Formes langagières de la maladie d`Alzheimer
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Formes langagières de la maladie d’Alzheimer Marc Teichmann 1,2 1 Département de Neurologie, Institut de la Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer, Centre de ..Référence “Démences Rares”, Hôpital de la Pitié Salpêtrière. AP/HP. Paris. 2 INSERM UMRS 975 – CRICM, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Paris Alzheimer = Entité clinico-biologique qui peut être caractérisée in vivo (Dubois et al., 2007; 2010) BIOLOGIE CLINIQUE Biomarqueurs LCR Atteinte du stockage mnésique + Imagerie amyloïde Sujet sain Alzheimer Maladie d’Alzheimer typique Alzheimer = Entité clinico-biologique qui peut être caractérisée in vivo (Dubois et al., 2007; 2010) BIOLOGIE CLINIQUE Biomarqueurs LCR Atteinte du stockage mnésique + Atteinte langagière Imagerie amyloïde Atteinte visuo-spatiale Atteinte exécutive Sujet sain Alzheimer Maladie d’Alzheimer typique Maladie d’Alzheimer atypique Langage = L’ensemble des processus automatiques et spécifiques au traitement des représentations linguistiques (Fodor, 1983) Encodage phonologique Mémoire de travail verbale Processus syntaxiques Représentations sémantiques Code phonologique (lexique) Indefrey & Levelt, 2004 « The little star is beside a big star » (Ray Jackendoff, 2002) Langage = L’ensemble des processus automatiques et spécifiques au traitement des représentations linguistiques (Fodor, 1983) Variantes langagières de la maladie d’Alzheimer « The little star is beside a big star » (Ray Jackendoff, 2002) Alzheimer Langage = L’ensemble des processus automatiques et spécifiques au traitement des représentations linguistiques (Fodor, 1983) Syndromes aphasiques secondaires Alzheimer « The little star is beside a big star » (Ray Jackendoff, 2002) Syndromes aphasiques primaires « Variantes langagières d’Alzheimer » Syndromes aphasiques secondaires Aphasie primaire progressive logopénique → MA typique Alzheimer: 58-92% → Variante visuo-spatiale (Hu et al., 2010; Leyton et al., 2011; Teichmann et al., 2013; Mesulam et al., 2014) Aphasie primaire progressive non fluente Alzheimer: 15-45% (Knibb et al., 2006; Alladi et al., 2007; Leyton et al., 2011; Mesulam et al., 2014) Aphasie primaire progressive sémantique Alzheimer: 0-33% (Knibb et al., 2006; Snowden et al., 2007; Cruz de Souza et al., 2011; Leyton et al., 2011; Mesulam et al., 2014) 30% des aphasies primaires progressives correspondent à des variantes langagières de la maladie d’Alzheimer ….(Atrophie Corticale Postérieure) → Variante exécutive Syndromes aphasiques primaires « Variantes langagières d’Alzheimer » Syndromes aphasiques secondaires V ar .v APP nf Va r. exé c uti ve is (A uoC sp P) at A M ty APP sém u piq e APP log ia le Syndromes aphasiques primaires « Variantes langagières d’Alzheimer » V ar .v APP nf Va r. exé c uti ve is (A uoC sp P) at A M ty u piq e ia le APP log APP sém Teichmann et al., 2013 ACP: profil logopénique (Crutch et al., 2013) MA typique: atteinte lexicale + sémantique (Schnyder et al., 1999; Perri et al., 2011) Variante exécutive: ‘aphasie adynamique’ Approche clinico-anatomo-boiologique [Manque du mot] isolé = ?? [Manque du mot] + [trouble compréhension mots isolés] ≈ [APP sémantique] [Manque du mot] + [trouble répétition phrases] ≈ [APP logopénique] ou [syndrome dysexecutif] ? [Manque du mot] + [tb répétition phrases] + [apraxie idéomotrice] = [APP logopénique] Vérifier la concordance clinico-anatomique : IRM, PET, SPECT (marqueurs topographiques) APP logopénique ! Vérifier in vivo la probable anatomopathologie sous-jacente : BIOMARQUEURS (marqueurs physiopathologiques) Variante logopénique de la maladie d’Alzheimer Les relations complexes entre cause et effet Homme, 67 ans, droitier Plainte: difficultés à trouver ses mots depuis 2006. Evolution progressive. Examen (2008): manque du mot, difficultés à répéter des phrases > 6 mots. syntaxe, sémantique, phonologie normales. bilan neuropsychologique normal hormis empans diminués. Teichmann et al., 2012 DIAGNOSTIC ? → APP logopénique Biomarqueurs LCR (Aβ β, tau) = normaux 2010 Profil langagier inchangé mais détérioration Apparition d’une apraxie idéomotrice bilatérale Apparition d’une hypomimie, akinésie et raideur (droit > gauche) Apparition de troubles du sommeil ALZHEIMER DIAGNOSTIC ? → APP logopénique Biomarqueurs LCR (Aβ β, tau) = normaux 2010 Profil langagier inchangé mais détérioration Apparition d’une apraxie idéomotrice bilatérale Apparition d’une hypomimie, akinésie et raideur (droit > gauche) Apparition de troubles du sommeil, fluctuations cognitives, hallucinations visuelles Mr BIG A, 55 ans, 2010 • Consulte pour troubles du langage apparus de façon progressive depuis un an – Dit chercher ses mots avec des hésitations et des pauses au cours du langage • Informaticien chef de projet en activité • ATCD = 0 • Examen : – fait des phrases courtes, défaut d’accès lexical, paraphasies sémantiques et phonémiques (“tiaf” pour “Piaf”) – Apraxie réflexive HDJ • Bilan NP et orthophonique – MMS 25/30 et Mattis 125/144 – Aphasie au premier plan de type logopénique, compréhension préservée – Pas de DTS – Mémoire épisodique verbale déficitaire mais majorée par le manque de mot, mémoire visuelle déficitaire – Troubles du calcul • Echec PL Diagnostic topographique : IRM T1 FLAIR Diagnostic topographique : IRM T2 Diagnostic topographique : TEP-FDG Diagnostic topographique : TEP-FDG Hypométabolisme du cortex associatif pariétal et temporal bilatéral > G Structures temporales préservées Conclusion en 2010 • Aphasie primaire progressive logopénique • Mis sous Aricept dans l’hypothèse d’une forme langagière de MA Contrôle évolutif: TEP-FDG 2010 2012 Diagnostic biologique en 2012 • LCR : – Diminution du peptide amyloide – Augmentation de tau et phospho-tau – En faveur d’une MA Mr DEL. S 64 ans consulte pour plainte mnésique en mai 2009 • HDM – A la retraite, ancien ajusteur outilleur – Difficultés de mémorisation des faits récents, isolées, confirmées par l’épouse, sans retentissement sur l’autonomie – Pas d’ATCD personnels – Mère a eu une MA • A l’examen – Difficultés de mémoire épisodique verbale à l’épreuve des 5 mots – MMS 26/30 – Pas de DTS HDJ juillet 2009 • Bilan neuropsychologique – Trouble de la mémoire épisodique de type hippocampique – Fragilite des fonctions instrumentales (léger défaut d’accès au lexique et légère apraxie gestuelle) – quelques éléments dysexécutifs – efficience cognitive globale respectée (MMS 27/30). • Conclusion du bilan NP – Le profil peut évoquer un début jeune de maladie neurodégénérative corticale (suspicion de maladie d’Alzheimer) avec un profil temporo-pariétal à prédominance gauche. • Imagerie IRM et TEP demandée mais non faite Diagnostic biologique • PL – diminution significative du peptide A Bêta 1-42 à 196 – protéines tau totale et tau phosphorylée dans les limites de la normale CONCLUSION en 2009 • Le profil peut évoquer un début jeune de maladie neurodégénérative corticale (suspicion de maladie d’Alzheimer) avec un profil temporo-pariétal à prédominance gauche. • Mais quelques atypies cliniques (mémoire épisodique dissociée, déficit sémantique verbal) et biologique (diminution isolée Abeta 1_42) • Traitement Aricept Nouveau bilan en nov 2011 (2 ans plus tard) • Bilan neuropsychologique – MMS stable 28/30 – Amélioration des tests de mémoire épisodique en modalité verbale, respect modalité visuelle – Déficit des connaissances sémantiques surtout verbales + défaut du stock lexico-sémantique – Quelques éléments dysexécutifs • Conclusion – trouble cognitif léger atypique sur la présentation clinique (atteinte sémantique et épisodique et dissociation verbale et visuelle). Le mécanisme étiologique reste en suspens. Nouveau bilan en 2012 • Bilan neuropsychologique – MMS à 26/30 (27/30 en 2009), Mattis 127/144 – Stabilite de l’orientation temporo-spatiale à 9/10. – Stabilite des performances des scores en mémoire épisodique verbale par rapport à juillet 2009 mais un peu accentuées par rapport au bilan de novembre 2011. – Stabilite des capacités de mémoire épisodique visuelle qui sont préservées, avec un Rey Mémoire à 15,5/36. – Difficultés de langage : troubles sémantiques – Des éléments dysexécutifs qui restent stables Diagnostic topographique : IRM Diagnostic topographique : IRM - diminution volume hippocampe G (grade I de Scheltens à D et II-III à G) Diagnostic topographique : TEP-FDG Diagnostic topographique : TEP-FDG Hypométabolisme: -franc du pôle temporal G et des structures temporales internes G -Discret OF G Cx associatif postérieur préservé par ailleurs Conclusion: -Pas d’argument scintigraphique en faveur d’une pathologie dégénérative corticale diffuse -Aspect compatible avec une DS débutante Nouveau bilan un an plus tard • Conclusion – Profil évolutif clinique et neuro-imagerie en faveur d’une APP sémantique (démence sémantique) Mr PAR P, 70 ans Mars 2012: Plainte cognitive depuis 4 ans post dépression • HDM – Principal trouble rapporté manque du mot – Marié, autonome, pas d’ATCD particulier – A eu une IRM en 2011 : légère atrophie hémisphérique gauche > autour de l’insula • Examen – Troubles du langage à type d’aphasie sémantique – Dysgraphie de surface – Diminution des fluences catégorielles – MMS 18/30 Bilan orthophonique et neuropsy avril 2012 • Perturbations sémantiques – manque du mot majeur en langage spontané et situation de dénomination – Diminution des fluences catégorielles, – dyslexie/dysorthographie – compréhension sémantique chutée – Affaiblissement des connaissances sémantiques (objets, visages célèbres…) • Difficultés exécutives: – altération de la mémoire de travail verbale, difficultés d'initiation des séries Diagnostic topographique : IRM Diagnostic topographique : IRM Diagnostic topographique : TEP Diagnostic topographique : TEP Hypométabolisme: -franc du cortex associatif pariétotemporal G, plus marqué au niveau du pôle temporal -Discret de la jonction pariéto-temporale D -Structures temporales internes préservées Conclusion: Aspect compatible avec une pathologie dégénérative corticale diffuse Diagnostic biologique • Biomarqueurs du LCR – ABeta42 : 483 (500-1500 pg/ml) – Protéine Tau : 839 (100-450 pg/ml) – Protéine Tau Phosphorylée : 90 (<60 pg/ml) – IATI 0,39 • Profil des biomarqueurs en faveur d'une dégénérescence type MA Conclusion • Tableau clinique d’aphasie progressive (variante sémantique ??) dans le cadre d’une forme atypique de MA Mr Che. 54 ans 1ère consultation • Consulte pour 2ème avis dans le cadre de troubles du langage progressifs depuis 2009, pour lesquels un diagnostic d’APP a été porté • ATCD : RAS • Autonomie : pas téléphone ni budget mais conduit encore! • Discours hypofluent entrecoupé de pauses – Structures syntaxiques simples – Manque de mot – Répétition de phrases dépassant 5 mots impossible – Paraphasies phonémiques – Agraphie de surface • IRM faite à l’extérieur – Atrophie corticale > pariétal et temporal gauche Tableau d’APP logopénique HDJ • Examen neurologique – Apraxie idéomotrice – Indistinction D-G • Evaluation neuropsychologique – Syndrome dysexécutif majeur avec inertie, persévérations et echolalie – Apraxie idéomotrice, syndrome de Gerstmann, acalculie – Pas de DTS, pas de trouble mnésique (visuel) – Apathie, émoussement affectif, hyperoralité • Evaluation orthophonique – Manque du mot très important, éléments sémantiques en modalité visuelle (modalité verbale non réalisable) – Agrammatisme et dyslexie/dysorthographie Hypométabolisme : -Pariétal et temporal associatif gauche -Incluant le pôle temporal et les structures temporales internes -Préfrontal bilatéral >> G, incluant le cortex OF -Sous-cortical (striatum + thalamus) gauche -Cérébelleux droit DCB? HDJ • Biomarqueurs du LCR – Normaux • Imagerie TEMP du transporteur de la dopamine (DaTSCAN) Dénervation dopaminergique très sévère, quasi totale à gauche Conclusion • Syndrome d’aphasie primaire progressive, à laquelle s’ajoute un important syndrome dysexécutif et des troubles praxiques • Profil linguistique en faveur d’une forme logopénique évoluée mais : – biomarqueurs du LCR négatifs – imagerie TEP-FDG et TEMP-datscan en faveur d’une DCB • A l’examen, discrète hypokinésie et raideur segmentaire droite Tableau d’APPnf/agrammatique TEP-FDG Hypométabolisme périsylvien et périrolandique gauche Démence sémantique: TEP-FDG Démence sémantique: TEP-FDG sévère Hypométabolisme : -Sévère des pôles temporaux et des structures temporomésiales prédomianant à gauche -De la région périsylvienne gauche -Discret du cortex préfrontal mésial gauche Aphasie logopénique: TEP-FDG Hypométabolisme du cortex associatif pariétotemporal gauche MERCI CONCLUSIONS 1) Au moins 30% des aphasies d’origine dégénérative sont causées par la maladie d’Alzheimer (« Variantes langagières de la MA ») 2) Le diagnostic clinique peut être difficile en raison du manque de spécificité des tests disponibles 3) La démarche diagnostique se fait à 3 niveaux (langage-anatomie-biologie) en tenant compte des combinaisons de troubles langagiers 4) L’identification des formes langagières de la maladie d’Alzheimer est un enjeu important pour cibler la prise en charge clinique et rééducative ainsi que pour la mise en place d’essais pharmacologiques futurs L’anatomopathologie (p.ex., Hodges et al., 2004 ; Knibb et al., 2006 ; Josephs et al., 2006 ; Alladi et al., 2007) lésions tau-positives Histologie type DLFT (70%) lésions ubiquitine-positives lésions sans histologie distinctive Histologie type Alzheimer (30%) Pas de corrélation robuste entre forme d’APP et anatomopathologie ! Globalement: APP non fluente - tau APP fluente - ubiquitine APP logopénique - Alzheimer Caractérisation des atteintes corticales (atrophie) encodage phonologique (assemblage phonèmes) articulation code phonologique code sémantique puis syntaxique Indefrey & Levelt, 2004 NFPA = APP non fluente (N=11) SD = démence sémantique / APP fluente (N=10) LPA = APP logopénique (N=10) Gorno-Tempini et al., 2004 Après le « comment » le « où » concept code sémantique Métanalyse de 82 études de production de mots (Indefrey & Levelt, 2000; 2004) code syntaxique code phonologique encodage phonologique et syntaxique code phonologique phonèmes articulation code sémantique et syntaxique Algorithme de classification des 3 formes d’APP (adapté de Leyton et al., 2011) Troubles de la compréhension de mots isolés (tâche de désignation d’images sur entrée verbale) présent absent Paraphasies phonémiques et/ou agrammatisme +/- apraxie de la parole Paraphasies phonémiques et/ou agrammatisme +/- apraxie de la parole (cookies) (cookies) absent présent absent Trouble de la répétition de phrases présent APP fluente / démence sémantique APP logopénique APP non fluente Les aphasies primaires progressives (APP) : maladies du langage Première description Arnold Pick (1892) M. Mesulam (1982; 1987) « naissance » des Aphasies Primaires Progressives. E. Warrington (1975) J. Snowden et al. (1989…) J. Hodges et al. (1992…) → Concept de Démence Sémantique Critères diagnostiques APP (Neary et al., 1998; Mesulam, 2001; Gorno-Tempini et al., 2011) • Troubles du langage d’évolution progressive • Le trouble cognitif reste limité au langage pendant au moins 2 ans • Absence de limitation de l’autonomie autre que celle liée aux troubles du langage Phénoménologie langagière des APP APP non fluente APP logopénique discours laborieux discours fluent avec pauses paraphasies phonémiques manque du mot agrammatisme paraphasies verbales compréhension phrases complexes ↓ compréhension phrases longues ↓ Weintraub et al, 1990 ; Grossman et al., 1996 ; Kertesz et al., 2003; Thompson et al., 1997 Gorno-Tempini et al., 2004; 2008; 2011 APP fluente / Démence sémantique discours fluent paraphasies sémantiques Manque du mot compréhension mots ↓ Grossman et al., 1996 ; Woollams et al., 2008; Hodges & Patterson, 2007 Neuropathologie in vivo PIB-PET Contrôle logopénique logopénique maladie Alzheimer Leyton et al., 2011 Syntaxe et sémantique (Friederici et al., 2003) violation syntaxique « the ice cream was in the *eaten » (la glace a été dans le *mangé) temporal sup, plutôt antérieur Broca et striatum violation sémantique « the volcano was *eaten » (le volcan a été *mangé) temporal insula Après le « comment » le « où » concept code sémantique Métanalyse de 82 études de production de mots (Indefrey & Levelt, 2000; 2004) code syntaxique code phonologique phonèmes Production voie dorsale articulation Perception voie ventrale Hickok & Poeppel, 2004 Lexique et règles LEXIQUE REGLES verbes irréguliers verbes réguliers [aller → ira] [marcher → march-era] Wernicke Broca (Tyler et al., 2005) Caractérisation des atteintes des connections sous-corticales (tracking de fibres - DTI) Mean diffusivity values Galantucci et al., 2011
