Réactions de fluoration de dérivés azotés insaturés en milieu

THESE
Pour l’obtention du Grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE DE POITIERS
Faculté des Sciences Fondamentales et Appliquées
(Diplôme National-Arrêté du 7 août 2006)
Ecole Doctorale : Sciences pour l’Environnement Gay Lussac.
Secteur de recherche : Chimie organique, Minérale et Industrielle
Présentée par :
Fei LIU
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REACTIONS DE FLUORATION DE DERIVES AZOTES
INSATURES EN MILIEU SUPERACIDE
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Directeurs de thèse :
Marie-Paule JOUANNETEAUD, Professeur, Université de Poitiers
Sébastien THIBAUDEAU, Maître de Conférences, Université de Poitiers
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Soutenue le 02 juillet 2010
devant la commission d’examen
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JURY
M. T. LEQUEUX
Professeur, ENSICAEN, Caen
Rapporteurs
M. T. BRIGAUD
Professeur, Université de Cergy-Pontoise
M. R. GREE
Directeur de recherche, Université de Rennes1
Examinateurs
M. F. ZUNINO
Directeur de société @rtMolécule
Mme M-P. JOUANNETEAUD
Professeur, Université de Poitiers
M. S. THIBAUDEAU
Maître de Conférences, Université de Poitiers
Mme A. MINGOT
Maître de Conférences, Université de Poitiers

1
SOMMAIRE ......................................................................................................... 1
INTRODUCTION ................................................................................................ 5
GENERALITES ................................................................................................... 6
I. Propriétés du fluor et des composés fluorés ..................................................................... 7
I.1 Effets structuraux ....................................................................................................... 7
I.2 Propriétés physiques ................................................................................................... 8
- I.2.1 Point d'ébullition ...................................................................................... 8
- I.2.2 Polarité ...................................................................................................... 8
- I.2.3 Lipophilie ................................................................................................. 8
I.3 Propriétés électroniques et réactivité ......................................................................... 9
- I.3.1 Force de liaison ......................................................................................... 9
- I.3.2 Distribution électronique ....................................................................... 10
- I.3.3 Interactions dipôle C-F/charge ............................................................. 10
- I.3.4 Acidité et Basicité ................................................................................... 11
- I.3.5 Stabilité des intermédiaires réactionnels .............................................. 11
II. Dérivés azotés fluorés en chimie médicinale ................................................................. 13
II.1 Augmentation de la stabilité métabolique .............................................................. 13
II.2 Les peptides mimétiques fluorés : inhibition d’enzymes ........................................ 14
II.3 Modification de l’affinité enzymatique : interaction fluor-protéine ...................... 14
II.4 Diminution de la basicité : effet sur l’affinité drogue-récepteur ............................ 15
III. Synthèse de fluoroamines ............................................................................................ 17
III.1 Synthèse de fluoroamines par voie nucléophile..................................................... 17
- III.1.1 Substitution nucléophile d’aminoalcool .............................................. 17
- III.1.2 Utilisation du DFBA (N, N-diéthyl- , -difluorobenzylamine) .......... 18
- III.1.3 Ouverture d’aziridines......................................................................... 19
- III.1.4 Substitution d’halogènoamines ........................................................... 20
- III.1.5 Fluoroalkylation nucléophile de sulfinilimines ................................... 20
III.2 Synthèse de fluoroamines par voie électrophile .................................................... 21
- III.2.1 -fluoration d’imines et réduction ...................................................... 21
- III.2.2 Aminofluoration palladocatalysée ....................................................... 22
III.3 Synthèse multi-étapes de fluoroamines : utilisation de synthons fluorés ............. 22

2
- III.3.1 Utilisation d’alcools fluorés ................................................................. 22
- III.3.2 Utilisation de dérivés fluorohalogénés ................................................. 23
III.4 Synthèse de fluoroamines par réaction en milieu superacide ............................... 24
IV. Superacides ................................................................................................................... 26
IV.1 Définition ................................................................................................................ 26
IV.2 Types de superacides .............................................................................................. 26
IV.3 Milieu HF/SbF5 ....................................................................................................... 27
IV.4 Carbocations ........................................................................................................... 27
IV.5 Réactions en milieu superacide .............................................................................. 28
- IV.5.1 Isomérisation ....................................................................................... 28
- IV.5.2 Polymérisation ...................................................................................... 29
- IV.5.3 Réarrangements et cyclisations .......................................................... 29
- IV.5.4 Halogénation ........................................................................................ 30
IV.6 Réactions de fluoration en milieu superacide ........................................................ 31
V. Superélectrophile ........................................................................................................... 34
V.1 Différentes classes de superélectrophiles................................................................. 34
- V.1.1 Superélectrophiles gitoniques................................................................ 34
- V.1.2 Superélectrophiles distoniques ......................................................... 35
V.2 Superélectrophiles provenant de dérivés azotés ................................................... 36
- V.2.1 Dications iminium-carbénium ............................................................... 36
- V.2.2 Dications ammonium-carbénium ......................................................... 38
- V.2.3 Réactivité des dications ammonium-carbénium .................................. 40
RESULTATS et MECANISMES ...................................................................... 42
I. Réaction d’hydrofluoration ............................................................................................ 43
I.1 Rappel sur la réactivité des amines insaturées en milieu superacide ...................... 44
I.2 Extension de la réaction d’hydrofluoration d’amines insaturées ............................ 46
- I.2.1 Influence de la substitution sur l’azote................................................... 46
- I.2.2 Influence de la substitution de la double liaison .................................... 52
- I.2.3 Réaction d’homodimérisation/fluoration ............................................... 58
II. Réactivité de sulfonamides aromatiques....................................................................... 64
II.1 Intérêt et synthèse de sulfonamides en chimie médicinale ..................................... 65
- II.1.1 Propriétés biologiques des sulfonamides .............................................. 65

3
- II.1.2 Propriétés biologiques des sulfonamides cycliquesErreur ! Signet non défini.68
- II.1.3 Synthèse de sulfonamides cycliques ...................................................... 68
II.2 Cyclisation et fluoration de N-allyles benzènesulfonamides dans HF/SbF5 .......... 71
- II.2.1 Rappel sur les sulfonamides obtenus en milieu superacide au
laboratoire ................................................................................................................... 71
- II.2.2 Mise au point des conditions opératoires en milieu superacide
HF/SbF5 ............................................................................... Erreur ! Signet non défini.72
- II.2.3 Influence de la substitution sur l’aromatique....................................... 74
- II.2.4 Application à la synthèse de sultams originaux .................................... 78
- II.2.5 Synthèse de 4-aminobenzène sulfonamides cycliques ou fluorés ......... 87
III. Synthèse de dérivés azotés gem-chlorofluorés et gem-difluorés ................................. 91
III.1 Rappel des résultats obtenus au laboratoire ......................................................... 92
III.2 Réaction des amines allyles chlorées...................................................................... 93
- III.2.1 Résultats ............................................................................................... 94
- III.2.2 Formation des amines gem-chlorofluorés et gem-difluorés ................ 94
III.3 Influence de la substitution sur l’azote et de la distance entre l’azote et la
double liaison .................................................................................................................. 96
- III.3.1 Résultats ............................................................................................... 96
- III.3.2 Détermination des structures .............................................................. 98
- III.3.3 Mécanisme et discussion .....................................................................101
III.4 Réactivité des imides insaturés en milieu superacide ..........................................103
- III.4.1 Résultats ..............................................................................................103
- III.4.2 Détermination des structures .............................................................106
- III.4.3 Mécanisme et discussion .....................................................................109
- III.4.4 Utilisation des nouveaux dérivés azotés gem-chlorofluorés ...............118
CONCLUSION................................................................................................. 120
PARTIE EXPÉRIMENTALE ......................................................................... 123
I. Manipulation de HF et de SbF5 .....................................................................................124
II. Réactions en milieu HF/SbF5 .......................................................................................124
III. Suivi des réactions et purification ..............................................................................124
IV. Analyse des produits ...................................................................................................124

4
V. Réaction hydrofluoration d’amines insaturées ............................................................125
VI. Synthèse de Sulfonamides ...........................................................................................132
VII. Synthèse de sultams originaux ..................................................................................143
VIII. Synthèse de 4-aminobenzène sulfonamides cycliques ou fluorées ..........................149
IX. Synthèse de composés gem-chlorofluorés ...................................................................152
X. Synthèse de composés gem-difluorés ............................................................................156
XI. Modélisation et RMN in situ des intermédiaires réactionnels ...................................163
XII. Utilisation des nouveaux dérivés azotés gem-chlorofluorés .....................................169
BIBLIOGRAPHIE ........................................................................................... 172