit fluorés soit cycliques.
La généralisation de cette nouvelle réaction à des substrats diversement substitués et
plus élaborés a été envisagée.
71
II.2.2 Mise au point des conditions opératoires en milieu superacide HF/SbF5
II.2.2.1 Résultats
Le N-allyl-p-chlorobenzènesulfonamide 33 utilisé comme substrat test, a été préparé
à partir de l’acide p-chlorobenzènesulfonique et de l’allylamine dans le dichlorométhane, en
présence de pyridine.
La réaction en milieu superacide a été effectuée selon le mode opératoire général
suivant :
A un volume donné de HF/SbF5, on ajoute le N-allyl-p-chlorobenzènesulfonamide à
-20°C dans un flacon en Téflon®. Après réaction, le brut réactionnel est hydrolysé sur un
mélange eau/glace/bicarbonate de sodium, puis extrait par le solvant approprié.
Lors de la première expérience (tableau 14, entrée 1), le N-allyl pchlorobenzènesulfonamide 33 réagit en milieu superacide pour conduire à un mélange de
composés 34 et 35. Afin d’obtenir une réaction sélective, nous avons étudié l’influence de
l’acidité et de la dilution sur le cours de la réaction.
Les résultats obtenus après réaction du substrat 33 sont reportés dans le tableau 14.
F
HN
SO2
Cl
HF/SbF5
33
Entrées
B
A
a
NH
SO2
Cl
34
acidité
Concentation*
(%mol SbF5)
(mol.L-1)
HN
SO2
Cl
35
Produits et rendement%a
1
0,3
8,4
34 (55%)
35 (17%)
2
0,3
3,8
34 (13%)
35 (71%)
3
0,3
27
34 (64%)
35 (0%)
4
0,6
13,6
34 (49%)
35 (0%)
5
0,17
13,6
34 (67%)
35 (0%)
: rendement en produit isolé après purification par flash-chromatographie.
*: concentration molaire du substrat dans un volume donné de HF/SbF5
Tableau 14
72
En diminuant l’acidité (tableau 14, entrée 2), le composé 35 fluoré est obtenu
majoritairement. En augmentant l’acidité du milieu (tableau 14, entrée 3), seul le composé
34 est isolé avec un rendement de 64%.
En diminuant la concentration molaire du substrat (tableau 14, entrée 5), le composé
34 est obtenu sélectivement avec un rendement de 67%, ceci est en accord avec ce qui est
observé dans les conditions classiques.
Dans cette étude, les conditions générales de cyclisation et de fluoration ont été
déterminées :
Conditions de cyclisation A : Concentration molaire de substrat = 0,17 mol.L-1 et acidité du
milieu = 13,6 mol% SbF5.
Conditions de fluoration B : Concentration molaire de substrat = 0,3 mol.L-1 et acidité du
milieu = 3,8 mol% SbF5.
II.2.2.2 Mécanisme
Les résultats obtenus mettent en évidence la compétition entre l’attaque nucléophile
des ions fluorures du milieu et celle du noyau aromatique. Le mécanisme réactionnel suivant
peut être postulé (Schéma 80).
HN
SO2
R
HF/SbF5
F
R
H
H
N
SO2
H
N
SO2
H
N H
SO2
H
F
R
B
A
R
C
Schéma 80
Après protonation sur l'atome d'azote,125 la forte acidité du milieu permet une
seconde protonation et la formation du dication superélectrophile A. Il peut être piégé par les
ions fluorures du milieu, conduisant à la formation de B (précurseur de produit monofluoré),
ou par le noyau aromatique de façon intramoléculaire, conduisant à la formation de C
précurseur du produit cyclique.
73
L’augmentation de la quantité de SbF5 augmente l’acidité du milieu et favorise une
élimination de HF après protonation. Par ailleurs, comme décrit précédemment à forte
concentration de SbF5, les ions fluorures sont fortement complexés, ce qui diminue le
caractère nucléophile du milieu. Ceci a pu être confirmé par réaction du sulfonamide fluoré
dans les conditions A. Dans ces conditions, le produit fluoré conduit quantitativement au
sultam 34, confirmant l’équilibre postulé dans le mécanisme (Schéma 81).
F
HN
SO2
Cl
H
N
SO2
H
HF/SbF5
Cl
Condition A
A
35
NH
SO2
Cl
34
Schéma 81
Le piégeage nucléophile intramoléculaire de l’intermédiaire par un noyau aromatique
désactivé (par le groupement sulfonamide) confirme le caractère superélectrophile du
dication formé.
II.2.3 Influence de la substitution sur l’aromatique
Une large variété de substrats a été testée en milieu superacide, pour étudier l’effet de
la substitution de l’aromatique sur la sélectivité de la réaction.
II.2.3.1 Résultats
Les
substrats
de
départ
36-46
ont
été
préparés
à
partir
des
acides
chlorobenzènesulfoniques correspondants et de N-allylamine dans le dichlorométhane, en
présence de pyridine.
Le mode opératoire général utilisé pour les réactions en milieu HF/SbF5 est identique
à celui décrit précédemment en utilisant les conditions A ou B. Les résultats obtenus sont
reportés dans le Tableau 15.
74
F
HN
SO2
R1
HF/SbF5
NH
SO2
R1
HN
SO2
R1
-20°C, 10min
R2
29
36
37
38
39
40
41
42
43
33
44
45
46
R2
R2
Produits (rendement)a
Substrats
Conditions
R1 = CH3
A
31 (64%)
R2 = H
B
31 (90%)
R1 = H
A
47 (69%)
R2 = CH3
B
47 (58%)
52 (23%)
R1 = CF3
A
48 (20%)
53 (20%)
R2 = H
B
53 (84%)
R1 = H
A
54 (46%)
R2 = CF3
B
54 (86%)
R1 = OCH3
A
55 (73%)
R2 = H
B
55 (90%)
R1 = NHAc
A
56 (42%)
R2 = H
B
56 (59%)
R1 = COCH3
A
57 (28%)
R2 = H
B
57 (78%)
R1 = H
A
58 (19%)
R2 = CN
B
58 (67%)
R1 = F
A
R2 = H
B
R1 = Cl
A
R2 = H
B
R1 = Br
A
R2 = H
B
R1 = I
A
R2 = H
B
61 (39%)
R1 = H
A
62 (13%)
R2 = Cl
B
62 (63%)
49 (54%)
59 (88%)
34 (67%)
35 (71%)
50 (55%)
60 (42%)
51 (25%)
a
: rendement en produit isolé après purification par flash-chromatographie.
Tableau 15
Le groupement méthyle en position para ou ortho sur l’aromatique (substrats 29 et
36) permet la formation exclusive des sultams 31 et 47 dans les conditions A, mais le
75
méthyle en position ortho 36 défavorise cette cyclisation dans les conditions B, avec la
formation de 23% de produit fluoré 52.
Malgré la désactivation de l'aromatique, par le groupement trifluorométhyle en
position para (substrat 37), 20% de produit cyclique 48 sont obtenus à coté de 20% de
produit fluoré 53 dans les conditions A. Dans le cas des substrats 38-42, quelles que soient
les conditions utilisées, seul le produit fluoré est obtenu.
La réactivité des sulfonamides halogénés 43-46 a également été étudiée. En
conditions de cyclisation A, la substitution en para par un halogène permet d'obtenir les
dérivés cycliques attendus 49-51. Dans les conditions de fluoration B, les dérives fluorées
59-61 sont obtenus. Cependant, la substitution en ortho par un chlore sur l’aromatique
empêche la cyclisation et conduit quelles que soient les conditions opératoires au composé
fluoré 62.
II.2.3.2 Détermination des structures
L’identification des produits découlent de leurs caractéristiques spectroscopiques
(RMN 1H, 13C, SM) et analytiques (SMHR).

Composés 34 et 47-51
Ils présentent des données spectrales similaires caractéristiques des produits de
cyclisation.
En RMN 1H, on observe :
 Un doublet, d’intensité 3, entre 1,25 et 1,39 ppm, avec une constante de couplage
J = 7,1 Hz, correspondant au méthyle.
 Deux multiplets, d’intensité 1, entre 3,29 et 3,85 ppm, correspondant au
méthylène en position  de l’atome d’azote.
 Trois protons aromatiques sont observés entre 6,94 et 7,79 ppm.
En RMN 13C, on observe :
 le carbone du méthyle, entre 19,4 et 20,6 ppm.
 le carbone du méthylène, entre 47,8 et 48,4 ppm.
 les carbones de l’aromatique, entre 99,6 et 164,7 ppm (dont trois carbones
tertiaires et trois carbones quaternaires).
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire correspondant à la
masse moléculaire attendue pour chacun des produits. Pour les produits 34 chloré et 50
bromé, les pics isotopiques sont observés avec les proportions attendues.
76

Composés 35 et 52-62
Ils présentent des données spectrales similaires caractéristiques de la présence d’une
chaîne 2-fluoropropyle.
En RMN 1H, on observe :
 Un doublet dédoublé, d’intensité 3, entre 1,03 et 1,32 ppm, avec les constantes de
couplage 3JH-F = 23,8 Hz, JH-H = 6,2 Hz, caractéristiques de la présence d’un fluor
au pied d’un méthyle.
 Un multiplet, d’intensité 2, entre 2,87 et 3,24 ppm, correspondant au méthylène en
 du groupe NH.
 Un doublet de multiplets, d’intensité 1, entre 4,43 et 4,73 ppm, avec une constante
de couplages 2JH-F comprise entre 47,6 et 49,9 Hz, correspondant à l’hydrogène
géminé au fluor.
 Quatre protons aromatiques sont de plus observés entre 6,98 et 8,38 ppm.
En RMN 13C, on observe la présence de trois doublets résultant du couplage du fluor
avec trois carbones de la chaîne :
 Le carbone du méthyle entre 18,0 et 18,5 ppm, avec une constante de couplage
2
JC-F = 22 Hz.
 Le carbone en  du groupe NH entre 48,1 et 48,7 ppm, avec une constante de
couplage 2JC-F = 21 Hz.
 Le carbone portant le fluor à 89,5 ppm, avec une constante de couplage 1JC-F =
167 Hz.
On note également la présence de carbones aromatiques entre 100,6 et 163,0 ppm
(dont quatre carbones tertiaires et deux carbones quaternaires).
En RMN 19F découplée du 1H, on observe un singulet entre -179,7 et -180,6 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire correspondant à la
masse moléculaire attendue pour chacun des produits. Pour les produits 35, 62 chlorés et 60
bromé, les pics isotopiques sont observés avec les proportions attendues.
Pour les composés 48, 53 et 54 qui possèdent un groupement CF3 sur l’aromatique et
pour les composé 49 et 59 para fluorés, les signaux caractéristiques attendus sont observés
en RMN 1H, 13 C et 19 F.
77
II.2.3.3 Discussion
L’influence de divers substituants présents sur l’aromatique sur la sélectivité de la
réaction a été étudiée.
Comme observé précédemment, la substitution du noyau aromatique par un
groupement inductif/donneur, favorise fortement la formation du sulfonamide cyclique.
On peut également noter que dans les conditions de cyclisation et ce, malgré la forte
désactivation du noyau aromatique par un groupement inductif attracteur (CF3), le produit
cyclique a été obtenu avec un rendement de 20%.
Les groupements mésomères attracteurs (probablement en équilibre avec leurs
formes
protonées)72
désactivent
fortement
l’aromatique.
Malgré
le
caractère
superélectrophile du dication, celui-ci ne peut pas être piégé par l’aromatique et seuls les
produits fluorés sont obtenus quelles que soient les conditions opératoires (A ou B). On peut
également noter le comportement singulier des substrats 39 et 40. Bien que les substituants
en para soient activants par effet mésomère donneur en milieu classique, ceux-ci étant
protonés en milieu superacide72 désactivent l’aromatique et empêchent toute cyclisation
intramoléculaire. Par contre dans le cas d’une substitution du noyau aromatique par un
halogène en para, les sultams et les sulfonamides fluorés correspondants sont obtenus
sélectivement suivants les conditions opératoires. On peut toutefois noter que la présence
d’un atome de chlore en position ortho empêche la formation du sultam correspondant.
Les résultats obtenus sur les sulfonamides halogénés confirment la possibilité
d’obtenir sélectivement les sulfonamides fluorés ou cycliques correspondants par simple
modification des conditions opératoires. Par ailleurs, la capacité d’effectuer des réactions de
type Friedel-Crafts intramoléculaire à partir de sulfonamides aromatiques désactivés
confirme le caractère superélectrophile des dications formés in situ.
II.2.4 Application à la synthèse de sultams originaux
Nous avons ensuite envisagé d'étudier la réaction de cyclisation intramoléculaire sur
des sulfonamides aromatiques diversement substitués et hétéroaromatiques, dans le but
d’accéder à de nouvelles structures.
II.2.4.1 Résultats et Discussion
 Résultats
78
Les substrats de départ 63-67 (tableaux 16) et 75-79 (tableaux 17) ont été préparés à
partir des acides chlorobenzènesulfoniques correspondants et des amines insaturées dans le
dichlorométhane, en présence de pyridine.
Le mode opératoire utilisé pour les réactions est identique à celui décrit
précédemment. Et utilisant les conditions réactionnelles suivantes (conditions de cyclisation
A : concentration molaire de substrat = 0,17 mol.L-1 et acidité du milieu = 13,6 mol% SbF5).
Les résultats obtenus sont reportés dans les tableaux 16 et 17.
Produits (rendement)a
Substrats
O2
S
O2
S
N
H
O2
S
O2
S
Cl
N
H
NH
NH
SO2
Cl
69a/69b (72%, 1/1)b
64
O2
S
NH
68a/68b (63%, 7/3)b
63
Cl
NH
SO2
N
H
SO2
NH
70 (17%)
65
S
SO2
HN
S
66
NH
SO2
71 (3%)
O2
S
O2
S
N
H
CO2Me
N
H
F
CO2Me
67
73 (58%)
S
SO2
NH
72 (47%)
O2
S
N
O F
74 (15%)
a
: rendement en produit isolé après purification par flash-chromatographie.
: rapport molaire déterminé par RMN1H.
b
Tableau 16
Comme précédemment, les substrats 63 et 64 conduisent aux produits cycliques par
réaction de Friedel-Crafts intramoléculaire.
79
A partir du composé 65, les positions ortho étant substituées par des groupements
méthyles, le composé cyclisé 70 (formation d’un cycle à 7 chaînons) est obtenu avec un
rendement de 17%.
Une réaction de Friedel-Crafts intramoléculaire est également observée sur les
sulfonamides hétéroaromatiques avec la formation de deux isomères 71 et 72. Une réaction
de substitution électrophile en position 3, position peu réactive en milieu classique permet la
formation d’un cycle à 6 chaînons 72. En milieu classique, le groupement sulfonamide en
position 2, joue le rôle de groupement désactivant et oriente la substitution électrophile en
position 5 du thiophène.126 Par contre en milieu superacide, l’atome de soufre probablement
protoné, désactive la position 5, et permet ainsi d’effectuer une cyclisation en position 3.
Comme observé précédemment, la substitution du noyau aromatique par un
groupement désactivant ne permet pas d’effectuer une réaction de Friedel-Crafts et les
produits fluorés 73 et 74 sont obtenus à partir du substrat 67.
On peut noter qu’un allongement du temps d’hydrolyse basique permet d’obtenir
exclusivement le dérivé de type saccharine 74, confirmant la formation de ce produit lors de
l’hydrolyse en milieu basique, via une attaque nucléophile de l’azote sur le groupement
carbonyle de la fonction ester (Schéma 82).127
CO2Me
F
H
N
S
O2
O
F
K2CO3/H2O
Tamb, 24h
N
S
O2
(> 95%)
Schéma 82
Afin d’étendre cette réaction à des substrats oléfiniques substitués et de synthétiser
de nouveaux sulfonamides cycliques difficilement accessibles en milieu classique, les
substrats 75-79 ont été testés (tableaux 17).
80
Produits (rendement)a
Substrats
O2
S
N
H
R2
R1
O2
S
R1 = CH3, R2 = H
N
80 (80%)
75
O2
S N
R1 = H, R2 = CH3
81 (73%)
76
O2
S
R1 = Cl, R2 = H
N
82 (61%)
77
R1 = H, R2 = Ph
Mélange complexe
78
R1 = CO2Et, R2 = H
Pas de réaction
79
a
: rendement en produit isolé après purification par flash-chromatographie.
Tableau 17
Après substitution par un groupement méthyle en position  de l’azote, le sultam 80
disubstitué en position benzylique est obtenu avec un rendement de 80%.
La réaction du substrat 76, dans lequel la double liaison est substituée par un méthyle
en position terminale, permet d’accéder exclusivement au produit 81 (cycle à 7 chaînons).
Une substitution de la double liaison par un atome de chlore, conduit à des composés de type
benzothiazine 1,1-dioxyde (produit 82) après réaction de Friedel-Crafts intramoléculaire et
élimination.
Par contre, la substitution de la double liaison par un groupement phényle (substrat
78) conduit à un mélange complexe de produits, quelles que soient les conditions utilisées.
Dans le cas d’un groupement ester (substrat 79) désactivant fortement la double liaison,
aucune réaction n’a lieu.
Pour un exposé plus clair des résultats et de la discussion, les déterminations de
structure seront décrites ultérieurement.
81
 Discussion
Le mécanisme de formation des produits 68-72 s’explique par un mécanisme
analogue à celui postulé précédemment (Schéma 80). Dans les conditions réactionnelles de
cyclisation (conditions A), après formation du dication ammonium-carbénium, l’attaque
nucléophile par les ions fluorures du milieu est défavorisée. Le dication formé est donc
piégé de façon intramoléculaire par le noyau aromatique.
Dans le cas du composé 75, avec un groupement donneur par effet inductif
(groupement méthyle) sur la double liaison, la réaction de cyclisation intramoléculaire
conduit à la formation du sultam 80 avec un bon rendement. Malgré la stabilisation du
dication par un groupement méthyle (carbocation tertiaire), celui-ci reste assez électrophile
pour être piégé par le noyau aromatique désactivé par le groupement sulfonamide, ce qui
confirme son caractère superélectrophile.
Dans le cas du composé 76, après protonation sur l'atome d'azote, la forte acidité du
milieu permet la formation du dication superélectrophile A. Malgré un éloignement des
charges, ce dication est suffisamment électrophile pour être piégé de façon intramoléculaire
par le noyau aromatique désactivé et permet d’obtenir exclusivement l’intermédiaire B
précurseur du produit 81 (Schéma 83).
H
S
O2
76
N
R
H
S
O2
N
N
H
S
O2
A
81
B
Schéma 83
A partir du composé sulfonamide 77, le sultam insaturé 82 a été obtenu avec un bon
rendement. Après double protonation en milieu superacide et piégeage nucléophile
intramoléculaire, l’intermédiaire B est obtenu. Celui-ci après protonation du chlore et
élimination de HCl conduit à l’ion plus stable C précurseur du produit 82 (Schéma 84).
82
Cl
Cl
S
O2
H
N
S
O2
77
H
N
H
N
SO2
R
Cl
A
B
H
-HCl
R
82
H
N
SO2
C
Schéma 84
II.2.4.2 Détermination des structures
L’identification des produits découlent de leurs caractéristiques spectroscopiques
(RMN 1H, 13C, SM) et analytiques (SMHR)
 composé 68a/68b
En RMN 1H, on observe un doublet d’intensité 3 à 1,19 ppm, avec une constante de
couplage J = 7,3 Hz correspondant aux hydrogènes du méthyle du cycle aliphatique. Les
signaux des trois hydrogènes sur l’aromatique entre 7,13 et 7,69 ppm ont pu être identifiés.
On note en particulier le H-8 du produit 68a qui apparaît sous forme d’un singulet intégrant
pour 0,7 H et le H-8 du produit 68b sous forme d’un doublet (Jortho = 7,3 Hz) intègrant pour
0,3 H.
En RMN 13C, on observe :
 les carbones du méthyle, respectivement à 18,7 et 19,7 ppm.
 les carbones sur l’aromatique, entre 122,5 et 139,4 ppm, dont trois carbones
quaternaires et trois carbones tertiaires.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire à m/z 211.
 composé 69a/69b
En RMN 1H, on observe deux doublets d’intensité 3 à 1,28 et 1,33 ppm, avec une
constante de couplage J = 7,1 Hz correspondant aux hydrogènes des méthyles du cycle
aliphatique. Les signaux des trois hydrogènes sur l’aromatique entre 7,18 et 7,62 ppm ont
83
pu être identifiés, en particulier le H-8 qui apparaît sous forme d’un doublet (Jméta = 2,2 Hz)
et d’un doublet (Jortho = 7,7 Hz) respectivement dans 69a et 69b.
En RMN 13C, on observe :
 les carbones des méthyles, à 18,2 et 19,6 ppm.
 les carbones sur l’aromatique, entre 123,3 et 139,3 ppm, dont trois carbones
quaternaires et trois carbones tertiaires.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic à m/z 231 correspondant à
M+1.
 composé 70
En RMN 1H, on observe un doublet d’intensité 3 à 1,09 ppm, avec une constante de
couplage J = 4,2 Hz correspondant aux hydrogènes du méthyle du cycle aliphatique, un seul
proton aromatique est observé à 6,75 ppm, ce qui permet de confirmer la structure du
composé cyclique à 7 chaînons.
En RMN 13C, on observe :
 les carbones correspondants aux quatre groupements méthyles, à 15,6, 18,8, 20,5
et 21,5 ppm.
 aux carbones sur l’aromatique, entre 132,5 et 141,6 ppm, dont un seul est un
carbone tertiaire.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire à m/z 239.
 composé 71
En RMN 1H, on observe un doublet d’intensité 3 à 1,32 ppm, avec une constante de
couplage J = 7,2 Hz correspondant aux hydrogènes du méthyle. Deux protons aromatiques
sont observés à 6,93 et 7,50 ppm, sous forme de deux doublets avec la même constante
couplage J = 5,1 Hz, caractéristiques d’une substitution 2, 5 dans un thiophène,128 permettant
de confirmer la structure du composé.
En RMN 13C, on observe :
 les carbones du méthyle, à 18,4 ppm.
 les carbones du thiophène, entre 126,5 et 147,5 ppm, dont deux carbones
quaternaires et deux carbones tertiaires.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire à m/z 203.
84
 composé 72
En RMN 1H, on observe un doublet d’intensité 3 à 1,32 ppm, avec une constante de
couplage J = 6,9 Hz correspondant aux hydrogènes du méthyle. Deux protons aromatiques
sont observés à 7,19 ppm, sous forme de multiplet, caractéristiques d’une substitution 2, 3
dans un thiophène,128 permettant de confirmer la structure du composé.
En RMN 13C, on observe :
 les carbones du méthyle, à 19,7 ppm.
 les carbones du thiophène, entre 122,7 et 149,8 ppm, dont deux carbones
quaternaires et deux carbones tertiaires.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire à m/z 203.
 composé 73
En RMN 1H, on observe un doublet dédoublé, d’intensité 3 à 1,22 ppm, avec des
constantes de couplage 3JH-F = 23,7 Hz et 3JH-H= 6,3Hz, caractéristique de la présence d’un
fluor au pied d’un méthyle, un doublet de multiplets, d’intensité 1 à 4,64 ppm, avec une
constante de couplage 2JH-F = 48,7 Hz, correspondant à un hydrogène géminé au fluor.
En RMN 13C, on observe la présence de trois doublets résultant du couplage du fluor
avec trois carbones de la chaîne et correspondants :
 au carbone en position  de l’atome azote à 18,4 ppm, avec une constante de
couplage 2JC-F = 22 Hz.
 au carbone en position  de l’atome azote à 48,8 ppm, avec une constante de
couplage 2JC-F = 21 Hz.
 au carbone portant l’atome de fluor à 89,5 ppm, avec une constante de couplage
1
JC-F = 167 Hz.
On note de plus la présence d’un singulet à 53,8 ppm caractéristique d’un OMe
(groupement ester).
En RMN 19F découplée du 1H, on observe un singulet à -179,7 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire à m/z 228.
 composé 74
En RMN 1H, on observe un doublet dédoublé, d’intensité 3 à 1,46 ppm, avec des
constantes de couplage 3JH-F = 23,4 Hz et 3JH-H= 6,3Hz, caractéristique de la présence d’un
fluor au pied de méthyle. Un doublet de multiplet, d’intensité 1 à 5,08 ppm, avec une
85
constante de couplage 2JH-F = 50,4 Hz, correspondant à l’hydrogène géminé au fluor. Aucun
signal correspondant au méthyle de l’ester n’est observé.
En RMN 13C, on observe la présence de trois doublets résultant du couplage du fluor
avec trois carbones de la chaîne et correspondants :
 au carbone en position  de l’atome azote à 18,9 ppm, avec une constante de
couplage 2JC-F = 22 Hz.
 au carbone en position  de l’atome azote à 44,2 ppm, avec une constante de
couplage 2JC-F = 25 Hz.
 au carbone portant l’atome de fluor à 87,6 ppm, avec une constante de couplage
1
JC-F = 171 Hz.
Un singulet à 159,5 ppm correspondant au carbonyle de la fonction amide confirme
la structure du composé bicyclique fluoré.
En RMN 19F découplée du 1H, on observe un singulet à -177,6 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire à m/z 196.
 composé 80
En RMN 1H, on observe un singulet d’intensité 6 à 1,36 ppm, correspondant à deux
groupements méthyle situés sur un même carbone. Le méthyle du groupement tosyle de
l’aromatique est observé à 2,38 ppm. Un singulet d’intensité 2 à 3,35 ppm correspondent
aux hydrogènes du méthylène en  du groupe NCH3.
En RMN 13C, on observe trois signaux (CH3) à 21,7, 28,9 et 34,5 ppm correspondant
à la présence de quatre groupements méthyles. Un carbone quaternaire (carbone portant
deux méthyles) est observé à 35,5 ppm et le carbone correspondant au méthylène en  du
groupe NCH3 est observé à 61,6 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire à m/z 262
[M+Na]+.
 composé 81
En RMN 1H, on observe les signaux caractèristiques d’un cycle à 7 chaînons :
 Un doublet d’intensité 3 à 1,39 ppm, avec une constante de couplage J = 6,8 Hz
correspondant à un groupement méthyle situé sur un carbone tertiaire.
 Un multiplet d’intensité 2 à 1,64 correspondant aux hydrogènes en  du groupe
NCH3.
86
 Un multiplet d’intensité 2 à 3,65 ppm correspondant aux hydrogènes du
méthylène en  du groupe NCH3.
 Un multiplet d’intensité 1 à 3,85 ppm, correspondant à l’hydrogène du CH en
position benzylique.
En RMN
13
C, on observe trois méthyles à 21,0, 21,7 et 34,6 ppm correspondant à la
présence de trois groupements méthyles. Le carbone tertiaire portant un méthyle est observé
à 34,9 ppm et les carbones correspondant aux méthylènes en  et du groupe NCH3 sont
observés respectivement à 52,2 et 29,9 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire à m/z 262
[M+Na]+.
 composé 82
En RMN 1H, on observe un doublet d’intensité 3 à 2,15 ppm, avec une constante de
couplage 4JH-H = 1,1 Hz correspondant à un groupement méthyle. Un quadruplet d’intensité
1 à 6,32, avec une constante de couplage 4JH-H = 1,1 Hz correspondant à hydrogène de la
fonction alcène.
En RMN
13
C, on observe trois signaux à 16,3, 21,9 et 33,9 ppm correspondant à la
présence de trois groupements méthyles. On observe deux signaux non aromatiques à 113,5
ppm (carbone quaternaire) et à 121,9 ppm (le carbone tertiaire) caractéristiques de la
présence d’une double liaison trisubstituée.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire à m/z 246
[M+Na]+.
II.2.5 Synthèse de 4-aminobenzène sulfonamides cycliques ou fluorés
Depuis la découverte de propriétés antibiotiques des sulfonamides,129 le motif
aminobenzène sulfonamide (sulfanilamide) est très utilisé en chimie médicinale. Le rôle des
aminobenzènes sulfonamides, substrats inhibant les métalloprotéases (MMP),130 les
anhydrases carboniques et la protéase du VIH112, 113 a été largement démontré, ce qui en fait
des candidats prometteurs pour la découverte de nouvelles molécules bioactives.
Nous avons envisagé d’utiliser les réactions en milieu superacide afin d’accéder
rapidement à une grande variété d'analogues de sulfanilamides originaux cycliques ou
fluorés.
87
II.2.5.1 Résultats
Précédemment nous avons vu que la substitution de l’aromatique par une fonction
amine, ne permet pas d’effectuer une réaction de Friedel-Crafts intramoléculaire. Dans le
but de mettre au point une méthode divergente pour accéder à une large variété de 4aminobenzènesulfonamides cycliques ou fluorés en un minimum d’étapes, à partir d’un
même substrat de départ, nous avons envisagé la synthèse des composés de type A et B
selon le schéma rétrosynthétique suivant, basé sur l’utilisation de N-allyl-4-fluorobenzène
sulfonamide comme substrat de départ (Schéma 85).
R3
R2
N
F
S
O
N
O
F
R1
N
S
O
SNAr
O
R1
S
O
alkylation
NH
O
A
49
cyclisation
HN
SO2
F
43
hydrofluoration
R3
R2
N
R1
N
S
O
O
F
F
S
SNAr
O
R1
N
F
O
F
S
alkylation
O
H
N
O
F
59
B
Schéma 85
Les 4-aminosulfonamides de type A pourraient être obtenus par substitution
nucléophile aromatique sur les analogues fluorés. Ces composés pourraient être formés
après N-alkylation des sultams issus de réaction de Friedel-Crafts intramoléculaire de la 4fluoro-N-allylsulfonamide 43 en milieu superacide.
De façon analogue, les 4-aminosulfonamides fluorées B pourraient être obtenues en 3
étapes à partir du même substrat de départ par simple modification des conditions
opératoires utilisées en milieu superacide.
Cette stratégie divergente a été testée, en réalisant la synthèse des composés 83-86 à
partir du substrat 43 (Schéma 86).
88
F
S
O
H
N
43
O
HF/SbF5
Condition B
F
59 (88%)
H
N
S
O
HF/SbF5
Condition A
F
F
O
O
K2CO3,
DMF
>95% CH3I
F
CH3I
O
O
K2CO3,
DMF
N
S
O
O
N
O
NR1R2
100°C
R2
R1
N
O
NR1R2 = N
NR1R2
100°C
F
S
>95%
F
F
S
NH 49 (54%)
S
R2
N
R1
N
S
O
O
NR1R2 = C8H17NH2
O
N
O
83 (89%)
NR1R2 = N
84 (76%)
NR1R2 = C8H17NH2
O
85 (88%)
86 (74%)
Schéma 86
Le substrat 43, après réaction de Friedel-Crafts intramoléculaire en milieu superacide
conduit au sultam 49. Après N-alkylation du sultam suivie d’une substitution nucléophile
aromatique de l’atome de fluor par la morpholine ou l’octylamine (amine secondaire ou
primaire), les 4-aminosulfonamides 85 et 86 ont été obtenus avec des rendements globaux
respectifs de 45% et 38%.
Une méthode similaire permet d’effectuer la synthèse des 4-aminosulfonamides
fluorées 83 et 84 avec des rendements globaux respectifs de 74% et 63%.
Dans cette partie, nous avons montré que l’activation superélectrophile en milieu
superacide permet d’accéder rapidement à des benzènesulfonamides cycliques ou fluorés
89
originaux. L’application de cette méthode dans une stratégie multi-étapes permet d’obtenir
de façon divergente des 4-aminosulfonamides à fort potentiel biologique.
Lors de cette étude, l’utilisation de sulfonamides allyliques substitués par un atome de
chlore a permis la synthèse du sultam insaturé 82 montrant que des dications de type
ammonium--chloronium peuvent être considérés comme superélectrophiles et être piégés
par un nucléophile faible (aromatique désactivé par une fonction sulfonamide). Afin de
mieux comprendre la réactivité de ces intermédiaires réactionnels, nous avons étudié la
réactivité de dérivés azotés insaturés substitués par un chlore.
90
III. Synthèse de dérivés azotés
gem-chlorofluorés
et
gem-difluorés
91
III.1 Rappel des résultats obtenus au laboratoire
Comme mentionné précédemment, en milieu superacide, en présence de
tétrachlorure de carbone (CCl4), la vinorelbine (NAVELBINE®) conduit à un dérivé gemdifluoré, la vinflunine (JAVLOR®) (Schéma 87).
CH2
CH2
N
HF/SbF5
N
H
H3CO2C
N
F
F
N
N
H
H3CO2C
CCl4
OH
N
OCOCH3
CH3 CO2CH3
O
H
N
OH
N
OCOCH3
CH3 CO2CH3
O
vinorelbine [Navelbine®]
vinflunine [Javlor®]
Schéma 87
Une étude mécanistique a permis de mettre en évidence la formation du dication
ammonium-carbénium intermédiaire A. Ce dication superélectrophile peut être piégé par les
“ions chlorures” obtenus à partir du tétrachlorure de carbone et permettre la formation de B.
Par arrachement d’hydrure en présence de CCl3+ activé, le dication ammonium chloronium superélectrophile C peut être formé. Après fluoration, protonation puis
élimination de HCl et une seconde fluoration, le monocation E précurseur du produit fluoré
est obtenu (Schéma 88).
H
N
N
Cl-
H
N
B
A
H
N
F F
E
Cl H
H
N
F
D
H
N
Cl
C
Schéma 88
En prenant en compte le résultat de cette étude, on peut penser qu’une amine allyle
chlorée, devrait conduire à la formation in situ d'un superélectrophile ammonium chloronium de type F, permettant la formation de nouveaux produits gem-difluorés ou gemchlorofluorés (Schéma 89).
92
N
n
Cl
HF/SbF5
H
N
N
n F
F
N
n F
Cl
n
Cl
F
Schéma 89
Basée sur cette hypothèse, une étude de la réactivité des dérivés chlorés en milieu
superacide a été effectuée.
III.2 Réaction des amines allyles chlorées
Mode opératoire général :
Les réactions ont été réalisées en milieu superacide dans des conditions similaires :
A un volume donné de HF/SbF5 (3mL ou 6mL) maintenu à une température
comprise entre 0°C et -78°C, dans un flacon en Téflon®, est ajouté le substrat. Après
agitation à température constante pendant un temps variable en fonction du substrat, le
mélange réactionnel est neutralisé par un mélange eau/glace/carbonate de sodium, puis
extrait par le solvant approprié.
La première étude effectuée visait à vérifier l’hypothèse proposée et à évaluer la
possibilité de former sélectivement des dérivés azotés gem-chlorofluorés et gem-difluorés
après réaction des amines chlorées en milieu superacide.
III.2.1 Résultats
L’amine 87 a été préparée à partir N-acétylpipérazine dans l’acétonitrile, en présence
de carbonate de potassium et de 2,3-dichloro-1-propène.
Les réactions effectuées en milieu HF/SbF5 sont reportées dans le Tableau 18. Afin
de rendre la réaction sélective, nous avons étudié l’influence de la température, du temps de
réaction et de l’acidité sur le cours de la réaction.
93
Cl
N
O
N
Cl
N
HF/SbF5
O
N
87
Entrée
HF/SbF5
(%molSbF5)
F
F
N
O
N
88
Température °C
F
89
Temps
Produits (Rendement%)a
pas de réaction
1
13,6
-78
10 min
2b
13,6
-50
10 min
88 (45)
89 (0)
3
13,6
-20
10 min
88 (40)
89 (24)
D
4
13,6
0
10 min
88 (0)
89 (70)
C
5
3,8
-20
10 min
88 (74)
89 (0)
a
: rendement en produit isolé après purification par flash-chromatographie.
: présence de produit départ (22%)
b
Tableau 18
Pour une acidité de 13,6 mol% de SbF5, l’augmentation de la température favorise la
formation du composé gem-difluoré, seul produit isolé à 0°C. Le composé gem-chlorofluoré
est obtenu sélectivement à -50°C mais le produit de départ n’a pas totalement réagi. Une
diminution d’acidité et une température de -20°C permettent de rendre la réaction totale et
de former sélectivement le composé gem-chlorofluoré.
Cette étude a donc permis de déterminer des conditions optimales pour obtenir
sélectivement les produits gem-chlorofluorés ou gem-difluorés :
Conditions de formation des produits gem-chlorofluorés C : 3,8 mol% SbF5, 10 min,
-20°C.
Conditions de formation des produits gem-difluorés D : 13,6 mol% SbF5, 10 min, 0°C.
III.2.2 Formation des amines gem-chlorofluorées et gem-difluorées
Les résultats obtenus confirment que la chlorofluoroamine et la difluoroamine
peuvent être obtenues sélectivement. L’amine gem-chlorofluorée semble être le produit
intermédiaire de formation de l’amine gem-difluorée. Afin de confirmer cette hypothèse, la
réactivité du composé chlorofluoré 88 a été testée en milieu superacide dans les conditions
de formation de produit gem-difluoré (conditions D). Comme attendu, on obtient de façon
quantitative le composé gem-difluoré 89 (Schéma 90).
94
Cl
N
O
F
HF/SbF5
(13,6 mol% SbF5)
F
N
N
O
0°C, 10 min
F
N
89 (> 95%)
88
Schéma 90
Pour expliquer ces résultats, le mécanisme suivant a été postulé (Schéma 91) :
H
N
H
N
O
Cl
N
87
O
Cl
N
H
-HCl
H
N
F
O
Cl
N
A
F
B
O
H
N
F
N
H
N
F
O
C
F
N
D
H2O
N
O
Cl
N
H2O
F
88
N
O
N
F
89
Schéma 91
Après protonation du composé 87, on obtient l’intermédiaire A qui est piégé par les
ions fluorures du milieu pour conduire à l’espèce chlorofluorée B
précurseur de la
chlorofluoroamine 88 (conditions C). Après protonation dans le milieu (conditions D) et
perte de HCl, l’ion intermédiaire -fluoronium C est formé et conduit par fluoration à l’ion
D précurseur du composé gem-difluoré 89 après hydrolyse.
A ce stade, il semble important de rappeler que Christe et Olah ont démontré
précédemment que l’atome de chlore est inductif et mésomère donneur dans le cas des ions
-chloronium (Schéma 92).132
Cl


Schéma 92
On peut donc remarquer que, bien que stabilisé par un chlore, le dication ammonium-
-chloronium est suffisamment électrophile pour être piégé par les ions fluorures solvatés
du milieu.
Pour vérifier la réactivité particulière des ions ammonium -chloroniums, une étude
plus approfondie était nécessaire.
95
F
F
III.3 Influence de la substitution sur l’azote et de la distance entre l’azote
et la double liaison
III.3.1 Résultats
Les substrats 90-93 ont été préparés à partir du 2,3-dichloropropène dans
l’acétonitrile, en présence de carbonate de potassium et des amines/amides appropriés.
Le substrat 94 a été préparé à partir du 1,3-dichloropropène dans l’acétonitrile, en
présence de carbonate de potassium et de N-acétylpipérazine.
Le substrat 95 a été synthétisé en suivant la procédure décrite par Zard.133 Après
réaction de Wittig de l’aldéhyde 119, déprotection puis alkylation, l’amine 96 est formée
avec un rendement global de 14% sur les trois étapes (Schéma 93).134
O
O
N
O
H
O
Ph3P
Cl
KHMDS
THF
(42%)
119
O
(56%)
N
H
96
Cl
Cl
N
Cl
114
NH2NH2
EtOH
ClH3N
K2CO3
Br
CH3CN
(61%)
Cl
Schéma 93
Le mode opératoire général utilisé pour les réactions est identique à celui décrit
précédemment en utilisant les conditions C et D et les résultats obtenus en milieu HF/SbF5
sont reportés dans le Tableau 19.
96
Substrats
Conditions
Produits (Rendement%)a
Température
Cl
Cl F
O
F F
O
N
N
O
N
87
C
- 20°C
D
0°C
N
F F
N
Cb
D
N
97 (68)
- 20°C
98 (64)
N
H
Cl
O2N
C
- 20°C
D
0°C
0
0
0°C
Cl
91
Cl
89 (70)
Cl F
90
O O
S
N
H
0
0
N
O2N
99 (73)
Cl
92
Cb
0°C
D
0°C
N
H
F
O2N
0
100 (66)
O O
S
N
H
O O
S
N
H
Cl
F
Cl
101 (68)
O2N
Cl
O2N
93
C
- 78°C
D
- 50°C
O2N
0
F
O
O
N
Cb
D
N
N
F
105 (60)
- 20°C
106 (80)
F F
Cl
O
O
N
N
N
C
95
N
N
107 (71)
- 50°C
Cl
Mélange complexe
96
a
: rendement en produit isolé après purification par flash-chromatographie.
: durée de réaction : 1 min.
b
Condition C : 3,8 mol% SbF5, 10 min, -20°C.
Condition D :13,6 mol% SbF5, 10 min, 0°C.
Tableau 19
97
N
106 (16)
0
0°C
F
104 (60)
Cl
N
F
0
Cl
94
N
H
F
103 (70)
O
F
O
N
H
Cl
F
102 (81)
O
N
H
F
0
0
O
F
0
Cl
N
N
88 (74)
Cl
N
H
N
F
Les amines 87, 90 et 91, le sulfonamide 92 et l’amide 93 conduisent sélectivement
aux produits gem-chlorofluorés 88, 97, 99, 101 et 103 dans les conditions C et aux produits
gem-difluorés 89, 98, 100, 102 et 104 dans les conditions D.
La réaction du substrat 94, substitué par un chlore en position terminale, permet
d’accéder aux produits gem-chlorofluoré 105 (conditions C) et gem-difluoré 106 (conditions
D) avec de bons rendements.
L’amine 95, conduit uniquement au produit gem-difluoré 107 et ce, quelles que
soient les conditions opératoires utilisées.
On peut également noter que la réaction de l’amine 96 n’est pas sélective, quelles
que soient les conditions opératoires utilisées, montrant la limite de cette réaction.
III.3.2 Détermination des structures
L’identification des produits découlent de leurs caractéristiques spectroscopiques
1
(RMN H, 13C, SM) et analytiques (SMHR).
 Composé 88, 97-103
Ils présentent des caractéristiques spectrales similaires.
En RMN 1H, on observe :
 Un doublet, d’intensité 3, entre 1,92 et 2,19 ppm, avec une constante de couplage
3
JH-F = 19-20 Hz caractéristique de la présence d’un fluor au pied d’un méthyle.
 Un doublet dédoublé (dans les cas des composés 88 et 101), d’intensité 2, entre
2,78 et 3,48 ppm, avec des constantes de couplage
3
JH-F = 14-15 Hz,
correspondant aux hydrogènes du méthylène en  de l’atome azote.
 Un multiplet, d’intensité 2 (dans les cas des composés 97, 99 et 103), entre 2,78 et
3,48 ppm, correspondant aux hydrogènes du méthylène en  de l’atome azote.
En RMN 13C, on observe la présence de trois doublets résultant du couplage du fluor
avec trois carbones de la chaîne :
 Un carbone en position  de l’atome azote entre 27,8 et 30,2 ppm, avec une
constante de couplage 2JC-F = 23-25 Hz.
 Un carbone en position  de l’atome azote entre 49,8 et 67,8 ppm, avec une
constante de couplage 2JC-F = 22-26 Hz.
 Un carbone portant l’atome de fluor entre 108,8 et 114,3 ppm, avec une constante
de couplage 1JC-F = 241-243 Hz.
98
En RMN 19F découplée du 1H, on observe un singulet entre -94,7 et -102,5 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence des pics isotopiques avec les
proportions attendues pour chacun des produits.
 Composés 89, 98-104
Ils présentent des caractéristiques spectrales similaires
En RMN 1H, on observe :
 Un triplet, d’intensité 3, entre 1,63 et 1,69 ppm, avec une constante de couplage
3
JH-F = 18-19 Hz caractéristique de la présence de deux atomes de fluor au pied
d’un méthyle.
 Un triplet (dans le cas du composé 89), d’intensité 2, à 2,67 ppm, avec une
constante de couplage 3JH-F = 13,5 Hz, correspondant aux hydrogènes du
méthylène en  de l’atome azote.
 Un multiplet (dans le cas des composés 98-104), d’intensité 2, entre 2,67 et 3,89
ppm, correspondant aux hydrogènes du méthylène en  de l’atome azote.
En RMN 13C, on observe la présence de trois triplets résultant du couplage du fluor
avec trois carbones de la chaîne :
 un carbone en position  de l’atome azote entre 21,2 et 23,6 ppm, avec une
constante de couplage 2JC-F = 25-27 Hz.
 un carbone en position  de l’atome azote entre 45,1 et 62,8 ppm, avec une
constante de couplage 2JC-F = 25-31 Hz.
 un carbone portant les atomes de fluor entre 120,9 et 124,3 ppm, avec une
constante de couplage 1JC-F = 212-241 Hz.
En RMN 19F découplée du 1H, on observe un singulet entre -92,1 et -96,5 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire correspondant à la
masse moléculaire attendue pour chacun des produits.
 composé 105
En RMN 1H, on observe :
 Un multiplet d’intensité 2 à 2,22 ppm correspondant aux hydrogènes du
méthylène en  de l’atome azote.
 Un triplet d’intensité 2 à 2,52 ppm avec une constante de couplage 3JH-F = 6,9 Hz
correspondant aux hydrogènes du méthylène en  de l’atome azote.
99
 Un doublet de triplets d’intensité 1 à 6,26 ppm avec des constantes de couplage
2
JH-F = 50,8 Hz, 3JH-H = 12,7 Hz caractéristique de la présence du proton géminé à
un atome fluor.
En RMN 13C, on observe la présence de deux doublets à 36,9 et 101,8 ppm avec des
constantes de couplage respectivement de 2JC-F = 20 Hz et 1JC-F = 239 Hz, résultant du
couplage des carbones de la chaîne avec l’atome de fluor.
En RMN 19F découplée du 1H, on observe un singulet à -132,5 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence des pics correspondants à M (m/z =
222) et M+2 (m/z = 224) avec le rapport (3/1) caractèristique de la prèsence d’un atome de
chlore.
 Composé 106
En RMN 1H, on observe :
 un multiplet d’intensité 2 à 1,97 ppm correspondant aux hydrogènes du méthylène
en  de l’atome azote.
 Un triplet d’intensité 2 à 2,49 ppm avec une constante de couplage J = 7,1 Hz
correspondant aux hydrogènes du méthylène en  de l’atome azote.
 Un triplet détriplé d’intensité 1 à 5,89 ppm avec des constantes de couplage 2JH-F
= 56,7 Hz et J = 4,6 Hz caractéristique de la présence du proton géminé à deux
atomes fluor.
En RMN 13C, on observe la présence de trois triplets à 32,0, 51,6 et 116,7 ppm avec
des constantes de couplage respectivement de 2JC-F = 22 Hz, 3JC-F = 6 Hz et 1JC-F = 237 Hz,
résultant du couplage des carbones de la chaîne avec les deux atomes de fluor.
En RMN 19F découplée du 1H, on observe un singulet à -117,5 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire à m/z 206.
 Composé 107
En RMN 1H, on observe :
 Un triplet d’intensité 3 à 1,59 ppm avec une constante de couplage 3JH-F = 18,5 Hz
caractéristique de la présence des deux atomes de fluor au pied d’un méthyle.
 Un multiplet d’intensité 2 à 2,03 ppm correspondant aux hydrogènes du
méthylène en  de l’atome azote.
 Un triplet d’intensité 2 à 2,52 ppm avec une constante de couplage J = 7,4 Hz
correspondant aux hydrogènes du méthylène en  de l’atome azote.
100
En RMN
13
C, on observe la présence de quatre triplets à 24,0, 35,7, 52,1 et 124,0
ppm avec des constantes de couplage respectivement de 2JC-F = 27 Hz, 2JC-F = 25 Hz, 3JC-F =
5 Hz et 1JC-F = 237 Hz, résultant du couplage des carbones de la chaîne avec les deux atomes
de fluor.
En RMN 19F découplée du 1H, on observe un singulet à -90,4 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire à m/z 220.
III.3.3 Mécanisme et discussion
La formation des produits gem-difluorés 98, 100 et 102 et gem-chlorofluorés 97, 99
et 101 peut s’expliquer de la façon suivante :
Après N-protonation des amines 90, 91 et du sulfonamide 92125 un mécanisme
analogue à celui proposé précédemment peut être postulé (Schéma 94).
R1
H
N
R2
H
R1
Cl
H
N
R2
A1
F
R1
Cl
H
N
R2
B1
H
Cl
R1
F
H
N
R2
C1
F
R1
F
D1
H
N
R2
F
F
E1
Schéma 94
Dans le cas de l’amide 93, la formation d’un dication superélectrophile carboxonium
-chloronium B2 permet d’expliquer la formation des produits obtenus (Schéma 95).
H
H
O
H
O
H
R1
N
R2
R1
Cl
A2
N
R2
F
Cl
R1
H
O
N
R2
H
Cl
C2
B2
F
R1
H
O
N
R2
F
F
D2
R1
O
N
R2
F
F
E2
Schéma 95
Par analogie, les substrats 87, 94-96 devraient conduire respectivement aux dications
A-D (Schéma 96), qui différent entre eux par l’éloignement des charges.
101
Cl
N
N
Cl 87
H
N
Cl
N
94
H
N
95
Cl
H
N
Cl
Cl
N
96
H
N
Cl
Cl
A
C
B
D
Schéma 96
Les dications A, B et C considérés comme superélectrophiles, conduisent
sélectivement aux produits gem-chlorofluorés correspondants (conditions C) et gemdifluorés correspondants (conditions D). On peut également noter que dans le cas du substrat
95, la protonation du chlore et l’élimination de HCl étant plus favorable, le produit difluoré
est obtenu même en conditions de gem-chlorofluoration. Ce résultat peut s’expliquer par une
formation plus favorable de l’ion -fluoronium dans ce cas (éloignement des charges,
stabilisation par effet inductif du groupement méthyle).
Par contre l’ion D conduit à un mélange complexe de produits, très certainement à
cause d’un caractère superélectrophile plus faible, dû à un éloignement des charges plus
grand.
La réactivité de l’amide 93 amène à rappeler un résultat obtenu précédemment au
laboratoire. Après réaction en milieu superacide l’analogue non chloré 108 conduit
sélectivement à l’alcool 109 correspondant, via la formation d’un intermédiaire
carboxonium-carbénium (Schéma 97). Par contre le composé chloré 93 conduit au dérivé
gem-chlorofluoré 103.
102
F
O2N
HF/SbF5
H
N
O2N
H
N
O
H
108
O2N
H
N
Cl
HF/SbF5
H2O
93
OH
O
A1
H
N
H
H
N
O
O2N
O
O2N
Cl
109 (69%)
F
O2N
H
N
H2O
O
Cl F
O
A2
103 (70%)
???
Schéma 97
Le dication A1 ne peut pas être considéré comme superélectrophile, puisqu’il n’est
pas piégé par les ions fluorures du milieu. Le passage par un dication A2 mieux stabilisé que
A1 par le chlore ( et π donneur)132 peut-il alors être postulé dans ce cas, pour expliquer la
formation de 103 ?
Afin de préciser ce mécanisme réactionnel et les intermédiaires mis en jeu, la
réactivité des amides et imides a été étudiée.
III.4 Réactivité des amides et imides insaturés en milieu superacide
III.4.1 Résultats
Les divers substrats, non commerciaux, utilisés pour cette étude ont été préparés
comme décrit ci-après.
Le substrat 111 a été préparé à partir 2,3-dichloropropène dans l’acétonitrile, en
présence de carbonate de potassium et de l’imide correspondante.
Le substrat 112 a été préparé à partir 1,3-dichloropropène dans l’acétonitrile, en
présence de carbonate de potassium et de la phtalimide.
Le substrat 113 (de façon analogue au substrat 95), a été synthétisé en suivant la
procédure décrite par Zard.133
La formation du substrat 115 a été effectuée en 3 étapes. A partir de 4-aminobutan-1ol et de l'anhydride phtalique commercial, en présence de toluène, l’alcool 110 est obtenu.
Après oxydation puis réaction de Wittig, le produit 115 est formé avec un rendement global
de 27% sur les trois étapes (Schéma 98).134
103
O
OH
H2N
O
O
110 (>95%)
N
toluene
O
OH
O
O
Cl
Cl
CH2Cl2
O
O
Ph3PH
Cl Cl
N
O
(73%)
N
O
115 (40%)
Cl
KHMDS
THF
H
O
O
Schéma 98
Le mode opératoire général utilisé pour les réactions en milieu superacide est
identique à celui décrit précédemment. Les résultats obtenus en utilisant les conditions C et
D sont reportés dans le Tableau 20.
104
Substrats
Conditions
Produits (Rendement%)a
Température
O
O
O
N
H
O2N
N
H
N
Cl
O2N
O2N
93
D
- 50°C
D
0°C
116 (12%)
b
111
C
- 20°C
D
- 20°C
O
0
0
118 (83)
O
Cl
O
O
N
H
D
112
Dc
F
O
- 20°C
119 (91)
0°C
119 (66)
0
120 (18)
O
O
Cl
O
N
O
113
F
N
O
O
F F
N
O
117 (77)
N
N
O
N
O
O
0
O Cl F
N
F
104 (60)
116 (97)
O Cl
F
D
O
121 (78)
- 20°C
O
O
Cl
N
F
N
F
O
O
D
114
- 20°C
122 (65)
O
N
Cl
Mélange complexe
O
115
C ou D
a
: rendement en produit isolé après purification par flash-chromatographie.
: durée de réaction : 1 min.
c
: durée de réaction : 12 h.
b
Condition C : 3,8 mol% SbF5, 10 min, -20°C.
Condition D :13,6 mol% SbF5, 10 min, 0°C.
Tableau 20
A partir du substrat 93, pour une acidité à 13,6 mol% de SbF5 et à -50°C, la présence
d’une faible quantité d’oxazole 116 (12%) a été mise en évidence en plus de la formation du
105
produit difluoré 104. A température plus élevée, seul ce composé est obtenu avec un
rendement de 97%.
Le phtalimide 111 conduit sélectivement aux produits gem-chlorofluorés (conditions
C) ou gem-difluorés (conditions D).
En conditions de gem-difluoration D à -20°C, le substrat 112 conduit exclusivement à
l’aldéhyde 119. Une augmentation de la température à 0°C et du temps de réaction de 12h,
permet de former le composé gem-difluoré 120.
Le substrat 113 conduit exclusivement à la cétone 121, quelles que soient les
conditions opératoires utilisées.
Le substrat 114 conduit au composé gem-difluoré 122 (conditions D) avec un bon
rendement, et dans les mêmes conditions, le substrat 115 ne conduit qu’à un mélange
complexe de produits.
III.4.2 Détermination des structures
L’identification des produits découlent de leurs caractéristiques spectroscopiques
(RMN 1H, 13C, SM) et analytiques (SMHR).
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire correspondant
leur masse moléculaires.
 composé 116
En RMN 1H, on observe :
 Un singulet d’intensité 3 à 2,43 ppm correspondant à un méthyle non couplé.
 Un singulet deblindé, d’intensité 1 à 6,93 ppm caractéristique de la présence d’un
proton éthylènique.
En RMN
13
C, on observe quatre singulets à 11,5 (CH3), 125,8 (carbone tertiaire),
133,5 (carbone quaternaire) et 158,9 (carbone quaternaire) correspondant aux carbones sur
le cycle oxazole.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire à m/z 204.
 composé 117
En RMN 1H, on observe :
106
 Un doublet d’intensité 3 à 1,94 ppm avec une constante de couplage 3JH-F = 19,4
Hz caractéristique de la présence d’un fluor au pied d’un méthyle.
 Un multiplet d’intensité 2 à 4,22 ppm correspondant aux hydrogènes du
méthylène en  de l’atome azote.
En RMN 13C, on observe la présence de trois doublets résultant du couplage du fluor
avec trois carbones de la chaîne :
 Un carbone en position  de l’atome azote à 29,2 ppm, avec une constante de
couplage 2JC-F = 24 Hz.
 Un carbone en position  de l’atome azote à 47,7 ppm, avec une constante de
couplage 2JC-F = 27 Hz.
 Un carbone portant l’atome de fluor à 111,5 ppm, avec une constante de couplage
1
JC-F = 245 Hz.
En RMN 19F découplée du 1H, on observe un singulet à -100,4 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence d’un pic à m/z 208 correspondant à
la perte du chlore.
 composé 118
En RMN 1H, on observe :
 Un triplet d’intensité 3 à 1,65 ppm avec une constante de couplage 3JH-F = 18,5 Hz
caractéristique de la présence de deux fluor au pied d’un méthyle.
 Un triplet d’intensité 2 à 4,03 ppm avec une constante de couplage 3JH-F = 13,0 Hz
correspondant aux hydrogènes du méthylène en  de l’atome azote.
En RMN 13C, on observe la présence de trois triplets résultant du couplage du fluor
avec trois carbones de la chaîne :
 Un carbone en position  de l’atome azote à 22,4 ppm, avec une constante de
couplage 2JC-F = 26 Hz.
 Un carbone en position  de l’atome azote à 43,0 ppm, avec une constante de
couplage 2JC-F = 32 Hz.
 Un carbone portant l’atome de fluor à 121,6 ppm, avec une constante de couplage
1
JC-F = 241 Hz.
En RMN 19F découplée du 1H, on observe un singulet à -95,2 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire à m/z 248
[M+Na]+.
107
 composé 119
En RMN 1H, on observe :
 Deux triplets d’intensité 2 à 2,85 et 4,00 ppm avec une constante de couplage J =
6,9 Hz correspondants aux hydrogènes des méthylènes en  et  de l’atome azote.
 Un singulet, d’intensité 1 à 9,79 ppm caractéristique de la présence d’une fonction
aldéhyde.
En RMN
13
C, on observe un singulet à 168,4 ppm correspondant aux carbonyles de
la fonction phtalimide, un singulet à 199,9 ppm caractéristique de la présence de la fonction
aldéhyde.
 composé 120
En RMN 1H, on observe :
 Un multiplet d’intensité 2 à 2,21 ppm correspondant aux hydrogènes du
méthylène en  de l’atome azote.
 Un triplet d’intensité 2 à 3,84 ppm avec une constante de couplage J = 6,8 Hz
correspondant aux hydrogènes du méthylène en  de l’atome azote.
 Un triplet détriplet d’intensité 1 à 5,89 ppm avec des constantes de couplage 2JH-F
= 56,0 Hz et 3JH-H = 4,4 Hz caractéristique de la présence du proton géminé à deux
atomes fluor.
En RMN 13C, on observe la présence de trois triplets à 31,6, 33,1 et 115,7 ppm avec
des constantes de couplage respectivement de 3JC-F = 7 Hz, 2JC-F = 21 Hz et 1JC-F = 237 Hz,
résultant du couplage des carbones de la chaîne avec les deux atomes de fluor.
En RMN 19F découplée du 1H, on observe un singulet à -116,8 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence d’un pic à m/z 207 correspondant à
la perte de HF.
 composé 121
En RMN 1H, on observe :
 Un singulet d’intensité 3 à 2,17 ppm correspondant à un groupement méthyle.
 Deux triplets d’intensité 2 à 2,86 et 3,93 ppm avec un couplage J = 7,2 Hz
correspondants aux hydrogènes du méthylène en  et  de l’atome azote.
108
En RMN
13
C, on observe un singulet à 168,1 ppm correspondant aux carbonyles de
la fonction phtalimide, un singulet à 205,8 ppm caractéristique de la présence d’un
carbonyle de cétone.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire à m/z 219.
 composé 122
En RMN 1H, on observe :
 Un multiplet d’intensité 4 à 1,87 ppm correspondant aux hydrogènes du
méthylène en  et  de l’atome azote.
 Un triplet d’intensité 2 à 3,72 ppm avec une constante de couplage J = 5,0 Hz
correspondant aux hydrogènes du méthylène en  de l’atome azote.
 Un triplet détriplet d’intensité 1 à 5,83 ppm avec des constantes de couplage 2JH-F
= 56,8 Hz et 3JH-H = 4,4 Hz caractéristique de la présence du proton géminé à deux
atomes fluor.
En RMN 13C, on observe la présence de trois triplets à 21,4, 31,5 et 116,6 ppm avec
des constantes de couplage respectivement de 3JC-F = 5 Hz, 2JC-F = 22 Hz et 1JC-F = 237 Hz,
résultant du couplage des carbones de la chaîne avec les deux atomes de fluor.
En RMN 19F découplée du 1H, on observe un singulet à -116,6 ppm.
En spectrométrie de masse, on note la présence du pic moléculaire à m/z 239.
III.4.3 Mécanisme et discussion
 Mécanisme réactionnel
Compte tenu des observations précédentes et de la formation exclusive de l’oxazole
116 à 0°C, un mécanisme réactionnel est postulé pour expliquer la réactivité des amides et
imides. Pour pouvoir comparer les résultats en série phtalimide et en série amide, la
réactivité du N-allylphtalimide 103 a été étudiée (Schéma 99).
O
N
O HO
HF/SbF5
O
N
O
123
124 (97%)
Schéma 99
109
Quelles que soient les conditions opératoires utilisées, seul l’alcool 124 est obtenu
avec un bon rendement.
Un équilibre rapide entre les formes amides ou imides protonées (A, A1) et non
protonées (B, B1) peut être postulé (Schéma 100).135 Par analogie avec une étude réalisée
précédemment au laboratoire (participation de groupe carbonyle à la stabilisation d’un
cation sous forme d’ion carboxonium cyclique),131 la stabilisation du monocation par
cyclisation intramoléculaire conduirait à la formation des ions carboxonium cycliques C ou
C1. Le monocation C, non superélectrophile, ne peut être piégé par les ions fluorures du
milieu et conduit à l’alcool 109 après hydrolyse. Dans le cas de l’ion C1, le chlore inductif
attracteur déstabilise l’intermédiaire réactionnel, ce qui semble donner un caractère
superélectrophile à cetion carboxonium et permettre l’attaque nucléophile des ions fluorures
du milieu.
La formation de l’oxazole 116 peut être expliquée soit par protonation puis
élimination de HCl (formation de C’1) soit par hydrolyse basique de l’ion C1.
R
N
108 HF/SbF
5
123
H
R
N
O
B
H
N
HF/SbF5
H
O
A1
Cl
R
N
H2O
O
O
A
93
R
N
OH
109
O
124
C
Cl
H
N
H
N
O
O
B1
OH/H2O
H
N
H2O
116
O
Cl
C1
N
O
H Cl F
N
F
103
H
-HCl
O
C'1
Schéma 100
Afin de mettre en évidence la formation de ces intermédiaires de type carboxonium
cycliques, une étude RMN in situ a été effectuée.
110
 RMN in situ et modélisation des intermédiaires réactionnels
Les spectres RMN ont été effectués dans le mélange HF/SbF5 (13,6% mol SbF5) à 20°C. L’acquisition des spectres RMN
13
C et DEPT 135 a été effectuée dans des tubes en
Téflon® en utilisant l’acétone D6 comme référence externe à -20°C.
A titre d’exemples les spectres RMN 13C des intermédiaires C et C’1 sont reportés ciaprès (Schéma 101-102).
O
O2N
N
H
108
O
HF/SbF5
O2N
N
H
C
Schéma 101 : RMN 13C de l’intermédiaire C
111
O
O2N
N
H
O
HF/SbF5
Cl
O2N
93
N
H
C'1
Schéma 102 : RMN 13C de l’intermédiaire C’1
Pour valider l’attribution des déplacements chimiques observés, la modélisation des
intermédiaires réactionnels postulés a été réalisée et a permis, après optimisation de
géométrie, de prédire les déplacements chimiques de ces espèces (Schéma 101-102, Tableau
21) et de les comparer aux déplacements chimiques expérimentaux (calculs réalisés par C.
Bachmann).
Seuls les déplacements des carbones non aromatiques des divers intermédiaires ont été
reportés. L’ensemble des spectres RMN
13
C des intermédiaires réactionnels postulés sont
reportés dans la partie expérimentale, ainsi que l’ensemble des déplacements chimiques
observés et calculés. Les structures étudiées ont été optimisées avec la méthode B3LYP
112
137
de la fonctionnelle de la densité associée aux bases double-zêta+fonctions de polarisation
(cc-pVDZ) de Dunning.138
Les déplacements chimiques ont été calculés sur ces structures avec la méthode GIAO
(Gauge Including Atomic Orbital)139 et au niveau B3LYP/cc-pVTZ (base triplezêta+polarisation de Dunning). Ces déplacements chimiques sont donnés par rapport au
TMS. Les valeurs des
13
C ont été corrigées selon l’expression corr = 0,9706 calc – 0,89,
déduite de l’étude d’une série de carbocations pour lesquels les déplacements chimiques
expérimentaux sont connus. Tous ces calculs ont été réalisés avec le programme
Gaussian03.140
113
Substrats
Intermédiaire
réactionel
O
1 N 2
H
N
H
O2N
O2N
108
O
C
O
N
H
O2N
4
3
O
Calculé
4
3
1 N
H
Cl
1
N
O 3
N
5
O
O
4
2
H
123
C2
H
O Cl
O
2
N
N
1
O
F F
111
C
C2
51,3
52,1
CH2
C3
90,6
88,5
CH
C4
19,5
18,4
CH3
C1
161,6
159,4
C
C2
113,7
116,7
CH2
C3
160,8
157,1
C
C4
11,0
9,5
C1
181,9
185,6
C
C2
47,7
48,0
CH2
C3
122,0
114,7
CH
C4
20,4
18,9
CH3
C5
179,8
179,9
C1
180,0
184,6
C
C2
182,1
184,6
C
C3
51,6
47,8
CH2
C4
19,5
19,2
CH3
C1
179,8
181,1
C
C2
37,7
37,7
CH2
C3
28,7
27,8
CH2
C4
112,5
98,8
CH
C5
179,9
184,6
CH3
4
O
C3
Cl
O
1
N
N
5
Cl
H
4
3
2
O
H
112
170,9
3
H
O
172,2
C'1
O
O
C1
2
O2N
93
Observé
C4
Tableau 21 : déplacements 13C RMN calculés et observés (en ppm)
La présence des intermédiaires C, C2 et C4 dans le milieu réactionnel a pu être mise
en évidence par l’observation de signaux caractéristiques du groupement carboxonium.
Ainsi le carbone du “carbonyle” est observé à 170,9 ppm dans le cas de l’intermédiaire C
provenant de l’amide 108, à 185,6 ppm (C2) et à 181,1 ppm (C4) dans le cas des
114
phtalimides 123 et 112. De plus les carbones aliphatiques liés à l’oxygène du carboxonium
sont caractéristiques puisqu’ils apparaissent tous sous forme d’un singulet (CH en DEPT)
très deblindé, avec des déplacements de 88,5 ppm pour C, 114,7 ppm pour C2 et 98,8 ppm
pour C4.
Dans le cas de l’intermédiaire C’1, le carbonyle du carboxonium (159,4 ppm) résonne
à un déplacement chimique plus faible que dans les intermédiaires C, C2, C4,
(respectivement 170,9 ppm, 185,6 ppm et 181,1 ppm). Ceci s’explique par la présence d’une
conjugaison supplémentaire due à la double liaison. La présence de cette double liaison a pu
être mise en évidence grâce aux signaux observés à 157,1 ppm (carbone quaternaire) et
116,7 ppm (carbone tertiaire) caractéristiques de carbones éthyléniques.
L’intermédiaire difluoré C3 a été caractérisé par la présence des signaux dus aux
deux atomes de fluor, deux triplets à 19,2 ppm et 47,8 ppm de constantes de couplage
respectivement 2JC-F = 24 Hz et 2JC-F = 26 Hz. Dans le cas des phtalimides, une étude de la
protonation des imides effectuée récemment par Olah, permet de postuler une protonation
éventuelle du second groupement carbonyle.136 La diprotonation postulée de cette
phtalimide dans ces conditions superacides a, dans ce cas, pu être confirmée. En effet un
seul signal de carboxonium est observé à 184,6 ppm.
En conclusion, les déplacements chimiques observés, parfaitement en accord avec les
déplacements calculés après modélisation moléculaire, confirment l’intervention des
intermédiaires carboxonium cycliques lors du processus de fluoration des amides et imides
insaturés en milieu superacide.
 Intermédiaires réactionnels postulés
La formation des intermédiaires réactionnels présentés dans les Schémas 103 et 104
peut être envisagée, pour expliquer les réactivités relatives des amides et imides.
115
O
O2N
N
H
108
HF/SbF5
O2N
O
F
N
H
C
H2O O N
2
O
N
H OH
109
O
O
O
O2N
Cl H
O
N
H
N
H
HF/SbF5
Cl
93
O2N
- HCl
N
H
C'1
O2N
F
H
C1
O2N
O
N
O
123
N
C2
116
O
O
N
H Cl F
N
H Cl F
103
H2O
O2N
OHO
O
HF/SbF5
N
H2O
O2N
N
H2O
O
H
O
124
H
O Cl
N
O
111
O
HF/SbF5
N
C3'
O Cl F
Cl
F
O
H
O F F
N
O
H
N
118
O
H
C3
Schéma 103
 Comme expliqué précédemment, les intermédiaires C et C2, stabilisés sous forme
cycliques ne sont pas suffisamment électrophiles pour être fluorés et conduisent aux
alcools correspondants après hydrolyse.
 Par contre, bien que stabilisé sous forme cyclique, les intermédiaires C1 et C3’ (non
observés en RMN) conduisent aux dérivés fluorés correspondants, ce qui ne peut
s’expliquer que par un caractère superélectrophile. Dans ce cas, le chlore par son effet
inductif attracteur déstabilise l’intermédiaire formé et augmente son caractère
électrophile.
En condition plus acide, la protonation du chlore est favorisée et permet la formation
exclusive de C’1 précurseur de l’oxazole 116.
116
O
Cl
H F
O
Cl
HF/SbF5
N
C4
112
Cl
O
F
N
F
N
F
O
O
H
N
O
O
O
O
H
H2O
Cl
N
OH
120
O
O
N
H
O
O
119
O
N
Cl
HF/SbF5
O
113
N
O
114
HF/SbF5
N
O
121
H
F
O
F
N
O
O
C5
O
O
H
O
OH
Cl
N
H2O
O
H
Cl
O
N
Cl
O
F
Cl
O
N
O
H
C6
Cl
F
O
F
N
O
122
Schéma 104
Les substrats 112 et 113 conduisent à la formation d’intermédiaires cycliques à 6
chaînons (C4 et C5), plus stables. Malgré l’effet attracteur du chlore, ces intermédiaires
stables ne réagissent pas avec les ions fluorures du milieu et conduisent à l’hydrolyse aux
analogues gem-hydroxychlorés, précurseurs des produits carbonylés correspondants. On
peut cependant noter le caractère superélectrophile faible de C4. En effet, après 12h de
réaction, le substrat 112 conduit à 18% de produit gem- difluoré 120. Dans le cas de l’ion C5
provenant de l’imide 113, l’effet inductif stabilisant du méthyle empêche toute fluoration.
Le substrat 114, conduit quand à lui à un système cyclique intermédiaire à 7 chaînons
C6 moins stable. Cet intermédiaire est suffisamment électrophile pour être piégé par les ions
fluorures du milieu, permettant la formation exclusive du produit gem-difluoré
correspondant.
Cette étude mécanistique, permet de postuler pour la première fois l’intervention d’une
espèce monocationique dans un processus d’activation superélectrophile (cas des amides).
117
Dans ce cas, la forme cyclique et l’effet inductif attracteur du chlore semblent avoir une
forte influence sur ce caractère superélectrophile.
Dans cette partie, une nouvelle méthode de synthèse d’amines azotés gemchlorofluorées et/ou gem-difluorées a été mise au point. Une étude mécanistique a permis de
montrer l’intervention d’intermédiaires ammonium -chloronium superélectrophiles. Cette
méthode a également été appliquée à la synthèse des composés gem-chlorofluorés et gemdifluorés en série amide et imide. Une étude mécanistique basé sur l’identification
d’intermédiaires réactionnels par analyse RMN
13
C in situ, nous a permis de postuler
l’intervention de superélectrophiles monocationiques cycliques.
III.4.4 Utilisation des nouveaux dérivés azotés gem-chlorofluorés
Nous avons montré et mis au point une méthode efficace pour accéder à des nouveaux
produits gem-chlorofluorés azotés. Dans le but de valoriser cette nouvelle réaction, le
potentiel synthétique de ces nouveaux composés a été évalué.

Utilisation du composé gem-chlorofluoré 88
Récemment, Woodward141 et ses collaborateurs ont développé la synthèse
d’hydroxylamines diversement fonctionnalisées en position , à partir de -chloroamines.
Après N-oxydation, un réarrangement de type Owari, permet la formation des produits
souhaités, via la formation d’un ion oxazétidinium intermédiaire (Schéma 105).
R
R
N
Cl
H
R1
O
R
Cl
H base/Nu
N
R
R1
OH
X
R
N
R
O
Cl
H
R1
ONR2
Nu
R1
R
N
R
O
Nu
H
R
Schéma 105
Par analogie, après optimisation des conditions opératoires la synthèse du composé
126 a été effectuée à partir du substrat 88. Après oxydation en présence d’acide mchloroperbenzoïque (2 jours, température ambiante), l’ajout de carbonate de potassium dans
118
l’acétonitrile, permet, en un seul pot, de former le produit 126 avec un rendement de 77%
(Schéma 106).
O
O
N
mCPBA, 2eq
N
CH2Cl2, Tamb, 2j
Cl F
K2CO3, 10 eq
Cl
O
O
N
F
CH3CN, à 50°C, 1j
88
N
O
126 (77%)
Schéma 106

Utilisation du composé gem-chlorofluoré 117
Après déprotection en présence d’hydrazine hydratée et formation du chlorhydrate
correspondant, le sel d’amine primaire gem-chlorofluoré 127 a été obtenu avec un
rendement de 62%.
Il a été également montré que les imides chlorofluorés tel que le composé 117
pourraient être utilisés pour accéder à des fluoroimides originales tel que le composé 128 par
action d’une base telle que le tertiobutylate de potassium (tBuOK) (Schéma 107).
O
O Cl F
F
N
tBuOK
N
128 (52%)
NH2NH2
Cl H3N
HCl
ether
O
Cl F
O
117
Schéma 107
119
127 (62%)
CONCLUSION
GENERALE
120
CONCLUSION
Dans le cadre de ce travail, l’utilisation du milieu superacide a permis de mettre au
point de nouvelles réactions de fluoration et de cyclisation de dérivés azotés insaturés.
L’ensemble de ces travaux repose sur la capacité d’effectuer des polyprotonations de
ces composés en milieu HF/SbF5. Les intermédiaires réactionnels formés (dications
ammonium-carbénium, dications ammonium- chloronium ou carboxonium- chloronium)
peuvent être qualifiés de “superélectrophiles” et réagir avec de faibles nucléophiles. Ainsi par
réaction avec les ions fluorures solvatés du milieu, de nouveaux composés azotés fluorés
peuvent être obtenus. De même par une réaction intramoléculaire, ces intermédiaires
réactionnels peuvent réagir avec des groupements aromatiques peu nucléphiles permettant
d’obtenir des structures cycliques originales.
Après avoir résumé dans une première partie, l’intérêt du fluor et des composés azotés
fluorés en chimie médicinale, les caractèristiques du milieu superacide et l’utilisation des
superélectrophiles en milieu superacide, une seconde partie résume l’ensemble des résultats
obtenus sur l’étude de la réactivité de dérivès azotés insaturés en milieu superacide.
 Dans un premier chapitre l’influence de la substitution sur l’azote et de la
substitution de la double liaison sur le réaction d’hydrofluoration a été étudiée.
Nous avons ainsi montré que la substitution de l’azote par des chaînes
fonctionnalisées diverses avait peu d’effet sur la réaction d’hydrofluoration, mais
que
la
nature
des
substituants
sur
la
double
liaison,
groupements
inductifs/mésomères donneurs ou attracteurs conduisaient à des résultats différents
et jouaient un rôle important sur le caractère superélectrophile du dication
intermédiaire.
 Le second chapitre avait pour objet l’étude des réactions de cyclisation et
fluoration de N-allyle benzènesulfonamides dans HF/SbF5. Nous avons montré que
les intermédiaires ammonium-carbénium possédaient une forte réactivité et qu’ils
pouvaient permettre selon les conditions opératoires et la structure du produit de
départ, d’accéder rapidement à des benzènesulfonamides cycliques, résultant d’une
réaction de Friedel-Crafts intramoléculaire, ou à des benzènesulfonamides fluorés
121
originaux. L’application de cette méthode dans une stratégie multiétapes (réaction
en milieu superacide suivie de réactions “classiques”), nous a également permis
d’obtenir de facon divergente des 4-aminobenzènesulfonamides à fort potentiel
biologique.
 Dans une dernière partie, nous nous sommes interessés à la réactivité des amines
allyles chlorées. Ces composé conduisent sélectivement suivant les conditions
opératoires soit aux dérivés azotés gem-chlorofluorés soit aux composés gemdifluorés. La formation de ces composés implique le passage par un intermédiaire
ammonium -chloronium. Le comportement différent des amines et des amides a
conduit à une étude mécanistique approndie confortée par l’identification des
intermédiaires réactionnels par RMN in situ.
L’ensemble des résultats obtenus montrent que via l’activation superélectrophile en
milieu HF/SbF5, à partir de substrats azotés insaturés, de nombreux dèrivés azotés fluorés
et/ou cycliques difficiles d’accès en milieu “classique”, peuvent être obtenus sélectivement.
Ces nouvelles méthodes de fluoration et/ou cyclisation pourront être utilisées soit pour
préparer de nouveaux synthons azotés fluorés, soit pour modifier des molécules à potentilel
biologique.
122
PARTIE
EXPERIMENTALE
123
I. Manipulation de HF et de SbF5
L'acide fluorhydrique anhydre (HF) est condensé dans un flacon en Téflon® et stocké
dans un bain d'acétone refroidi. On prélève le volume désiré à l'aide d'une éprouvette en
plastique. Le pentafluorure d'antimoine (SbF5) est prélevé à l'aide d'une éprouvette en verre.
II. Réactions en milieu HF/SbF5
Toutes les réactions de fonctionnalisation ont été réalisées en milieu superacide dans
des conditions analogues.
A un volume donné du mélange HF/SbF5 maintenu à la température de réaction dans
un flacon Teflon®, est ajouté le substrat. Après un temps de réaction variable selon le
substrat, le mélange réactionnel est neutralisé sur un mélange eau/glace/carbonate de sodium.
Après vérification du pH alcalin, cette neutralisation est suivie d’une extraction par le solvant
approprié (3 fois), puis d’un lavage à l’eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate
de magnésium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite.
III. Suivi des réactions et purification
L'avancement des réactions et la pureté des produits sont contrôlés par
chromatographie sur couche mince de silice (Alugram® Sil G/UV254 ; Macherey-nagel).
La séparation des bruts réactionnels est effectuée:
- Par flash chromatographie sur silice (Mabex, granulométrie 0,02 - 0,0045 mm).
- Sur plaque préparative de silice, sur verre (Sil G-100 UV254 1,0 mm ; Machereynagel).
IV. Analyse des produits
Les spectres RMN 1H,
13
C et
19
F ont été enregistrés respectivement à 300 ou 400
MHz, 75 ou 100 MHz et 284 ou 376 MHz sur un spectromètre BRUKER ADVANCE DPX
300 ou 400 en prenant le triméthylesilane comme référence interne et le perfluorobenzène
comme référence externe.
Les spectres de masse basse résolution ont été enregistrés sur un appareil Thermo
Finnigan Automass couplé en phase gazeuse Trace 6C Thermo Finigan en impact
électronique (70 eV) et un appareil 3100 Mass Detector Water. Les spectres de masse haute
résolution ont été effectuées par le service central d'analyse du CNRS de Rennes.
Les points de fusion ont été déterminés avec un appareil BÜCHI melting point B-545.
124
V. Réaction hydrofluoration d’amines insaturées
Mode opératoire général:
Au mélange HF/SbF5 (13,6 mol% SbF5, 3 ou 6mL), maintenu à la température -20 °C,
dans un bain d’acétone refroidie, on ajoute goutte à goutte le substrat de départ (1 ou 2 mmol).
L’agitation est maintenue pendant 10 min et le mélange réactionnel est ensuite hydrolysé sur
un mélange d’eau, de glace et de carbonate de sodium. La phase organique est extraite par du
dichlorométhane (3 fois), séchée sur MgSO4, puis concentrée sous pression réduite.

2-(N-(2-fluoropropyl)-N-méthylamino) éthanol 8
F
1'
3'
1
N
2'
OH
2
A partir du substrat de départ 1 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut réactionnel
est séparé par flash chromatographie (94/6 : dichlorométhane/méthanol), on obtient le produit
8 (43 mg, 31%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,31 (dd, 3JH-F = 23,6 Hz, J = 6,3 Hz, 3H, H-3’); 2,35 (s, 3H,
NCH3); 2,59 (m, 5H, H-2, H-1’ et OH); 3,58 (t, J = 5,3Hz, 2H, H-1); 4,82 (dm, 2JH-F = 48,9
Hz, 1H, H-2’).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 18,2 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 41,5 (d, 4JC-F = 1 Hz, CH3,
NCH3); 57,4 (s, CH2, C-1); 58,3 (s, CH2, C-2); 61,7 (d, 2JC-F = 21 Hz, CH2, C-1’); 88,0 (d,
1
JC-F = 166 Hz, CH, C-2’).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -175,7.
SM m/z (%) : 105 (100).
SM-HR (ESI) : (C5H11NF, M-CH2OH) Calculée : 104,08755 Mesurée : 104,0873.
125

2-fluoro-N-(2-méthoxyéthyl)-N-méthylpropan-1-amine 9
F
2
1' N
3'
2'
O
1
A partir du substrat de départ 2 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut réactionnel
est séparé par flash chromatographie (96/4: dichlorométhane/méthanol), on obtient le produit
9 (33 mg, 22%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,27 (dd, 3JH-F = 23,6 Hz, J = 6,3 Hz, 3H, H-3’); 2,32 (s, 3H,
NCH3); 2,55 (m, 2H, H-1’); 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H, H-1); 3,31 (s, 3H, OCH3); 3,44 (t, J = 5,6
Hz, 2H, H-2); 4,79 (dm, 2JH-F = 49,7 Hz, 1H, H-2’).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 19,7 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 43,8 (d, 4JC-F = 1 Hz, CH3,
NCH3); 57,6 (s, CH2, C-1); 59,2 (s, CH2, OCH3); 63,5 (d, 2JC-F = 21 Hz, CH2, C-1’); 71,1 (s,
CH2, C-1); 89,6 (d, 1JC-F = 166 Hz, CH, C-2’).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -174,9.
SM m/z (%) : 150(70).
SM-HR (ESI) : (C7H17NOF) Calculée : 150,1294 Mesurée : 150,1287.

Méthyl 2-(N-(2-fluoropropyl)-N-méthylamino) acétate 10
F
O
N
3' 2' 1'
O
2
A partir du substrat de départ 3 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut réactionnel
est séparé par flash chromatographie (99/1: dichlorométhane/méthanol), on obtient le produit
10 (57mg, 35%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,25 (dd, 3JH-F = 23,6 Hz, J = 6,3 Hz, 3H, H-3’); 2,41 (s, 3H,
NCH3); 2,64 (m, 2H, H-1’); 3,33 (sl, 2H, H-2); 3,64 (s, 3H, COOCH3); 4,77 (dm, 2JH-F = 49,7
Hz, 1H, H-2’).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 19,5 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 43,3 (d, 4JC-F = 1 Hz, CH3,
NCH3); 51,8 (s, CH3, COOCH3); 58,8 (d, 4JC-F = 2 Hz, CH2, C-2); 62,1 (d, 2JC-F = 20 Hz, CH2,
C-1’); 89,9 (d, 1JC-F = 166 Hz, CH, C-2’); 171,8 (s, CO).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -175,7.
SM m/z (%) : 165(20), 106(100).
126

((2-fluoropropyl)-méthoxycarbonylméthyl-amino)éthanoate de méthyle 11
3
F
2
O
3' O 2'
O
1
N
O
1'
A partir du substrat de départ 4 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut réactionnel
est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane), on obtient le produit 11 (132 mg,
60%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,21 (dd, 3JH-F = 23,7 Hz, J = 6,2 Hz, 3H, H-3); 2,85 (m, 2H, H1); 3,56 (d, J = 4,2 Hz, 4H, H-1’); 3,63 (s, 6H, H-3’); 4,79 (dm, JH-F = 49,6 Hz, 1H, H-2).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 19,1 (d, 2JC-F = 23 Hz, C-3); 51,9 (s, 2CH3, C-3’); 56,2 (s,
2CH2, C-1’); 59,8 (d, 2JC-F = 20 Hz, C-1); 91,1 (d, 1JC-F = 165 Hz, CH, C-2); 172,0 (s, 2C, C2’).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -176,0.
SM m/z (%) : 221(15), 201(15).
SM-HR (ESI) : (C5H11NF) Calculée : 221,10634 Mesurée : 221,1066.

Ethyl 3-(N-(2-fluoropropyl)-N-méthylamino) propanoate 12
F
3''
2
1'' N
2"
3
2'
O
O
1'
A partir du substrat de départ 5 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut réactionnel
est séparé par flash chromatographie (99/1: dichlorométhane/méthanol), on obtient le produit
12 (105 mg, 55%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3, H-2’); 1,27 (dd, 3JH-F = 22,9 Hz, J
= 6,3Hz, 3H, H-3”); 2,29 (s, 3H, NCH3); 2,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H, H-2); 2,51 (m, 2H, H-1”);
2,75 (t, J = 7.3 Hz, 2H, H-3); 4,11 (q4, J = 7,1 Hz, 2H, H-1’); 4,77 (dm, 2JH-F = 50,9 Hz, 1H,
H-2”).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 14,5 (s, CH3, C-2’); 19,6 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3”); 33,1 (s,
CH2, C-2); 43,1 (d, 4JC-F = 1 Hz, CH3, NCH3); 53,8 (s, CH2, C-3); 60,7 (s, CH2, C-1’); 62,9
(d, 2JC-F = 21,2 Hz, CH2, C-1”); 89,5 (d, 1JC-F = 165 Hz, CH, C-2”); 172,9 (s, CO).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -175,6.
SM m/z (%) : 193(15), 146(100).
SM-HR (ESI) : (C9H19NO2F) Calculée : 192,1400 Mesurée : 192,1398.
127

2-(N-(2-fluoropropyl)-N-méthylamino) acétonitrile 13
F
1' N
3'
2'
CN
2
A partir du substrat de départ 6 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut réactionnel
est séparé par flash chromatographie (99/1: dichlorométhane/méthanol), on obtient le produit
13 (81 mg, 61%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,26 (dd, 3JH-F = 23,7 Hz, J = 6,3 Hz, 3H, H-3’); 2,36 (s, 3H,
NCH3); 2,53 (m, 2H, H-1’); 3,53 (sl, 2H, H-2); 4,76 (dm, 2JH-F = 50,2 Hz, 1H, H-2’).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 19,2 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 43,3 (s, CH3, NCH3); 46,2
(d, 4JC-F = 2,7 Hz, CH2, C-2); 60,9 (d, 2JC-F = 20 Hz, CH2, C-1’); 89,6 (d, 1JC-F = 166 Hz, CH,
C-2’); 115,2 (s, CN).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -176,5.
SM m/z (%) : 132(20), 85(100).
SM-HR (ESI) : (C6H11N2F) Calculée : 130,09063 Mesurée : 130,0905.

1,2-dihydro-1-méthylpyridin-3(6H)-one 13’
A partir du substrat 6 (1 mmol), placé dans 3 mL de mélange HF/SbF5 (27 mol% SbF5,
3 mL) maintenu à 0°C pendant 30 min puis hydrolysé sur un mélange eau /glace/carbonate,
et séparé par flash chromatographie (99/1: dichlorométhane/méthanol), on obtient le produit
13 (23 mg, 17%) dont les caractéristiques ont été décrites précédemment, puis le produit 13’
(30 mg, 27%).
2'
N
3'
4'
2
3 O
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,39 (s, 3H, NCH3); 3,11 (s, 2H, H-2’); 3,22 (s, 2H, H-2); 6,09
(d, 2JH-H= 10,9 Hz, 1H, H-4’); 7,03 (dt, 2JH-H= 10,1 Hz, 3JH-H= 3,5 Hz, 1H, H-3’).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 45,3 (s, CH3, NCH3); 54,2 (s, CH2, C-2’); 63,5 (s, CH2, C-2);
128,2 (s, CH, C-3’); 148,8 (s, CH, C-4’); 196,3 (s, CO).
SM m/z (%) : 111(65), 84(100).
SM-HR (ESI) : (C6H8NO) Calculée : 110,06004 Mesurée : 110,0601.
128

3-((2-fluoropropyl)-méthylamino)-propionitrile 14
F
2
1' N
3'
2'
CN
3
A partir du substrat de départ 7 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut réactionnel
est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane), on obtient le produit 14 (67 mg,
46%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,28 (dd, 3JH-F = 23,8 Hz, J = 6,3 Hz, 3H, H-3’); 2,33 (s, 3H,
NCH3); 2,44 (t, J = 6,9 Hz, 2H, H-2); 2,61 (m, 2H, H-1’); 2,77 (t, J = 6,9 Hz, 2H, H-3), 4,76
(dm, 2JH-F = 49,4 Hz, 1H, H-2’).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 16,7 (s, CH2, C-2); 19,4 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 42,8 (s,
CH3, NCH3); 53,6 (s, CH2, C-3); 62,5 (d, 2JC-F = 21 Hz, CH2, C-1’); 89,7 (d, 1JC-F = 166 Hz,
CH, C-2’); 119,2 (s, CN).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -175,5.
SM m/z (%) : 146(4), 99(100).
SM-HR (ESI) : (C7H13N2F) Calculée : 145,1141 Mesurée : 145,1135.

1-(4-(2-fluoro-2-méthyl-propyl)-pipérazin-1-yl)éthanone 23
O
2
2'
1 N
F
3'
2''
N
3''
1''
A partir du substrat de départ 15 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (98,5/1/0,5: dichlorométhane/méthanol/NH3
aq), on obtient le produit 23 (171 mg, 85%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,34 (d, 3JH-F = 21,4 Hz, 6H, H-3˝); 2,05 (s, 3H, H-2); 2,42 (d,
3
JH-F = 22,8 Hz, 2H, H-1˝); 2,52 et 2,56 (2t, J = 5,1 Hz, 4H, H-3’); 3,45 et 3,61 (2t, J = 5,1
Hz, 4H, H-2’).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 21,7 (s, CH3, C-2); 25,5 (d, 2JC-F = 24 Hz, 2CH3, C-3˝); 41,9 et
46,8 (2s, 2CH2, C-2’); 54,6 et 54,8 (2d, 4JC-F = 3,1 Hz, 2CH2, C-3’); 66,5 (d, 2JC-F = 21 Hz,
CH2, C-1˝); 96,9 (d, 1JC-F = 166 Hz, C-2˝), 169,3 (s, C-1).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -139,6.
SM m/z (%) : 202(50), 182(60), 141(100).
SM-HR (ESI) : (C10H19N2OF) Calculée : 202,14814 Mesurée : 202,1461.
129

1-(4-(2-fluoro-2-phényl-propyl)-pipérazin-1-yl)éthanone 24
3''
O
2
2'
3'
1 N
F
1'''
4'''
2''
N
1''
2''' 3'''
A partir du substrat de départ 16 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (96,5/3/0,5: dichlorométhane/méthanol/NH3
aq), on obtient le produit 24 (108 mg, 41%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,72 (d, 3JH-F = 22,7 Hz, 3H, H-3”); 2,05 (s, 3H, H-2); 2,57 (m,
6H, H-1” et H-3’); 3,37 et 3,55 (2m, 4H, H-2’); 7,32 (m, 5H, Harom).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 19,8 (s, CH3, C-2); 23,0 (d, 2JC-F = 24 Hz, 1CH3, C-3”); 40,0 et
44,8 (2s, 2CH2, C-2’); 52,6 et 52,8 (2s, 2CH2, C-3’); 65,7 (d, 2JC-F = 23 Hz, CH2, C-1˝); 96,8
(d, 1JC-F = 173 Hz, C-2”); 122,8, 122,9, 125,9 et 126,5 (s, 5CH, C-2”’, C-3”’ et C-4”’); 142,0
(d, 1JC-F = 22 Hz, C-1”’); 167,3 (s, C-1).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -148,5.
SM m/z (%) : 244 (25), 172(40), 141(100).
SM-HR (ESI) : (C15H21N2OF) Calculée : 264,16379 Mesurée : 264,1656.

N-(3-(4-acétylpipérazin-1-yl)-2-fluoro-2-méthylpropyl)-4-nitrobenzamide 25
NO2
O
2'''
3''
1''' N
F
2''
N
3'
5
H
N 1
2' 1'
4
2
3
O
A partir du substrat de départ 19 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (96,5/3/0,5: dichlorométhane/méthanol/NH3
aq), on obtient le produit 25 (226 mg, 62%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,34 (d, 3JH-F = 21,8 Hz, 3H, CH3CF); 2,01 (s, 3H, H-2”’); 2,60
(m, 6H, H-3” et H-3’); 3,39 (t, J = 4,7 Hz, 2H, H-2”); 3,70 (m, 4H, H-2” et H-1’); 7,63 (t, J =
4,9 Hz, 1H, NH); 7,96 et 8,23 (2d, J = 8,6 Hz, 4H, Harom).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 21,7 (s, CH3, C-2”’); 22,4 (d, 2JC-F = 23 Hz, CH3, CH3CF); 41,9
et 46,7 (2s, 2CH2, C-3”); 47,3 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH2, C-1’); 54,8 et 55,2 (2s, 2CH2, C-2”);
64,7 (d, 2JC-F = 20 Hz, CH2, C-3’); 97,2 (d, 1JC-F = 172 Hz, C-2’); 124,3 et 128,6 (2s, 4CH, C-3
et C-4 ); 140,3 (s, C-2); 150,1 (s, C-5); 166,1 (s, C-1); 169,3 (s, C-1”’).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -154,2.
SM-HR (ESI) : (C17H22N4O4, M-HF) Calculée : 346,16411 Mesurée : 346,1625.
130
 1-(4-(7-(4-acétyl-pipérazin-1-yl)-4-fluoro-4-méthyl-heptyl)-pipérazin-1-yl) éthanone 28
F
O
2
2'
1 N
4''
3'
2'' 3''
N
O
N
N
1''
A partir du substrat de départ 15 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (95/5: dichlorométhane/méthanol), on
obtient le produit 28 (126 mg, 66%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,28 (d, 3JH-F = 21,7 Hz, 3H, CH3CF); 1,59 (m, 8H, H-2˝ et H3”); 2,05 (s, 6H, CH3CO); 2,32 (m, 12H, H-1˝ et H-3’); 3,43 et 3,58 (2t, J = 4,8 Hz, 8H, H2’).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 21,4 (d, 3JC-F = 5 Hz, 2CH2, C-2˝); 21,7 (s, 2CH3, CH3CO); 24,5
(d, 2JC-F = 25 Hz, CH3, CH3CF); 37,5 (d, 2JC-F = 23 Hz, 2CH2, C-3˝); 41,7 et 46,6 (s, 4CH2, C2’); 53,1 et 53,7 (s, 4CH2, C-3’); 58,8 (s, 2CH2, C-1˝); 97,3 (d, 1JC-F = 166 Hz, C-4˝); 169,3 (s,
C=O).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -145,5.
SM-HR (ESI) : (C20H38N4O2F) Calculée : 385,29788 Mesurée : 385,2975.
131
VI. Synthèse de Sulfonamides
Mode opératoire général : condition A
Au mélange HF/SbF5 (13,6 mol% SbF5, 6 mL), maintenu à la température de -20 °C,
dans un bain d’eau et de glace ou d’acétone refroidie, on ajoute goutte à goutte le substrat de
départ (1 mmol). L’agitation est maintenue pendant 10 min et le mélange réactionnel est
ensuite hydrolysé sur un mélange d’eau, de glace et de carbonate de sodium. La phase
organique est extraite par du dichlorométhane (3 fois), séchée sur MgSO 4, puis concentrée
sous pression réduite.
 6-chloro-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2]thiazine1,1-dioxide 34
5
Cl
10
4
3
6
7
8
9 S
NH
O2
Le substrat de départ 33 (1 mmol) est additionné au mélange HF/SbF5. Après 10 min
de réaction, le brut réactionnel est séparé par flash chromatographie (70/29,5/0,5:
dichloromethane/éther de pétrole/NH3aq) et on obtient le produit 34 (154 mg, 67%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,24 (d, J = 7,1 Hz, 3H, CH3); 2,92 (m, 1H, H-4); 3,31 (m, 1H,
H-3); 3,68 (m, 1H, H-3); 5,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-7); 7,17 (s,
1H, H-5); 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H-8).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 19,5 (CH3); 31,9 (CH, C-4); 48,3 (CH2, C-3); 125,9 (CH, C-5);
128,1 (CH, C-7); 129,0 (CH, C-8); 135,7 (C-9); 138,7 (C-6); 142,8 (C-10).
SM m/z (%) : 231 (80), 233 (30).
SM-HR (ESI) : (C9H10NO2 35Cl S) Calculée : 231,01208 Mesurée : 231,0122.
Point de fusion : 73-74 °C
132
 4,8-diméthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2]thiazine 1,1-dioxide 47
1'
5
4
10
6
7
3
9 S
8
NH
O2
1"
Le substrat de départ 36 (1 mmol) est additionné au mélange HF/SbF5, après 10 min
de réaction, le brut réactionnel est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane) et on
obtient le produit 47 (145 mg, 69%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 3H, H-1’); 2,56 (s, 3H, H-1"); 2,89 (m, 1H,
H-4); 3,29 (m, 1H, H-3); 3,72 (m, 1H, H-3); 5,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H, NH); 7,01 (d, J = 7,7 Hz,
2H, H-5 et H-7); 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-6).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 20,4 (CH3); 20,6 (CH3); 32,9 (CH, C-4); 47,8 (CH2, C-3); 127,2
(CH, C-5); 130,8 (CH, C-7); 131,9 (CH, C-6); 136,1 (CH, C-8); 136,9 (C-9); 141,6 (C-10).
SM m/z (%) : 211 (50), 117 (100)
SM-HR (ESI) : (C10H13NO2S) Calculée : 211,0667 Mesurée : 211,0664.
 6-trifluorométhyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2]thiazine1,1-dioxide 48
5
F3C
4
10
3
6
7
8
9 S
NH
O2
Le substrat de départ 37 (1 mmol) est additionné au mélange HF/SbF5, après 10 min
de
réaction,
le
brut
réactionnel est
séparé
par
flash chromatographie
(70/30:
dichlorométhane/éther de pétrole). On élue successivement le composé 53 (58 mg, 20%), qui
sera décrit ultérieurement puis on obtient le produit 48 (53 mg, 20%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,39 (d, J = 7,1 Hz, 3H, CH3); 3,10 (m, 1H, H-4); 3,45 (m, 1H,
H-3); 3,85 (m, 1H, H-3); 5,37 (m, 1H, NH); 7,54 (m, 2H, H-5 et H-7); 7,79 (d, J = 8,2 Hz,
1H, H-8).
RMN
1
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 19,7 (s, CH3); 32,0 (s, CH, C-4); 48,3 (s, CH2, C-3); 123,5 (q,
J = 271 Hz, CF3); 124,6 (q4, 3J = 4 Hz, CH, C-7); 125,3 (s, CH, C-8); 126,2 (q4, 3J = 4 Hz,
CH, C-5); 134,4 (q4, 2J = 32 Hz, C-6); 140,6 (s, C-9); 141,8 (s, C-10).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -63,6.
SM m/z (%) : 265 (35), 186 (100).
133
SM-HR (ESI) : (C10H10NO2F3S) Calculée : 265,03844 Mesurée : 265,0386.
Point de fusion : 103-104 °C.
 6-fluoro-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2]thiazine 1,1-dioxide 49
5
F
4
10
3
6
7
NH
9 S
8
O2
Le substrat de départ 43 (1 mmol) est additionné au mélange HF/SbF5. Après 10 min
de réaction, le brut réactionnel est séparé par flash chromatographie (70/29.5/0.5:
dichlorométhane/éther de pétrole/NH3aq) et on obtient le produit 49 (117 mg, 54%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,28 (d, J = 7,1 Hz, 3H, CH3); 2,98 (m, 1H, H-4); 3,37 (m, 1H,
H-3); 3,72 (m, 1H, H-3); 5,38 (t, J = 7,0 Hz, 1H, NH); 6,94 (m, 2H, H-5 et H-7); 7,64 (m, 1H,
H-8).
RMN
2
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 19,4 (s, CH3); 32,2 (s, CH, C-4); 48,4 (s, CH2, C-3); 115,4 (d,
JC-F = 22 Hz, CH, C-7); 115,8 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH, C-5); 128,1 (d, 3JC-F = 9 Hz, CH, C-8);
133,5 (d, 4JC-F = 3 Hz, C-9); 144,1 (d, 3JC-F = 8 Hz, C-10); 164,7 (d, 1JC-F = 252 Hz, C-6).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -105,5.
SM m/z (%) : 215 (65), 122 (100)
SM-HR (ESI) : (C10H10NO2F3S) Calculée : 215,04163 Mesurée : 215,0417.
Point de fusion : 93-94 °C.
 6-bromo-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2]thiazine1,1-dioxide 50
5
Br
10
4
3
6
7
8
9 S
NH
O2
Le substrat de départ 44 (1 mmol) est additionné au mélange HF/SbF5. Après 10 min
de
réaction,
le
brut
réactionnel est
séparé
par
flash chromatographie
(70/30:
dichlorométhane/éther de pétrole) et on obtient le produit 20 (153 mg, 55%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,27 (d, J = 7,1 Hz, 3H, CH3); 2,95 (m, 1H, H-4); 3,36 (m, 1H,
H-3); 3,72 (m, 1H, H-3); 5,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H, NH); 7,35 (m, 2H, H-5 et H-7); 7,46 (d, J =
8,9 Hz, 1H, H-8).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 19,5 (CH3); 31,8 (CH, C-4); 48,3 (CH2, C-3); 125,9 (CH, C-7);
127,1 (C-6); 131,0 (CH, C-8); 132,0 (CH, C-5); 136,3 (C-9); 142,8 (C-10).
134
SM m/z (%) : 185 (12), 183 (12), 78 (100).
SM-HR (ESI) : (C9H10NO2SNa79Br) Calculée : 297,95133 Mesurée : 297,9510.
 6-iodo-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2]thiazine1,1-dioxide 51
5
I
10
4
3
6
7
8
9 S
NH
O2
Le substrat de départ 45 (1 mmol) est additionné au mélange HF/SbF5. Après 10 min
de réaction, le brut réactionnel est séparé par flash chromatographie (70/29,5/0,5:
dichlorométhane/éther de pétrole/NH3aq) et on obtient le produit 51 (82 mg, 25%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3); 2,99 (m, 1H, H-4); 3,40 (m, 1H,
H-3); 3,79 (m, 1H, H-3), 5,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H, NH); 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-8); 7,64 (m,
2H, H-5 et H-7).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 19,7 (CH3); 31,7 (CH, C-4); 48,3 (CH2, C-3); 99,6 (C-6); 125,7
(CH, C-8); 136,9 (CH, C-7); 138,1 (CH, C-5); 142,5 (C-10).
SM-HR (ESI) : (C9H10NO2IS) Calculée : 322,9477 Mesurée : 322,9475.
Point de fusion : 144-145 °C.
135
Mode opératoire général : condition B
Au mélange HF/SbF5 (3,8 mol% SbF5, 3 mL), maintenu à la température de -20 °C,
dans un bain d’eau et de glace ou d’acétone refroidie, on ajoute goutte à goutte le substrat de
départ (1 mmol). L’agitation est maintenue pendant 10 min et le mélange réactionnel est
ensuite hydrolysé sur un mélange d’eau, de glace et de carbonate de sodium. La phase
organique est extraite par du dichlorométhane (3 fois), séchée sur MgSO 4, puis concentrée
sous pression réduite.
 4-chloro-N-(2-fluoropropyl)-benzènesulfonamide 35
Cl
4
3
2
1 S
O2
H
N
F
1' 2' 3'
A partir du substrat de départ 33 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (50/49,5/0,5 : dichlorométhane/éther de
pétrole/NH3aq), le produit 35 (177 mg, 71%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,28 (dd, 3JH-F = 23,8 Hz, J = 6,2 Hz, 3H, H-3’), 3,13 (m, 2H,
H-1’); 4,70 (dm, 2JH-F = 47,6 Hz, 1H, H-2’); 5,12 (m, 1H, NH); 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H-3);
7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H-2).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 18,4 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 48,4 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH2,
C-1’); 89,5 (d, 1JC-F = 167 Hz, CH, C-2’); 128,9 (s, 2CH, C-2); 129,8 (s, 2CH, C-3); 138,8 (s,
C-4); 139,5 (s, C-1).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -179,9.
SM m/z (%): 251 (10), 215 (58).
SM-HR (ESI) : (C9H11NO2F 35Cl S) Calculée : 251,01831 Mesurée : 251,0195.
Point de fusion : 99-100 °C.
136
 N-(2-fluoropropyl)-2-méthyl-benzènesulfonamide 52
3
2
4
5
1"
S
6 1 O2
F
H
N
1' 2' 3'
A partir du substrat de départ 36 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (15/85 : acétate d'éthyle/éther de pétrole), on
élue successivement le produit 52 (54 mg, 23%) puis le produit 47 (122 mg, 58%) décrit
précédemment.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,03 (dd, 3JH-F = 23,8 Hz, J = 6,3 Hz, 3H, H-3’); 2,42 (s, 3H, H1”); 2,87 (m, 2H, H-1’); 4,43 (dm, 2JH-F = 49,9 Hz, 1H, H-2’); 4,91 (m, 1H, NH); 7,07 (m, 2H,
H-3 et H-4); 7,23 (m, 1H, H-5); 7,72 (m, 1H, H-6).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 18,5 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 20,6 (s, CH3, C-1”); 48,4 (d,
2
JC-F = 21 Hz, CH2, C-1’); 89,6 (d, 1JC-F = 167 Hz, CH, C-2’); 126,6 (s, CH, C-5); 129,7 (s,
CH, C-6); 133,1 (s, CH, C-3); 133,3 (s, CH, C-4); 137,4 (s, C-2); 138,1 (s, C-1).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -179,6.
SM m/z (%) : 231 (25), 184 (74).
SM-HR (ESI) : (C10H14NO2FS) Calculée : 231,07293 Mesurée : 231,0716.
 N-(2-fluoropropyl)-4-trifluorométhyl-benzènesulfonamide 53
F3C
4
3
2
1 S
O2
H
N
F
1' 2' 3'
A partir du substrat de départ 37 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (50/50 : dichlorométhane/éther de pétrole).
On obtient le produit 53 (238 mg, 84%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,29 (dd, 3JH-F = 23,8 Hz, J = 6,1 Hz, 3H, H-3’); 3,14 (m, 2H,
H-1’); 4,71 (dm, 2JH-F = 48,3 Hz, 1H, H-2’); 5,45 (m, NH); 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H, H-2); 8,00
(d, J = 7,9 Hz, 2H, H-3).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 18,4 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 48,6 (d, 2JC-F = 21 Hz, CH2,
C-1’); 89,5 (d, 1JC-F = 167 Hz, CH, C-2’); 123,6 (4q, 1JC-F = 271 Hz, CF3); 126,8 (4q, 3JC-F = 4
Hz, 2CH, C-3); 127,9 (s, 2CH, C-2); 134,8 (4q, 2JC-F = 33 Hz, C-4); 143,9 (s, C-1).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -63,6, -180,2.
SM m/z (%) : 266 (6), 238 (100).
137
SM-HR (ESI) : (C10H11NO2F4S) Calculée : 285,04466 Mesurée : 285,0439.
Point de fusion : 103-104 °C.
 N-(2-fluoropropyl)-2-trifluorométhyl-benzènesulfonamide 54
3
2 CF3
F
H
N
S
6 1 O2 1' 2' 3'
4
5
A partir du substrat de départ 38 (1 mmol), après 10 min de réaction, on obtient le
produit 54 (244 mg, 86%) sans purification nécessaire.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,22 (dd, 3JH-F = 23,9 Hz, J = 6,2 Hz, 3H, H-3’); 3,15 (m, 2H,
H-1’); 4,66 (dm, 2JH-F = 48,9 Hz, 1H, H-2’); 5,38 (m, 1H, NH); 7,69 (m, 2H, H-4 et H-5); 7,83
(m, 1H, H-3); 8,15 (m, 1H, H-6).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 18,4 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 48,7 (d, 2JC-F = 21 Hz, CH2,
C-1’); 89,5 (d, 1JC-F = 167 Hz, CH, C-2’); 123,3 (4q, 1JC-F = 272 Hz, CF3), 127,8 (4q, 2JC-F = 33
Hz, C-2); 128,9 (4q, 3JC-F = 6 Hz, CH, C-3); 131,7 (s, CH, C-6); 132,9 (s, CH, C-4); 133,3 (s,
CH, C-5); 138,9 (s, C-1).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -58,5, -180,3.
SM m/z (%) : 238 (100).
SM-HR (ESI) : (C8H7NO2F3S, M-CHFCH3) Calculée : 238,01496 Mesurée : 238,0158.
 N-(2-fluoropropyl)-4-méthoxy-benzènesulfonamide 55
O
4
3
2
1 S
O2
H
N
F
1' 2' 3'
A partir du substrat de départ 39 (1 mmol), après 10 min de réaction, on obtient le
produit 55 (223 mg, 90%) sans purification nécessaire.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,28 (dd, 3JH-F = 23,8 Hz, J = 6,3 Hz, 3H, H-3’), 3,09 (m, 2H,
H-1’); 3,86 (s, OCH3); 4,70 (dm, 2JH-F = 48,8 Hz, 1H, H-2’); 5,29 (m, 1H, NH); 6,98 (d, J =
8,9 Hz, 2H, H-3); 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H, H-2).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 18,1 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 48,1 (d, 2JC-F = 21 Hz, CH2,
C-1’); 55,6 (s, OCH3); 89,2 (d, 1JC-F = 167 Hz, CH, C-2’); 114,4 (s, 2CH, C-3); 129,2 (s, 2CH,
C-2); 131,4 (s, C-1); 163,0 (s, C-4).
138
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -180,2.
SM m/z (%): 247 (10), 171 (100).
SM-HR (ESI) : (C10H14NO3FS) Calculée : 247,06784 Mesurée : 247,0695.
Point de fusion : 93-94 °C.
 N-(4-(2-fluoropropylsulfamoyl)-phényl)-acétamide 56
H
N
1
O
2
3
4 S
O2
F
H
N
1' 2' 3'
A partir du substrat de départ 40 (1 mmol), après 10 min de réaction, on obtient le
produit 56 (163 mg, 59%) sans purification nécessaire.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,27 (dd, 3JH-F = 23,6 Hz, J = 6,3Hz, 3H, H-3’); 2,14 (s, 3H,
COCH3), 3,07 (m, 2H, H-1’); 4,69 (dm, 2JH-F = 48,9 Hz, 1H, H-2’); 6,71 (m, 1H, NH), 7,82
(m, 4H, H-2 et H-3); 9,54 (m, 1H, NH).
RMN
2
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 18,4 (d, 2JC-F = 22Hz, CH3, C-3’); 24,3 (s, COCH3); 48,6 (d,
JC-F = 23 Hz, CH2, C-1’); 89,9 (d, 1JC-F = 167 Hz, CH, C-2’); 119,5 (s, 2CH, C-2); 128,8 (s,
2CH, C-3); 135,6 (s, C-4); 143,9 (s, C-1); 169,6 (s, CO).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -180,6.
SM m/z (%): 254 (20), 198 (100).
SM-HR (ESI) : (C11H14DN2O3FS) Calculée: 275,08502 Mesurée : 275,0846.
Point de fusion : 151-152 °C.
 N-(2-fluoropropyl)-4-acétyl-benzènesulfonamide 57
O
4
3
2
1 S
O2
H
N
F
1' 2' 3'
A partir du substrat de départ 41 (1 mmol), après 10 min de réaction, on obtient le
produit 57 (202 mg, 78%) sans purification nécessaire.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,28 (dd, 3JH-F = 23,8 Hz, J = 6,3 Hz, 3H, H-3’); 2,64 (s,
COCH3); 3,13 (m, 2H, H-1’); 4,68 (dm, 2JH-F = 48,9 Hz, 1H, H-2’); 5,29 (m, 1H, NH); 7,94
(d, J = 8,1 Hz, 2H, H-2); 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 2H, H-3).
139
RMN
2
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 18,4 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 27,3 (s, COCH3); 48,6 (d,
JC-F = 21 Hz, CH2, C-1’); 89,5 (d, 1JC-F = 167 Hz, CH, C-2’); 127,6 (s, 2CH, C-2); 129,5 (s,
2CH, C-3); 140,5 (s, C-4); 144,2 (s, C-1); 197,3 (s, CO).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -180,4.
SM m/z (%) : 239 (40).
SM-HR (ESI) : (C9H10NO3S, M-CHFCH3) Calculée : 212,03814 Mesurée : 212,0392.
Point de fusion : 122-123 °C.
 2-cyano-N-(2-fluoropropyl)-benzènesulfonamide 58
3
2 CN
F
H
N
S
6 1 O2 1' 2' 3'
4
5
A partir du substrat de départ 42 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane), on obtient le produit 58
(163 mg, 67%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,27 (dd, 3JH-F = 23,7 Hz, J = 6,3 Hz, 3H, H-3’); 3,24 (m, 2H,
H-1’); 4,68 (dm, 2JH-F = 48,8 Hz, 1H, H-2’); 5,70 (m, 1H, NH); 7,72 (m, 2H, H-4 et H-5); 7,84
(d, J = 7,4 Hz, 1H, H-3); 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H, H-6).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 18,4 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 48,6 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH2,
C-1’); 89,5 (d, 1JC-F = 168 Hz, CH, C-2’); 110,3 (s, C-2); 116,6 (s, CN); 129,9 (s, CH, C-6);
133,1 (s, CH, C-3); 133,6 (s, CH, C-4); 135,5 (s, CH, C-5); 143,4 (s, C-1).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -179,7.
SM m/z (%) : 196 (20).
SM-HR (ESI) : (C10H11N2O2SF) Calculée: 243,0603 Mesurée : 243,0606.
Point de fusion : 92-93 °C.
 4-fluoro-N-(2-fluoropropyl)-benzènesulfonamide 59
F
4
3
2
1 S
O2
H
N
F
1' 2' 3'
A partir du substrat de départ 43 (1 mmol), après 10 min de réaction, on obtient le
produit 59 (207 mg, 88%) sans purification.
140
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,20 (dd, 3JH-F = 23,9 Hz, J = 6,2 Hz, 3H, H-3’); 3,03 (m, 2H,
H-1’); 4,62 (dm, 2JH-F = 48,8 Hz, 1H, H-2’); 5,47 (m, 1H, NH); 7,11 (t, 3JH-F = 8,6 Hz, 2H, H3); 7,80 (m, 2H, H-2).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 18,4 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 48,5 (d, 2JC-F = 21 Hz, CH2,
C-1’); 89,5 (d, 1JC-F = 167 Hz, CH, C-2’); 116,8 (d, 2JC-F = 22 Hz, 2CH, C-3); 130,1 (d, 3JC-F =
9 Hz, 2CH, C-2); 136,3 (d, 4JC-F = 3 Hz, C-1); 165,5 (d, 1JC-F = 253 Hz, C-4).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -105,5, -180,1.
SM m/z (%) : 235 (6), 188 (80).
SM-HR (ESI) : (C9H11NO2F2S) Calculée: 235,04786 Mesurée : 235,0458.
Point de fusion : 91-92 °C.
 4-bromo-N-(2-fluoropropyl)-benzènesulfonamide 60
Br
4
3
2
1 S
O2
H
N
F
1' 2' 3'
A partir du substrat de départ 44 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (50/50 : dichlorométhane/éther de pétrole),
on obtient le produit 60 (125 mg, 42%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,30 (dd, 3JH-F = 23,8 Hz, J = 6,3 Hz, 3H, H-3’); 3,12 (m, 2H,
H-1’); 4,70 (dm, 2JH-F = 48,9 Hz, 1H, H-2’); 5,07 (m, 1H, NH); 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H, H-3);
7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H, H-2).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 18,5 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 48,5 (d, 2JC-F = 21 Hz, CH2,
C-1’); 89,5 (d, 1JC-F = 167 Hz, CH, C-2’); 128,2 (s, C-4); 128,9 (s, 2CH, C-2); 132,9 (s, 2CH,
C-3); 139,3 (s, C-1).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -180,4.
SM m/z (%) : 222 (42), 220 (46).
SM-HR (ESI) : (C9H11NO2FS79BrNa) Calculée : 317,9576 Mesurée : 317,9579.
Point de fusion : 101-102 °C.
 4-iodo-N-(2-fluoro-propyl)-benzènesulfonamide 61
I
4
3
2
1 S
O2
H
N
141
F
1' 2' 3'
A partir du substrat de départ 45 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (50/50 : dichlorométhane/éther de pétrole),
on obtient le produit 61 (133 mg, 39%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,29 (dd, 3JH-F = 23,8 Hz, J = 6,3 Hz, 3H, H-3’); 3,11 (m, 2H,
H-1’), 4,70 (dm, 2JH-F = 48,9 Hz, 1H, H-2’); 5,24 (t, J = 5,3 Hz, NH); 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H,
H-2); 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 2H, H-3).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 18,5 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 48,5 (d, 2JC-F = 21 Hz, CH2,
C-1’); 89,5 (d, 1JC-F = 167 Hz, CH, C-2’); 100,6 (s, C-4); 128,8 (s, 2CH, C-2); 138,9 (s, 2CH,
C-3); 139,9 (s, C-1).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -180,0.
SM m/z (%) : 267 (35).
SM-HR (ESI) : (C9H11NO2FIS) Calculée : 342,95393 Mesurée : 342,9552.
Point de fusion : 123-124 °C.
 2-chloro-N-(2-fluoro-propyl)-benzènesulfonamide 62
3
4
5
2 Cl
S
6 1 O2
H
N
F
1' 2' 3'
A partir du substrat de départ 46 (1 mmol), au mélange HF/SbF5, après 10 min de
réaction,
le
brut
réactionnel
est
séparé
par
flash
chromatographie
(50/50
:
dichlorométhane/éther de pétrole), on obtient le produit 62 (157 mg, 63%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,23 (dd, 3JH-F = 23,8 Hz, J = 6,3 Hz, 3H, H-3’); 3,15 (m, 2H,
H-1’); 4,65 (dm, 2JH-F = 48,8 Hz, 1H, H-2’); 5,51 (m, 1H, NH); 7,38 (m, 1H, H-4); 7,74 (m,
2H, H-3 et H-5); 8,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H, H-6).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 18,4 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 48,6 (d, 2JC-F = 21 Hz, CH2,
C-1’); 89,4 (d, 1JC-F = 167 Hz, CH, C-2’); 127,7 (s, CH, C-5); 131,4 (s, CH, C-6); 131,7 (s, C2); 132,1 (s, CH, C-3); 134,3 (s, CH, C-4); 137,5 (s, C-1).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -179,9.
SM m/z (%): 178 (14), 176 (32).
SM-HR (ESI) : (C9H11NO2F35ClNaS) Calculée : 274,00808 Mesurée : 274,0082.
142
VII. Synthèse de sultams originaux
Mode opératoire général:
Au mélange HF/SbF5 (6mL, 13,6 mol% SbF5), maintenu à la température -20 °C, dans
un bain d’acétone refroidie, on ajoute goutte à goutte le substrat de départ (1 mmol).
L’agitation est maintenue pendant 10 min et le mélange réactionnel est ensuite hydrolysé sur
un mélange d’eau, de glace et de carbonate de sodium. La phase organique est extraite par du
dichlorométhane (3 fois), séchée sur MgSO4, puis concentrée sous pression réduite.
 4,7-diméthyl-3,4-dihydro -2H-benzo[1,2] thiazine 1,1-dioxide et 4,5-diméthyl-3,4dihydro-2H-benzo[1,2] thiazine 1,1-dioxide 68a/68b
1'
5
6
7
1"
8
10 4
9 S
O2
1'
1"
5
3
6
NH
7
8
10
4
3
9 S
NH
O2
A partir du substrat de départ 63 (1 mmol), après 10 min de réaction, on obtient le
mélange produit 68a et 68b (133 mg, 63%) non séparés par flash chromatographie.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,19 (d, J = 7,3 Hz, 3H, H-1’); 2,24 (s, 3H, H-1”); 2,88 (m, 1H,
H-4); 3,29 (m, 1H, H-3); 3,65 (m, 0,7 H, H-368a); 3,80 (m, 0,3 H, H-368b); 5,23 (m, 0,7 H,
NH68a); 5,30 ((m, 0,3 H, NH68b),); 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 0,7 H, H-568a); 7,26-7,32 (m, 0,3 H, H6 et H-7); 7,63 (s, 0,7H, H-868a); 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 0,3H, H-868b).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 18,7 et 19,7 (2s, CH3, C-1’); 19,6 et 21,3 (2s, CH3, C-1”); 29,3
et 31,5 (2s, CH, C-4); 48,2 et 48,6 (2s, CH2, C-3); 122,5 et 124,4 (2s, CH, C-8), 127,4 et
128,9 (2s, CH, C-5 et C-7); 133,5 et 134,7 (2s, CH, C-6); 136,9 et 137,1 (2s, C-5 et C-7);
137,2 et 137,8 (2s, CH, C-9); 137,8 et 139,4 (2s, C-10).
SM m/z (%) : 211 (40).
SM-HR (ESI) : (C10H13NO2S) Calculée : 211,06670 Mesurée : 211,0664.
143
 7-chloro-4-méthyl-3,4–dihydro-2H-benzo[1,2] thiazine 1,1-dioxide et 5-chloro-4-méthyl3,4–dihydro-2H-benzo[1,2] thiazine 1,1-dioxide 69a/69b
5
6
Cl
7
10
8
Cl
4
5
3
9 S
4
10
3
6
NH
7
O2
9 S
8
NH
O2
A partir du substrat de départ 64 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane), on obtient les produit 69a
et 69b (167 mg, 72%) non séparés par flash chromatographie.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,28 et 1,33 (d, J = 7,1 Hz, 3H, CH3); 2,94 et 3,15 (m, 1H, H-4);
3,36 (m, 1H, H-3); 3,75 et 4,01 (m, 1H, H-3); 5,18 (m, 1H, NH); 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 0,5 H,
H-569a); 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 0,5 H, H-769b); 7,33 (dd, J = 7,7 Hz, J = 2,2 Hz, 0,5 H, H-669a);
7,44 (d, J = 7,7 Hz, 0,5 H, H-869b), 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 0,5 H, H-669a); 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 0,5
H, H-669b);.
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm): 18,2 et 19,6 (2s, CH3); 30,3 et 31,4 (2s, CH, C-4); 47,8 et 48,4
(2s, CH2, C-3); 123,3 et 124,1 (2s, CH, C-8); 128,7 et 130,7 (2s, CH, C-5 et C-7); 132,8 et
133,8 (2s, CH, C-6); 133,3 et 134,6 (2s, C-5 et C-7); 138,4 et 138,8 (2s, C-9); 138,9 et 139,3
(2s, C-10).
SM m/z (%): 232 (24), 231 (65).
SM-HR (ESI) : (C9H10NO2 35ClS) Calculée : 231,01208 Mesurée : 231,0122.
Point de fusion : 111-112 °C.
 5,7,9,10-tétraméthyl-2-thia-3-aza-bicyclo[4,3,1]déca-1(10),6,8-triène-2,2-dioxide 70
7
2'
8
9
3'
1
6
10
4'
1'
5
SO2
NH
4
A partir du substrat de départ 65 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie ( dichlorométhane), on obtient le produit 70
(41 mg, 17%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,09 (d, J = 4,2 Hz, 3H, H-1’); 1,97 (s, 3H, H-2’); 2,03 (s, 3H,
H-3’ ou H-4’); 2,40 (s, 3H, H-3’ ou H-4’); 2,82 (m, 1H, H-5); 3,11 (m, 1H, H-4); 3,75 (m, 1H,
H-4); 5,06 (m, 1H, NH); 6,75 (s, 1H, H-8).
144
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 15,6 (CH3); 18,8 (CH3); 15,6 (CH3); 15,6 (CH3); 30,2 (CH, C5); 47,7 (CH2, C-4); 132,5 (CH, C-8); 132,7 (Carom); 133,8 (Carom); 134,0 (Carom); 139,6
(Carom); 141,6 (Carom).
SM m/z (%) : 196 (100).
SM-HR (ESI) : (C12H17NO2S) Calculée : 239,09800 Mesurée : 239,0979.
Point de fusion : 144-145 °C.
 4-méthyl-3,4-dihydro-2H-thiéno [3,2][1,2]thiazine 1,1- dioxide 72 et 5-methyl-2,9dithia-3-aza-bicyclo[4,2,1]nona-1(8),6-diene 2,2-dioxide 71
7
S
6
5
8
SO2
NH
9
3
4
A partir du substrat de départ 66 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (15/85 : acétate d'éthyle/éther de pétrole). On
obtient tout d’abord le produit 72 (96 mg, 47%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3); 3,11 (m, 1H, H-4); 3,44 (m, 1H,
H-3); 3,64 (m, 1H, H-3); 4,90 (m, 1H, NH); 7,19 (m, 2H, H-5 et H-6).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 19,7 (CH3); 32,1 (CH, C-4); 50,0 (CH2, C-3); 122,7 (CH, C-5);
124,9 (CH, C-6); 134,1 (C-8); 149,8 (C-9).
SM m/z (%): 203 (20), 124 (48), 110 (100).
SM-HR (ESI) : (C7H9NO2S2) Calculée : 203,00747 Mesurée : 203,0075.
Point de fusion : 124-125 °C.
8
7
1
6
S
9
5
4
SO2
NH
Puis le produit 71 (7 mg, 3%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H, CH3); 3,01 (m, 1H, H-5); 3,48 (m, 1H,
H-4); 3,77 (m, 1H, H-4); 4,91 (m, 1H, NH); 6,93 (d, J = 5,1 Hz, 1H, H-7 ou H-8); 7,50 (d, J =
5,1 Hz, 1H, H-7 ou H-8).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 18,4 (s, CH3); 32,0 (s, CH, C-5); 50,0 (s, CH2, C-4); 126,5 (s,
CH, C-7 ou C-8); 129,5 (s, CH, C-7 ou C-8); 133,3 (Carom); 147,5 (Carom).
145
 2-(2-fluoropropyl)-1,1-dioxo-1,2-dihydro-benzoïsothiazol-3-one 74 et 2-(2-fluoro
propylsulfamoyl)-benzoïque acide méthyl ester 73
O
4
F
9
5
N
6
8 S
2'
3'
1'
O2
7
A partir du substrat de départ 67 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (50/50 : dichlorométhane/éther de pétrole).
On obtient tout d’abord le produit 74 (37 mg, 15%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,46 (dd, 3JH-F = 23,4 Hz, J = 6,3 Hz, 3H, H-3’); 3,92 (m, 2H,
H-1’); 5,08 (dm, 2JH-F = 50,4Hz, 1H, H-2’); 7,89 (m, 3H, H-5, H-6 et H-7); 8,06 (m, 1H, H-4).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 18,9 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 44,2 (d, 2JC-F = 25 Hz, CH2,
C-1’); 87,6 (d, 1JC-F = 171 Hz, CH, C-2’); 121,5 (s, 1CH, C-7); 125,7 (s, 1CH, C-4); 127,4 (s,
C-9); 134,8 (s, 1CH, C-5); 135,4 (s, 1CH, C-6); 137,9 (s, C-8); 159,5 (s, CO).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -177,6.
SM m/z (%) : 196 (100).
SM-HR (ESI) : (C8H6NO3S, M-CHFCH3) Calculée : 196,00684 Mesurée : 196,0077.
Point de fusion : 110-111 °C.
O
O
6
5
1
4
3
2 S
O2
F
H
N
1' 2' 3'
Puis on obtient le produit 73 (161 mg, 58%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,22 (dd, 3JH-F = 23,7 Hz, J = 6,3 Hz, 3H, H-3’); 3,10 (m, 2H,
H-1’); 3,89 (s, 3H, OCH3); 4,64 (dm, 2JH-F = 48,7 Hz, 1H, H-2’); 6,34 (m, NH); 7,59 (m, 2H,
H-4 et H-5); 7,78 (m, 1H, H-3); 7,99 (m, 1H, H-6).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 18,4 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 48,8 (d, 2JC-F = 21 Hz, CH2,
C-1’); 53,8 (s, OCH3); 89,5 (d, 1JC-F = 167 Hz, CH, C-2’); 129,9 (s, CH, C-3); 130,7 (s, C-1);
131,3 (s, CH, C-6); 132,2 (s, CH, C-5); 133,0 (s, CH, C-4); 139,3 (s, C-2); 168,3 (s, CO).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -179,7.
SM m/z (%): 196 (100).
SM-HR (ESI) : (C9H10NO4S, M-CHFCH3) Calculée : 228,03305 Mesurée : 228,0326.
Point de fusion : 51-52 °C.
146
 2,4,4,6-tétraméthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2]thiazine 1,1-dioxide 80
7
6
1''
8
9
5
SO2
N
10
4
1'
3
A partir du substrat de départ 75 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane), on obtient le produit 80
(192 mg, 80%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,36 (s, 6H, H-1’); 2,38 (s, 3H, H-1”); 2,94 (s, 3H, NCH3); 3,35
(s, 2H, H-3); 7,16 (m, 2H, H-5 et H-7); 7,72 (d, J = 7,6 Hz, H-8).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 21,7 (CH3, C-1”); 28,9 (CH3, C-1’); 34,5 (CH3, NCH3); 35,5
(C-4); 61,6 (CH2, C-3); 123,9 (CH, C-7); 127,3 (CH, C-8); 128,0 (CH, C-5); 132,6 (C-9);
142,9 (C-6); 143,7 (C-10).
SM m/z (%): 262 (30).
SM-HR (ESI) : (C12H17NO2NaS) Calculée : 262,0878 Mesurée : 262,0879.
Point de fusion : 143-144 °C.
 2,6,9-triméthyl-6,7,8,9-tétrahydro-5-thia-6-aza-benzocycloheptène 5,5-dioxide 81
3
1''
4
2
11
1
10
1'
5
SO2
N
6
9
8
7
A partir du substrat de départ 76 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane), on obtient le produit 81
(175 mg, 73%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H, H-1’); 1,64 (m, 2H, H-8); 2,37 (s, 3H,
NCH3); 2,53 (s, 3H, H-1”); 3,09 et 4,21 (m, 2H, H-7); 3,85 (m, 1H, H-9); 7,09 (d, J = 8,0 Hz,
1H, H-3); 7,17 (s, 1H, H-1); 7,80 (d, J = 7,6 Hz, H-4).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 21,0 (CH3, C-1’); 21,7 (CH3, C-1”); 29,9 (CH2, C-8); 34,6
(CH3, NCH3); 34,9 (CH, C-9); 52,2 (CH2, C-7); 126,6 (2CH, C-1 et C-3); 127,4 (C-11); 129,7
(CH, C-4); 134,5 (C-2); 143,4 (C-10).
SM m/z (%) : 262 (100).
SM-HR (ESI) : (C12H17NO2NaS) Calculée : 262,0878 Mesurée : 262,0876.
Point de fusion : 82-83 °C.
147
 2,4,6-triméthyl-2H-benzo[1,2]thiazine1,1-dioxide 82
7
6
1''
8
9
5
1'
SO2
N
10
4
3
A partir du substrat de départ 77 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (70/30: dichloromethane/éther de pétrole), on
obtient le produit 82 (136 mg, 61%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,15 (d, J = 1,2 Hz, 3H, H-1’); 2,45 (s, 3H, H-1”); 3,29 (s, 3H,
NCH3); 6,32 (4q, J = 1,1 Hz, 1H, H-3); 7,25 (s, 1H, H-5); 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H-7); 7,81
(d, J = 8,0 Hz, 1H, H-8).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 16,3 (CH3, C-1’); 21,9 (CH3, C-1”); 33,9 (NCH3); 113,5 (C-4);
121,9 (CH, C-3); 124,3 (CH, C-5); 128,4 (CH, C-8); 128,5 (C-10); 129,8 (CH, C-7); 134,0
(CH, C-9); 142,6 (C-6).
SM m/z (%) : 246 (100).
SM-HR (ESI) : (C11H13NO2NaS) Calculée : 246,0565 Mesurée : 246,0564.
Point de fusion : 124-125 °C.
148
VIII. Synthèse de 4-aminobenzène sulfonamides cycliques ou fluorées
Mode opératoire général:
Dans un ballon de 50 mL, une solution de carbonate de potassium (276 mg, 2 mmol)
dans du N,N-diméthylformamide (5 mL) est ajoutée goutte à goutte le substrat de départ (1
mmol). L’addition terminée, le milieu réactionnel est agité pendant 15 min, puis l'iodure de
méthyle (0,07 ml, 1,1 mmol) est ajouté. Après 8 h d’agitation à température ambiante sous
atmosphère d’azote, le brut réactionnel est hydrolysé puis extrait avec l’acétate d’éthyle (3
fois). Après séchage sur MgSO4, évaporation des solvants, la morpholine (3 éq.) est ajoutée
dans le ballon. Le mélange est porté à 100°C sous atmosphère d’azote pendant 48 h. Le milieu
réactionnel est refroidi puis dilué dans de l’eau et est extrait avec l’acétate d’éthyle. Après
séchage sur MgSO4, évaporation des solvants, le brut est chromatographié sur silice.
 N-(2-fluoro-propyl)-N-méthyl-4-morpholine-4-yl-benzènesulfonamide 83
O
3''
N
2''
F
4
3
2
1 S
N
O2
1' 2' 3'
Le brut réactionnel est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane), on obtient
le produit 83 (281 mg, 89%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,35 (dd, 3JH-F = 23,6 Hz, J = 6,4 Hz, 3H, H-3’); 2,79 (s, 3H,
NCH3); 3,14 (m, 6H, H-1’ et H-2”); 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 4H, H-3” ); 4,83 (dm, 2JH-F = 48,8 Hz,
1H, H-2’); 6,89 (d, J = 9,2 Hz, 2H, H-3); 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 2H, H-2).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 18,4 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3’); 36,7 (d, 4JC-F = 3 Hz,
NCH3); 47,5 (s, 2CH2, C-2”); 54,9 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH2, C-1’); 66,5 (s, 2CH2, C-3”); 90,3
(d, 1JC-F = 168 Hz, CH, C-2’); 113,8 (s, 2CH, C-3); 126,5 (s, C-1); 129,1 (s, 2CH, C-2); 153,8
(s, C-4).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -179,7.
SM m/z (%) : 339 (100), 317 (65).
SM-HR (ESI) : (C14H21N2O3FNaS) Calculée : 339,1154, Mesurée : 339,1156.
Point de fusion : 103-104 °C.
149
 N-(2-fluoro-propyl)-N-méthyl-4-octylamino-benzènesulfonamide 84
6'
8'
7'
3'
5'
H
N
2'
4'
F
4
1'
3
2
Le
brut
réactionnel
est
séparé
1
par
N
S
2'' 3''
O2 1''
flash
chromatographie
(70/30
:
dichlorométhane/éther de pétrole), on obtient le produit 84 (272 mg, 76%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 0,88 (t, J = 6,4 Hz; 3H, H-8’); 1,33 (m, 13H, H-3”, H-3’, H-4’,
H-5’, H-6’, H-7’); 1,62 (m, 2H, H-2’); 2,79 (s, 3H, NCH3); 3,14 (m, 4H, H-1’ et H-1”); 4,22
(m, NH); 4,84 (dm, 2JH-F = 48,8 Hz, 1H, H-2”); 6,57 (d, J = 8 Hz, 2H, H-3); 7,54 (d, J = 8 Hz,
2H, H-2).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 14,1 (s, CH3, C-8’); 18,5 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH3, C-3”); 22,6,
27,0, 27,9, 29,2, 29,3 31,8 (C-7’, C-3’, C-4’, C-2’, C-5’ et C-6’); 36,7 (s, CH3, NCH3); 43,3 (s,
CH2, C-1’); 54,9 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH2, C-1”); 90,4 (d, 1JC-F = 168 Hz, CH, C-2”); 111,6 (s,
2CH, C-3); 123,7 (s, CH, C-1); 129,4 (s, 2CH, C-2); 151,8 (s, C-4).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -175,7.
SM m/z (%) : 381 (100).
SM-HR (ESI) : (C18H31N2O2FNaS) Calculée : 381,19880 Mesurée : 381,1988.
 4-méthyl-6-morpholine-4-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2]thiazine1,1-dioxide 85
7
O
N
2'
Le
brut
réactionnel
est
3'
8
9
6
5 10
SO2
N
4
séparé
par
3
flash
chromatographie
(1/99
:
méthanol/dichlorométhane), on obtient le produit 85 (260 mg, 88%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3); 2,83 (s, 3H, NCH3); 3,20 (m, 5H,
H-3’ et H-4); 3,59 (m, 2H, H-3); 3,83 (m, 4H, H-2’); 6,70 (s, 1H, H-5); 6,83 (d, J = 8,8 Hz,
1H, H-7); 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H-8).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 19,3 (CH3); 28,2 (CH, C-4); 35,5 (NCH3); 48,1 (2CH2, C-3’);
55,5 (CH2, C-3); 66,6 (2CH2, C-2’); 112,8 (CH, C-5); 113,5 (CH, C-7); 125,2 (C-9); 126,2
(CH, C-8); 141,3 (C-6); 153,6 (C-10).
SM m/z (%) : 296 (100).
SM-HR (ESI) : (C14H20N2O3NaS) Calculée : 319,10923 Mesurée : 319,1090.
Point de fusion : 120-121 °C.
150
 (4-méthyl-1,1-dioxide-1,2,3,4-tétrahydro-benzo[1,2]thiazin-6-yl )-octyl-amine 86
6'
5'
7'
H
N
2'
4'
8'
3'
1'
8
7
9
6
5 10
4
SO2
N
3
1"
Le
brut
réactionnel
est
séparé
par
flash
chromatographie
(70/30
:
dichlorométhane/éther de pétrole), on obtient le produit 86 (250 mg, 74%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 0,81 (t, J = 4,3Hz, 3H, H-8’); 1,24 (m, 10H, H-3’, H-4’, H-5’,
H-6’, H-7’); 1,25 (d, J = 4,3 Hz, 3H, CH3, H-1”); 1,53 (m, 2H, H-2’); 2,77 (s, 3H, NCH3);
3,04 (m, 3H, H-4 et H-1’); 3,43 (dd, J = 14,4 Hz, J = 5,6 Hz, 1H, H-3); 3,58 (dd, J = 14,4 Hz,
J = 10,0 Hz, 1H, H-3); 3,95 (s, 1H, NH); 6,31 (sl, 1H, H-5); 6,44 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz,
1H, H-7); 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-8).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 14,1 (s, CH3, C-8’); 19,1 (s, CH3, C-1”); 22,6, 27,0, 29,2, 29,3
et 31,8 (C-2’, C-3’, C-4’, C-5’, C-6’ et C-7’); 27,9 (CH, C-4); 35,5 (NCH3); 43,3 (CH3, C-1’);
55,6 (CH2, C-3); 109,9 (CH, C-7); 111,2 (CH, C-5); 122,5 (CH, C-9); 126,4 (C-8); 141,4 (C10); 151,2 (C-6).
SM m/z (%) : 361 (30).
SM-HR (ESI) : (C18H30N2O2NaS) Calculée : 361,19257 Mesurée : 361,1923.
151
IX. Synthèse de composés gem-chlorofluorés
Mode opératoire général :
Au mélange HF/SbF5 (3,8 mol% SbF5, 3 mL), maintenu à la température adéquate,
dans un bain d’eau et de glace ou d’acétone refroidie, on ajoute goutte à goutte le substrat de
départ (1 mmol). L’agitation est maintenue pendant 10 min et le mélange réactionnel est
ensuite hydrolysé sur un mélange d’eau, de glace et de carbonate de sodium. La phase
organique est extraite par du dichlorométhane (3 fois), séchée sur MgSO 4, puis concentrée
sous pression réduite.

1-(4-(2-chloro-2-fluoro-propyl)-pipérazin-1-yl)éthanone 88
2'
O
1
N
3'
N
1"
2"
3"
2
F Cl
A partir du substrat de départ 87 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (99,5/0,5 : dichlorométhane/NH3 aq), on
obtient le produit 88 (164 mg, 74%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,93 (d, 3JH-F = 19,4 Hz, 3H, H-3”); 2,06 (s, 3H, H-2); 2,57 (m,
4H, H-3’); 2,78 (dd, 3JH-F = 24,2 Hz, JH-H = 14,3 Hz, 1H, H-1”); 2,94 (dd, 3JH-F = 14,3 Hz, JH-H
= 14,3 Hz, 1H, H-1”); 3,42 et 3,57 (2m, 4H, H-2’).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 21,7 (s, CH3, C-2); 28,4 (d, 2JC-F = 25 Hz, CH3, C-3”); 41,9 et
46,8 (2s, 2CH2, C-2’); 54,4 et 54,6 (2s, 2CH2, C-3’); 67,8 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH2, C-1”); 114,3
(d, 1JC-F = 243 Hz, 1C, C-2”); 169,3 (s, C-1).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -99,3.
SM m/z (%) : 222(2), 224(5), 187(80).
SM-HR (ESI) : (C9H16N2OF 35Cl) Calculée : 222,09352 Mesurée : 222,0930.
152

1-(2-chloro-2-fluoro-propyl)-pipéridine 97
4
HCl
F
N
3
2
Cl
2'
1'
3'
A partir du substrat de départ 90 (1 mmol), après 1 min de réaction à -20 °C, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane), on obtient le produit 97
(147 mg, 68%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,44 (m, 1H, H-4); 1,78 (m, 3H, H-3 et H-4); 2,19 (d, 3JH-F =
20,0 Hz, 3H, H-3’); 2,29 (m, 2H, H-3); 3,05 (m, 2H, H-1’); 3,63 (m, 4H, H-2); 12,18 (s, +N-H,
Cl-).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 21,4 (s, CH2, C-4); 22,0 (s, 2CH2, C-3); 30,2 (d, 2JC-F = 23 Hz,
CH3, C-3’); 53,5 (d, 4JC-F = 5 Hz, CH2, C-2); 55,0 (s, CH2, C-2); 63,5 (d, 2JC-F = 22 Hz, CH2,
C-1’); 108,8 (d, 1JC-F = 243 Hz, 1C, C-2’).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -94,7.
SM m/z (%): 162 (48), 160 (17).
SM-HR (ESI) : (C8H16NF 35Cl, M-HCl) Calculée : 180,09553 Mesurée : 180,0957.

N-(4-nitrobenzyl)-2-chloro-2-fluoro-propan-1-amine 99
O2N
4"
3"
2"
1"
F
H
N
1'
1
2
Cl
3
A partir du substrat de départ 91 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (50/50 : dichlorométhane/éther de pétrole),
on obtient le produit 99 (180 mg, 73%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,79 (m, NH); 1,94 (d, 3JH-F = 19,6 Hz, 3H, H-3); 3,08 (m, 2H,
H-1); 4,00 (d, J = 3,2 Hz, 2H, H-1’); 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H-2”); 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H,
H-3”).
RMN
2
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 28,4 (d, 2JC-F = 24 Hz, CH3, C-3); 52,6 (s, CH2, C-1’); 58,9 (d,
JC-F = 24 Hz, 1CH2, C-1); 114,2 (d, 1JC-F = 241 Hz, 1C, C-2); 123,7 (s, 2CH, C-3”); 128,6 (s,
2CH, C-2”); 147,2 (s, C-1”); 147,6 (s, C-4”).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -100,6.
SM m/z (%) : 247(100), 249(29).
SM-HR (ESI) : (C10H13N2O2F 35Cl) Calculée : 247,0650 Mesurée : 247,0650.
153

4-chloro-N-(2-chloro-2-fluoro-propyl)benzènesulfonamide 101
Cl
4
3
2
1
S
O2
F
H
N
1'
2'
Cl
3'
A partir du substrat de départ 92 (1 mmol), après 1 min de réaction à 0°C, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane), on obtient le produit 101
(193 mg, 68%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,92 (d, 3JH-F = 19,2 Hz, 3H, H-3’); 3,48 (dd, 3JH-F = 15,6 Hz,
3
JH-H = 6,8 Hz, 2H, H-1’); 5,27 (t, 3JH-H = 6,8 Hz, 1H, NH); 7,50 (d, J = 8,4Hz, 2H, H-3);
7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H-2).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm): 27,8 (d, 2JC-F = 23 Hz, CH3, C-3’); 52,9 (d, 2JC-F = 26 Hz, CH2,
C-1’); 111,3 (d, 1JC-F = 242 Hz, 1C, C-2’); 128,4 (s, 2CH, C-2); 129,6 (s, 2CH, C-3); 138,5 (s,
C-4); 139,6 (s, C-1).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -102,5.
SM m/z (%): 308 (80), 310 (50), 312 (2).
SM-HR (ESI) : (C9H10NO2F 35Cl2Na) Calculée : 307,9691 Mesurée : 307,9692.

N-(2-chloro-2-fluoro-propyl)-4-nitrobenzamide 103
O2N
4
3
F
H
N
2 1
O
1'
2'
Cl
3'
A partir du substrat de départ 93 (1 mmol), après 10 min de réaction à -78°C, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane), on obtient le produit 103
(182 mg, 70%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,98 (d, 3JH-F =19,2 Hz, 3H, H-3’); 4,03 (m, 2H, H-1’); 6,61 (s,
NH); 7,98 (d, J = 9,2Hz, 2H, H-2); 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H-3).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 28,2 (d, 2JC-F = 24 Hz, CH3, C-3’); 49,8 (d, 2JC-F = 25 Hz, CH2,
C-1’); 112,1 (d, 1JC-F = 241 Hz, 1C, C-2’); 124,0 (s, 2CH, C-3); 128,3 (s, 2CH, C-2); 139,3 (s,
C-4); 149,9 (s, C-1); 165,6 (s, CO).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -101,9.
SM m/z (%) : 283 (100), 285 (35).
SM-HR (ESI) : (C10H10N2O3F 35ClNa) Calculée : 283,02617 Mesurée : 283,0260.
154

1-(4-(3-chloro-3-fluoro-propyl)-pipérazin-1-yl)éthanone 105
2'
O
1
3'
N
N
1"
Cl
2" 3"
2
F
A partir du substrat de départ 94 (1 mmol), après 1 min de réaction à -20 °C, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane), on obtient le produit 105
(133 mg, 60%) puis le produit 106 (33 mg, 16%) qui sera décrit ultérieurement.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,05 (s, 3H, H-2); 2,22 (m, 2H, H-2”); 2,39 (m, 4H, H-3’); 2,52
(t, J = 6,9 Hz, 2H, H-1”); 3,43 (t, J = 5,2 Hz, 2H, H-2’); 3,57 (t, J = 4,9 Hz, 2H, H-2’); 6,26
(dt, 2JH-F = 50,8 Hz, 3JH-H = 5,5 Hz, 1H, H-3”).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 21,7 (s, CH3, C-2); 36,9 (d, 2JC-F = 20 Hz, CH2, C-2”); 41,6 et
46,5 (2s, 2CH2, C-2’); 53,1 et 53,7 (2s, 2CH2, C-3’); 53,2 (s, CH2, C-1”); 101,8 (d, 1JC-F = 239
Hz, 1CH, C-3”); 169,2 (s, C-1).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -132,5.
SM m/z (%) : 222(95), 224(35), 187(90).
SM-HR (ESI) : (C9H16N2OF 35Cl) Calculée : 222,09352 Mesurée : 222,0930.

2-(2-chloro-2-fluoropropyl)isoindoline-1,3-dione 117
4
5
O
3
6
7
F Cl
9
8
N
1 2
2'
3'
1'
O
A partir du substrat de départ 111 (1 mmol), après 1 min de réaction à -20°C, on
obtient le produit 117 (186 mg, 77%), sans purification.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,94 (d, 3JH-F = 19,4 Hz, 3H, H-3’); 4,22 (m, 2H, H-1’); 7,76 (m,
2H, H-5 et H-6); 7,88 (m, 2H, H-4 et H-7).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm): 29,2 (d, 2JC-F = 24 Hz, CH3, C-3’); 47,7 (d, 2JC-F = 27 Hz, CH2,
C-1’); 111,5 (d, 1JC-F = 245 Hz, C-2’); 124,1 (s, 2CH, C-4 et C-7); 132,1 (s, C-8 et C-9); 134,8
(s, 2CH, C-5 et C-6); 167,8 (s, C-1 et C-3).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm): -100,4.
SM-HR (ESI) : (C11H9NO2F35ClNa) Calculée : 264,0203 Mesurée : 264,0206.
Point de fusion : 139-140 °C.
155
X. Synthèse de composés gem-difluorés
Mode opératoire général :
Au mélange HF/SbF5 (13,6 mol% SbF5, 6mL), maintenu à la température adéquate,
dans un bain d’eau et de glace ou d’acétone refroidie, on ajoute goutte à goutte le substrat de
départ (1 mmol). L’agitation est maintenue pendant 10 min et le mélange réactionnel est
ensuite hydrolysé sur un mélange d’eau, de glace et de carbonate de sodium. La phase
organique est extraite par du dichlorométhane (3 fois), séchée sur MgSO 4, puis concentrée
sous pression réduite.

1-(4-(2,2-difluoro-propyl)-pipérazin-1-yl)éthanone 89
2'
O
1
N
3'
N
1"
2"
3"
2
F F
A partir du substrat de départ 87 (1 mmol), après 10 min de réaction à 0°C, le brut
réactionnel
est
séparé
par
flash
chromatographie
(98,5/1/0,5
:
dichlorométhane/méthanol/NH3aq), on obtient le produit 89 (144 mg, 70%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,63 (t, 3JH-F = 18,7 Hz, 3H, H-3”); 2,06 (s, 3H, H-2); 2,57 (m,
4H, H-3’); 2,67 (t, 3JH-F =13,5 Hz, 2H, H-1”); 3,48 et 3,64 (2t, J = 5,2 Hz, 4H, H-2’).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 21,7 (s, CH3, C-2); 22,2 (t, 2JC-F = 26 Hz, CH3, C-3”); 41,9 et
46,7 (2s, 2CH2, C-2’); 54,2 et 54,5 (2s, 2CH2, C-3’); 62,8 (t, 2JC-F = 28 Hz, CH2, C-1”); 124,3
(t, 1JC-F = 237 Hz, C-2”); 169,3 (s, C-1).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -92,5.
SM m/z (%) : 206(20), 186(98).
SM-HR (ESI) : (C9H15N2OF, M-HF) Calculée : 186,11684 Mesurée : 186,1174.
156
 1-(2,2-difluoro-propyl)-pipéridine 98
HCl
4
F
N
3
2
1'
F
2'
3'
A partir du substrat de départ 90 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane), on obtient le produit 98
(127 mg, 64%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,38 (m, 1H, H-4); 1,71 (m, 6H, H-3’, H-3 et H-4); 2,10 (m, 2H,
H-3); 3,09 (m, 2H, H-1’); 3,52 (m, 4H, H-2); 11,32 (s, +N-H, Cl-).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 21,4 (s, CH2, C-4); 22,5 (s, 2CH2, C-3); 23,6 (t, 2JC-F = 25 Hz,
CH3, C-3’); 54,3 (s, 2CH2, C-2); 59,0 (t, 2JC-F = 25 Hz, CH2, C-1’); 120,9 (t, 1JC-F = 241 Hz,
1C, C-2’).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -92,1.
SM m/z (%) : 199 (100).
SM-HR (ESI) : (C8H16NF2, M-HCl) Calculée : 164,12508 Mesurée : 164,1247.

N-(4-nitrobenzyl)-2,2-difluoro-propan-1-amine 100
O2 N
4"
3"
2"
1"
F
H
N
1'
1
2
F
3
A partir du substrat de départ 91 (1 mmol), après 10 min de réaction, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (70/30: dichlorométhane/éther de pétrole), on
obtient le produit 100 (152 mg, 66%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,66 (t, 3JH-F = 18,4 Hz, 3H, H-3); 1,66 (sl, NH); 2,93 (t, 3JH-F =
13,6 Hz, 2H, H-1); 3,99 (s, 2H, H-1’); 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H-2”); 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H,
H-3”).
RMN
2
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 21,7 (t, 2JC-F = 27 Hz, CH3, C-3); 52,8 (s, CH2, C-1’); 53,9 (t,
JC-F = 28 Hz, 1C, C-1); 123,6 (t, 1JC-F = 237 Hz, 1C, C-2); 123,7 (s, 2CH, C-3”); 128,6 (s,
2CH, C-2”); 147,2 (s, C-1”); 147,6 (s, C-4”).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -95,9.
SM m/z (%) : 231(100).
SM-HR (ESI) : (C10H13N2O2F2) Calculée : 231,0945 Mesurée : 231,0945.
157

4-chloro-N-(2,2-difluoro-propyl)benzènesulfonamide 102
Cl
4
3
2
1
S
O2
F
H
N
1'
F
2'
3'
A partir du substrat de départ 92 (1 mmol), après 10 min de réaction à 0°C, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane), on obtient le produit 102
(218 mg, 81%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,63 (t, 3JH-F = 18,4 Hz, 3H, H-3’); 3,33 (m, 2H, H-1’); 4,99 (t, J
= 6,8 Hz, NH); 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 2H, H-3); 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H-2).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 21,2 (t, 2JC-F = 26 Hz, CH2, C-3’); 48,2 (t, 2JC-F = 31 Hz, CH2,
C-1’); 121,5 (t, 1JC-F = 239 Hz, C-2’); 128,4 (s, 2CH, C-2); 129,6 (s, 2CH, C-3); 138,4 (s, C4); 139,6 (s, C-1).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -96,5.
SM m/z (%) : 292(100), 294 (35).
SM-HR (ESI) : (C9H10NO2F2 35ClNa) Calculée : 291,9987 Mesurée : 291,9987.

N-(2,2-difluoro-propyl)-4-nitrobenzamide 104
O2N
4
3
F
H
N
2 1
O
1'
2'
F
3'
A partir du substrat de départ 93 (1 mmol), après 10 min de réaction à -50°C, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane), on obtient le produit 104
(146 mg, 60%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,69 (t, 3JH-F = 18,8 Hz, 3H, H-3’); 3,89 (m, 2H, H-1’); 6,49 (m,
NH); 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H, H-2); 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H, H-3).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 21,6 (t, 2JC-F = 26 Hz, CH2, C-3’); 45,1 (t, 2J C-F = 29 Hz, CH2,
C-1’); 121,5 (t, 1JC-F = 212 Hz, C-2’); 123,9 (s, 2CH, C-3); 128,3 (s, 2CH, C-2); 139,3 (s, C1); 149,9 (s, C-4); 165,7 (s, CO).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -96,9.
SM m/z (%) : 226 (100), 245 (40).
SM-HR (ESI) : (C10H10N2O3F2Na) Calculée : 267,0557 Mesurée : 267,0555.
158

1-(4-(3,3-difluoro-propyl)-pipérazin-1-yl)éthanone 106
2'
O
1
3'
N
N
1"
F
2" 3"
2
F
A partir du substrat de départ 94 (1 mmol), après 10 min de réaction à 0°C, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane), on obtient le produit 106
(165 mg, 80%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,97 (m, 2H, H-2”); 2,05 (s, 3H, H-2); 2,39 (m, 4H, H-3’); 2,49
(t, J = 7,1 Hz, 2H, H-1”); 3,42 (t, J = 5,2 Hz, 2H, H-2’); 3,57 (t, J = 5,2 Hz, 2H, H-2’); 5,89
(tt, 2JH-F = 56,7 Hz, 3JH-H = 4,6 Hz, 1H, H-3”).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 21,7 (s, CH3, C-2); 32,0 (t, 2JC-F = 22 Hz, CH2, C-2”); 41,7 et
46,6 (2s, 2CH2, C-2’); 51,6 (t, 3JC-F = 6 Hz, CH2, C-1”); 53,0 et 53,6 (2s, 2CH2, C-3’); 116,7
(t, 1JC-F = 237 Hz, 1CH, C-3”); 169,3 (s, C-1).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -117,5.
SM m/z (%) : 206(100).
SM-HR (ESI) : (C9H16N2OF2) Calculée : 206,12307 Mesurée : 206,1235.

1-(4-(3,3-difluoro-butyl)-pipérazin-1-yl)éthanone 107
2'
O
1
N
3'
N
1"
F
2" 3"
2
F
4"
A partir du substrat de départ 95 (1 mmol), après 10 min de réaction à -50°C, on
obtient le produit 107 (156 mg, 71%), sans purification.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,59 (t, 3JH-F = 18,5 Hz, 3H, H-4”); 2,03 (m, 2H, H-2”); 2,05 (s,
3H, H-2); 2,39 (m, 4H, H-3’); 2,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H, H-1”); 3,43 (t, J = 5,0 Hz, 2H, H-2’);
3,57 (t, J = 5,0 Hz, 2H, H-2’).
RMN
2
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 21,7 (s, CH3, C-2); 24,0 (t, 2JC-F = 27 Hz, CH3, C-4”); 35,7 (t,
JC-F = 25 Hz, CH2, C-2”); 41,7 (s, CH2, C-2’); 46,6 (s, CH2, C-2’); 52,1 (t, 3JC-F = 5 Hz, CH2,
C-1”); 53,0 (s, CH2, C-3’); 53,6 (s, CH2, C-3’); 124,0 (t, 1JC-F = 237 Hz, C-3”); 169,3 (s, CO).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm ) : -90,4.
SM m/z (%) : 222 (4), 149 (100).
SM-HR (ESI) : (C10H19N2OF2) Calculée : 221,1465 Mesurée : 221,1482.
159

2-(2,2-difluoropropyl) isoindoline-1,3-dione 118
O
4
F F
9
5
3
6
8
7
3'
2'
N
1'
1 2
O
A partir du substrat de départ 111 (1 mmol), après 10 min de réaction à -20°C, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane), on obtient le produit 118
(187 mg, 83%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,65 (t, 3JH-F = 18,5 Hz, 3H, H-3’); 4,03 (t, 3JH-F = 13,0 Hz, 2H,
H-1’); 7,73 (m, 2H, H-5 et H-6); 7,85 (m, 2H, H-4 et H-7).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 22,4 (t, 2JC-F = 26 Hz, CH3, C-3’); 43,0 (t, 2JC-F = 32 Hz, CH2,
C-1’); 121,6 (t, 1JC-F = 241 Hz, C-2’); 124,0 (s, 2CH, C-4 et C-7); 132,1 (s, C-8 et C-9); 134,7
(s, 2CH, C-5 et C-6); 167,9 (s, C-2’).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -95,2.
SM m/z (%) : 306 (100), 248 (15).
SM-HR (ESI) : (C11H9NO2F2Na) Calculée : 248,0499 Mesurée : 248,0498.
Point de fusion : 111-112 °C.

5-méthyl-2-(4-nitrophényl)oxazole 116
3'
O2N
2'
4'
1'
N
2
O
4
5
A partir du substrat de départ 93 (1 mmol), après 10 min de réaction à 0°C, on obtient
le produit 116 (198 mg, 97%), sans purification.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,43 (s, 3H, CH3); 6,93 (s, 1H, H-4); 8,14 (d, J = 12,0 Hz, 2H,
H-2’); 8,28 (d, J = 11,6 Hz, 2H, H-3’).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm): 11,5 (s, CH3); 124,5 (s, 2CH, C-3’); 125,8 (s, CH, C-4); 126,9
(s, 2CH, C-2’); 133,5 (s, C-5); 148,7 (s, C-1’); 151,1 (s, C-4’); 158,9 (s, C-2).
SM m/z (%): 204 (100).
SM-HR (ESI) : (C10H8N2O3Na) Calculée : 227,04271 Mesurée : 227.0427.
Point de fusion : 123-124 °C.
160

3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propanal 119
4'
5'
6'
7'
O
9'
8'
3'
1'
N
2
1
H
O
3
O
A partir du substrat de départ 112 (1 mmol), après 10 min de réaction à -20°C, on
obtient le produit 119 (185 mg, 91%), sans purification.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,85 (t, J = 6,9 Hz, 2H, H-2); 4,00 (t, J = 6,9 Hz, 2H, H-3); 7,70
(m, 2H, H-5’ et H-6’); 7,81 (m, 2H, H-4’ et H-7’); 9,79 (s, (CO)H).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm): 32,0 (s, CH2, C-3); 42,7 (s, CH2, C-2); 121,6 (s, 2CH, C-4’ et C7’); 132,3 (s, C-8’ et C-9’); 134,5 (s, 2CH, C-5’ et C-6’); 168,4 (s, 2C, C-1’ et C-3’); 199,9 (s,
C-1).
Ces caracteristiques sont identiques à celles obtenues après analyse du produit
commercial.

2-(3,3-difluoropropyl)isoindoline-1,3-dione 120
4
5
O
3
1
6
7
F
9
N
8
2'
1'
3'
F
O
A partir du substrat de départ 112 (1 mmol), après 12 heures de réaction à 0°C, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (50/50 : dichlorométhane/éther de pétrole),
on obtient le produit 120 (40 mg, 18%) puis on obtient le produit 119 (134 mg, 66%) décrit
précédemment.
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,21 (m, 2H, H-2’); 3,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H, H-1’); 5,89 (tt, 2JH-F
= 56,0 Hz, 3JH-H = 4,4 Hz, 1H, H-3’); 7,68 (m, 2H, H-5 et H-6); 7,80 (m, 2H, H-4 et H-7).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 31,6 (t, 3JC-F = 7 Hz, CH2, C-1’); 33,1 (t, 2JC-F = 21 Hz, CH2, C2’); 115,7 (t, 1JC-F = 237 Hz, 1CH, C-3’); 123,4 (s, 2CH, C-4 et C-7); 131,9 (s, C-8 et C-9);
134,1 (s, 2CH, C-5 et C-6); 167,9 (s, 2C, C-1 et C-3).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -116,8.
SM m/z (%) : 161 (80), 207 (50).
SM-HR (ESI) : (C11H9NO2F2Na) Calculée : 248,0499 Mesurée : 248,0502.
161

2-(3-oxobutyl)isoindoline-1,3-dione 121
4'
O
4
3'
9
5
3
6
8
7
N
1 2
2'
O
1'
O
A partir du substrat de départ 113 (1 mmol), après 10 min de réaction à -20°C, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (dichlorométhane), on obtient le produit 121
(169 mg, 78%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,17 (s, 3H, H-4’); 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H, H-2’); 3,93 (t, J = 7,2
Hz, 2H, H-1’); 7,69 (m, 2H, H-5 et H-6); 7,81 (m, 2H, H-4 et H-7).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm): 29,9 (s, CH3, C-4’); 32,9 (s, CH2, C-1’); 41,6 (s, CH2, C-2’);
123,3 (s, 2CH, C-4 et C-7); 132,0 (s, C-8 et C-9); 134,0 (s, 2CH, C-5 et C-6); 168,1 (s, 2C, C1 et C-3); 205,8 (s, C-3’).
SM m/z (%): 219(70).
SM-HR (ESI) : (C12H11NO3Na) Calculée : 240,0637 Mesurée : 240,0635.

2-(4,4-difluorobutyl) isoindoline-1,3-dione 122
F
4
5
O
3
6
7
4'
F
9
8
N
1 2
2'
3'
1'
O
A partir du substrat de départ 114 (1 mmol), après 10 min de réaction à -20°C, le brut
réactionnel est séparé par flash chromatographie (30/70 : dichlorométhane/éther de pétrole),
on obtient le produit 122 (155 mg, 65%).
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,87 (m, 4H, H-2’ et H-3’); 3,72 (t, J = 5,0 Hz, 2H, H-1’); 5,83
(tt, 2JH-F = 56,8 Hz, 3JH-H = 4,4 Hz, 1H, H-4’); 7,70 (m, 2H, H-5 et H-6); 7,81 (m, 2H, H-4 et
H-7).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 21,4 (t, 3JC-F = 5 Hz, CH2, C-2’); 31,5 (t, 2J C-F = 22 Hz, CH2, C3’); 37,1 (s, CH2, C-1’); 116,6 (t, 1JC-F = 237 Hz, 1CH, C-4’); 123,3 (s, 2CH, C-4 et C-7);
131,9 (s, C-8 et C-9); 134,1 (s, 2CH, C-5 et C-6); 168,1 (s, 2C, C-1 et C-3).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -116,6.
SM m/z (%) : 239 (50), 190 (100).
SM-HR (ESI) : (C12H11NO3F2Na) Calculée : 262,0656 Mesurée : 262,0656.
162
XI. Modélisation et RMN in situ des intermédiaires réactionnels
Mode opératoire général :
Au mélange HF/SbF5 (27 mol% SbF5, 6mL), maintenu à la température -20 °C, dans un
bain d’acétone refroidie, on ajoute goutte à goutte le substrat de départ (1 mmol). L’agitation
est maintenue pendant 10 min.
 L’acquisition des spectres RMN 13C a été effectuée dans des tubes en Téflon® en
utilisant l’acétone D6 comme référence externe à -20°C sur un appareil
BRUKER ADVANCE DPX 400 MHz.
 Les structures étudiées ont été optimisées avec la méthode B3LY P
137
de la
fonctionnelle de la densité associée aux bases double-zêta+fonctions de
polarisation (cc-pVDZ) de Dunning.138
 Les déplacements chimiques ont été calculés sur ces structures avec la méthode
GIAO (Gauge Including Atomic Orbital)139 et au niveau B3LYP/cc-pVTZ (base
triple-zêta+polarisation de Dunning). Ces déplacements chimiques sont donnés
par rapport au TMS. Les valeurs des 13C ont été corrigées selon l’expression :
corr = 0,9706 calc – 0,89
Déduite de l’étude d’une série de carbocations pour lesquels les déplacements
chimiques expérimentaux sont connus. Tous ces calculs ont été réalisés avec le
programme Gaussian03.140
163
 L’ion carboxonium cyclique C (obtenu à partir du substrat 108)
C4
O
C8
O2N
C7
C9
C6
C10
C1
C3
C2
N
H
C5
Calculé
ppm)/TMS
Observé
ppm)/TMS
C1
172,3
170,9
C2
51,3
52,1
C3
90,7
88,5
C4
19,6
18,4
C5
129,6
C9
135,2
C6
127,1
C8
127,8
C7
156,9
146,7
C10
119,2
131,8
132,6
128,5
164
 L’ion carboxonium cyclique C’1 (obtenu à partir du substrat 93)
C4
C3
O
C8
O2N
C7
C9
C6
C10
C1
C2
N
H
C5
Calculé
ppm)/TMS
Observé
ppm)/TMS
C1
161,7
C2
160,9
C3
113,7
116,7
C4
11,1
9,5
C5
126,5
C9
131,5
C6
127,7
C8
128,4
C7
155,8
145,1
C10
119,4
131,5
157,1 ou 159,4
129,4 ou 130,3
129,4 ou 130,3
165
 L’ion carboxonium cyclique C2 (obtenu à partir du substrat 123)
O
C10
C9
C11
C6
C7
C3
C1
N
C8
C4
C2
C5
OH
Calculé
ppm)/TMS
Observé
ppm)/TMS
C1
181,9
185,6
C2
47,8
48,0
C3
122,1
114,7
C4
20,5
18,9
C5
179,8
179,9
C6
128,7
130,6
C7
143,7
C10
145,7
C8
152,2
C9
149,9
C11
116,5
135,6 ou 137,0
142,3 ou 144,0
166
120,1
 L’ion carboxonium cyclique C3 (obtenu à partir du substrat 111)
OH
C9
C10
C11
C5
C2
N
C8
C6
F
F
C4
C3
C1
C7
OH
Calculé
ppm)/TMS
C1
Observés
ppm)/TMS
180,0
184,6
C2
182,1
C3
51,6
47,8 (t, 2JCF = 26 Hz)
C4
19,6
19,2 (t, 2JCF = 24 Hz)
C5
132,3
non observé
C6
121,9
C11
122,3
C7
145,4
C9
151,6
C8
152,5
C10
144,6
123,6
135,9-143,7
135,9-143,7
167
 L’ion carboxonium cyclique C4 (obtenu à partir du substrat 112)
Cl
O
C9
C8
C10
C7
C11
C6
C4
C3
C1
N
C2
C5
OH
Calculés
ppm)/TMS
Observé
ppm)/TMS
C1
179,8
181,1
C2
37,8
37,7
C3
28,7
27,8
C4
112,5
98,8
C5
179,9
184,6
C6
121,1
C11
123,4
C7
144,3
C10
143,8
C8
150,7
C9
151,9
123,1 ou 126,6
135,4 ou 136,8
143,1 ou 144,1
168
XII. Utilisation des nouveaux dérivés azotés gem-chlorofluorés

3-chloro-benzoïque acide 2-(4-acétyl-pipérazin-1-yloxy)-2-fluoro-propyl ester 126
Dans un ballon de 50 mL, le 1-(4-(2-chloro-2-fluoro-propyl)-pipérazin-1-yl)éthanone
88 (1 mmol) est ajoutée au goutte à goutte une solution d’acide métachloroperbenzoïque
(mCPBA, 75 wt %, 2 mmol, 2 éq.) dans 5 mL de CH2Cl2 maintenue à 0°C sous atmosphère
d’azote. Après 2 jours de réaction, puis évaporation du solvant, une solution de carbonate de
potassium (276 mg, 2 mmol) dans l’acétonitrile (5 mL) est ajoutée au mélange pendant 24h.
Le milieu réactionnel est hydrolysé et extrait au dichlorométhane. Après séchage sur MgSO4,
évaporation du solvant et purification par flash chromatographie (dichlorométhane/méthanol:
99/1), le produit 126 est obtenu avec un rendement de 77% (276 mg).
Cl
O
3"
4"
2"
1"' O
5"
6"
1"
N
F
2
1
O
O
N
3'
2'
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,93 (dm, 3JH-F = 27,0 Hz, 3H, CH3); 2,07 (s, 3H, CH3CO); 2,67
(m, 2H, H-2’); 2,98 (m, 1H, H-3’); 3,14 (m, 1H, H-2’); 3,28 (m, 2H, H-2’ et H-3’); 3,71 et
4,37 (m, 2H, H-3’); 4,56 (m, 2H, H-2); 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H, H-5”); 7,39 (dm, J = 8,0 Hz,
1H, H-4”); 7,90 (dt, J = 8,0 Hz, J = 1,2 Hz, 1H, H-6”); 7,98 (t, J = 2,0 Hz, 1H, H-2”).
RMN 13C (CDCl3) δ (ppm) : 20,8 et 21,0 (2d, 2JC-F = 26 Hz, 3H, CH3CF); 21,3 (s, CH3CO);
39,9 et 44,6 (2s, 2CH2, C-3’); 56,4, 56,7, 56,8 et 57,2 (4s, 2CH2, C-2’); 64,8 et 65,3 (2d, 2JC-F
= 12 Hz, CH2, C-2); 115,0 (d, 1JC-F = 219 Hz, C-1); 127,8 (s, CH, C-6”); 129,7 (s, CH, C-5”);
129,9 (s, CH, C-4”); 131,2 (s, C-1”); 133,4 (s, CH, C-2”); 134,7 (s, C-3”); 164,6 (s, C-1”’);
168,9 (s, CO).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -107,5.
SM m/z (%) : 381 (100), 359 (80).
SM-HR (ESI) : (C16H20N2O4F35Cl Na) Calculée : 381,0993 Mesurée : 381,0993.
169

2-chloro-2-fluoropropan-1-amide 127
A une solution d’hydrazine dans 5 mL d’éthanol est ajouté le 2-(2-chloro-2-
fluoropropyl) isoindoline-1,3-dione 117 (1 mmol). Le milieu réactionnel est porté à reflux.
Après 24 heures de réaction, le mélange est rapidement purifié par flash chromatographie
(dichlorométhane/méthanol: 95/5). Le produit obtenu est mis en solution dans le mélange
MeOH/HCl 99/1, pendant 24 heures sous agitation. Après évaporation des solvants, le produit
127 est obtenu avec un rendement de 62% (92 mg).
F
H2N
HCl
1
2
Cl
3
RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 2,06 (d, 3JH-F = 19,6 Hz, 3H, H-3); 3,63 (m, 2H, H-1); 4,98 (s,
NH3Cl).
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 29,2 (d, 2JC-F = 23 Hz, CH3, C-3); 50,3 (d, 2JC-F = 24 Hz, CH2,
C-1); 111,0 (d, 2JC-F = 241 Hz, CH2, C-2).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm) : -103,7.
SM m/z (%) : 114(38), 112(100).
SM-HR (ESI) : (C3H8NF 35Cl, M-HCl) Calculée : 112,03293 Mesurée : 112,0324.

2-(2-fluoroprop-1-ényl)isoindoline-1,3-dione 128
Dans un ballon de 50 mL, le 2-(2-chloro-2-fluoropropyl) isoindoline-1,3-dione 117 (1
mmol) est ajouté à une solution de terbutylate de potassium (tBuOK, 2 mmol, 2éq) dans 5 mL
d’éther maintenu à 0°C sous atmosphère d’azote. Après 15 min de réaction, le milieu
réactionnel est hydrolysé et extrait avec de l’acétate d’éthyle (AcOEt). Après séchage sur
MgSO4, évaporation des solvants et purification par flash chromatographie (30/70:acétate
d'éthyle/éther de pétrole), le produit 128 est obtenu avec un rendement de 52% (107 mg).
4
5
3
6
7
1
O
F
9
8
N
1 2
2'
3'
1'
O
RMN H (CDCl3) δ (ppm) : 2,10 (dd, JH-F = 16,8 Hz, 4JH-H = 1,2 Hz, 3H, H-3’); 5,58 (dq,
3
3
JH-F = 27,2 Hz, 4JH-H = 1,2 Hz, 3H, H-1’); 7,72 (m, 2H, H-5 et H-6); 7,86 (m, 2H, H-4 et H-
7).
170
RMN
13
C (CDCl3) δ (ppm) : 16,5 (d, 2JC-F = 26 Hz, CH3, C-3’); 97,1 (d, 2JC-F = 12 Hz, CH,
C-1’); 123,6 (s, 2CH, C-4 et C-7); 132,0 (s, C-8 et C-9); 134,2 (s, 2CH, C-5 et C-6); 158,0 (d,
1
JC-F = 265 Hz, CH, C-2’); 166,3 (s, 2C, C-1 et C-3).
RMN 19F (CDCl3) δ (ppm): -94,0.
SM m/z (%) : 206 (20).
SM-HR (ESI) : (C11H8NO2FNa) Calculée : 228,04368 Mesurée : 228,0438.
171
BIBLIOGRAPHIE
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