1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Ondansetron Teva 4
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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Ondansetron Teva 4 mg comprimés pelliculés. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé pelliculé contient 4 mg d’ondansétron, sous forme de chlorhydrate d’ondansétron dihydraté (5 mg). Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 88,8 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé jaune et ovale, portant d’un côté l’inscription “4” et présentant une surface plane de l'autre côté. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Prévention et traitement des nausées et vomissements : - Induits par une chimiothérapie cytotoxique. - Induits par une radiothérapie, avec une dose administrée égale ou supérieure à 1,5 Gy par traitement, sur une surface dont au moins une partie se trouve entre les vertèbres D11 et L3. - Induits par une radiothérapie administrée en une seule dose égale ou supérieure à 8 Gy. Prévention et traitement des nausées et vomissements post-opératoires, pendant les 24 heures suivant l’induction de l'anesthésie générale, chez les patients à risque présentant un abaissement du seuil émétogène. 4.2 Posologie et mode d’administration A) Nausées et vomissements associés à une chimiothérapie et à une radiothérapie Le potentiel émétogène d’une chimiothérapie cytotoxique et d’une radiothérapie dépend de la dose administrée, de l’association de cytostatiques utilisée et de la sensibilité individuelle du patient. On peut administrer l’ondansétron par voie rectale, orale (comprimés ou sirop), intraveineuse ou intramusculaire. 1) Adultes 1/9 Chimiothérapie très émétogène Chez les patients traités par une chimiothérapie fortement émétogène (par exemple, par de fortes doses de cisplatine), on peut administrer l’ondansétron par voie rectale, intraveineuse ou intramusculaire. 24 heures après la chimiothérapie, on poursuivra le traitement par voie orale, à raison de 8 mg (2 comprimés) toutes les 12 heures. La durée du traitement est généralement de 3 à 5 jours après la fin de la chimiothérapie. Chimiothérapie moins émétogène Avant le début de la chimiothérapie : 8 mg par voie orale (2 comprimés), 1 à 2 heures avant le début de la chimiothérapie. Il faut poursuivre ensuite le traitement par l'administration par voie orale d'une dose de 8 mg (2 comprimés) toutes les 12 heures. La durée du traitement est généralement de 3 à 5 jours après la fin de la chimiothérapie. Radiothérapie Avant la radiothérapie : 8 mg par voie orale (2 comprimés), 1 à 2 heures avant le début de la radiothérapie. Si nécessaire, il faut poursuivre ensuite le traitement par l'administration par voie orale d'une dose de 8 mg (2 comprimés) toutes les 12 heures. La durée du traitement dépend de la durée de la radiothérapie. 2) Population pédiatrique Chez l’enfant de plus de 2 ans, Ondansetron Teva est efficace et bien toléré. La posologie s'élève à 5 mg/m2, pendant 15 minutes, en perfusion intraveineuse, juste avant la chimiothérapie. Ensuite, on administre par voie orale une dose de 4 mg (1 comprimé) toutes les 12 heures. La durée du traitement est généralement de 3 à 5 jours après la fin de la chimiothérapie. 3) Patients âgés Chez les patients de plus de 65 ans, l’efficacité et la tolérance sont comparables à celles observées chez les patients plus jeunes. Chez les patients âgés, il n’est donc pas nécessaire d’adapter la posologie ou la voie d’administration. B) Nausées et vomissements post-opératoires 1.) Adultes a) Prévention : Voie d’administration : intraveineuse, intramusculaire ou orale. Administration orale : 8 mg (2 comprimés), une heure avant l’induction de l’anesthésie, suivie par l’administration d’une dose de 16 mg (4 comprimés) toutes les 8 heures. b) Traitement : Il est conseillé d’utiliser l'administration intraveineuse ou intramusculaire. 2.) Population pédiatrique : Il est conseillé d’effectuer l’administration sous forme d’une injection intraveineuse lente. 3.) Patients âgés : Les données disponibles sont insuffisantes pour permettre la recommandation d’une posologie chez ces patients. C) Insuffisance rénale : L’administration d’Ondansetron Teva aux patients atteints d’insuffisance rénale ne nécessite 2/9 aucune adaptation de la posologie ou de la voie d’administration. D) Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérément sévère à sévère, la clairance de l’ondansétron diminue significativement et le temps de demi-vie plasmatique s’allonge de manière significative. Chez ces patients, on ne peut pas dépasser une dose totale quotidienne de 8 mg. E) Patients ayant un métabolisme lent de la spartéine/débrisoquine : Chez les patients appartenant à ce groupe, le temps de demi-vie de l’ondansétron ne se modifie pas. En cas d’administration répétée, on n’observe aucune augmentation des concentrations, par rapport à la population dite normale. Il n’est donc pas nécessaire d’adapter la posologie. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Utilisation concomitante d’apomorphine (voir rubrique 4.5). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Chez les patients présentant une hypersensibilité à d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3, on a rapporté la survenue de réactions d’hypersensibilité. Les problèmes respiratoires doivent faire l’objet d’un traitement symptomatique et les médecins doivent être attentifs à la survenue de ces problèmes car ils peuvent être les signes précurseurs de réactions d’hypersensibilité. L’ondansétron induit un allongement de l'intervalle QT et cet effet est dose-dépendant (voir rubrique 5). De plus, des cas de torsades de pointes ont été mentionnés après la commercialisation du médicament chez des patients ayant utilisé de l’ondansétron. Éviter l’ondansétron chez les patients ayant un syndrome du QT long congénital. L’ondansétron doit s’administrer avec prudence chez les patients ayant ou pouvant développer un allongement de l'intervalle QTc, y compris les patients ayant des anomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive ou des bradyarythmies, ainsi que chez les patients prenant d’autres médicaments induisant un allongement de l'intervalle QT ou des anomalies électrolytiques. Corriger l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie avant l’administration d’ondansétron. Après la commercialisation du médicament, des cas de syndrome sérotoninergique (incluant une modification de l’état psychique, une instabilité autonome et des anomalies neuromusculaires) ont été rapportés après l’utilisation concomitante d’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques (incluant les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN)). Si un traitement concomitant par ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques s’avère cliniquement justifié, il est conseillé de surveiller le patient de manière adéquate. Étant donné qu’on sait que l’ondansétron prolonge le temps de transit (temps de séjour) dans le côlon, surveiller les patients présentant une obstruction intestinale subaiguë après l’administration. Chez les patients subissant une opération au niveau des amygdales, la prévention des nausées et des vomissements par l’ondansétron peut masquer une hémorragie occulte. Ces patients doivent donc faire 3/9 l’objet d’une surveillance attentive après l’administration d’ondansétron Population pédiatrique Les enfants recevant de l’ondansétron avec une chimiothérapie hépatotoxique doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de détecter une diminution de la fonction hépatique. Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC) : Si l’on calcule les doses en mg/kg et si l’on administre 3 doses en respectant des intervalles de 4 heures, la dose quotidienne totale sera plus élevée que si l’on administre une dose unique de 5 mg/m 2 suivie d’une dose orale. Les efficacités de ces deux schémas thérapeutiques n’ont pas été comparées au cours d’une étude clinique comparative. Une comparaison entre diverses études indique néanmoins une efficacité comparable pour ces deux schémas (voir rubrique 5.1). Informations liées au produit Les patients atteints de certaines maladies métaboliques héréditaires, telles qu'une intolérance au galactose, une déficience en Lapp lactase ou une malabsorption glucose/galactose, ne doivent pas utiliser ce médicament. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Il n’existe aucun élément indiquant que l’ondansétron induit ou inhibe le métabolisme d'autres médicaments fréquemment administrés simultanément. Des études spécifiques ont démontré qu’en cas d’administration concomitante, il n’existe aucune interaction entre l’ondansétron et l’alcool, le témazépam, le furosémide, l’alfentanil, le tramadol, la morphine, la lidocaïne, le thiopental ou le propofol. L’ondansétron est métabolisé par différentes enzymes hépatiques du cytochrome P450 : CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2. Etant donné que différentes enzymes peuvent métaboliser l’ondansétron, d’autres enzymes compensent habituellement l’inhibition ou la réduction de l’activité d’une enzyme (par ex., déficience génétique en CYP2D6), ce qui n’exercera aucune ou qu’une faible influence sur la clairance totale de l’ondansétron ou sur la posologie nécessaire. L’utilisation d’ondansétron avec des médicaments induisant un allongement de l'intervalle QT peut donner lieu à un allongement plus important de l'intervalle QT. L’utilisation concomitante d’ondansétron avec des médicaments cardiotoxiques (p. ex. anthracyclines telles que la doxorubicine, la daunorubicine ou le trastuzimab), des antibiotiques (tels que l’érythromycine ou le kétoconazole), des antiarythmiques (tels que l’amiodarone) et des bêtabloquants (tels que l’aténolol ou le timolol) peut augmenter le risque d’arythmies (voir rubrique 4.4). Après la commercialisation du médicament, des cas de syndrome sérotoninergique (incluant une modification de l’état psychique, une instabilité autonome et des anomalies neuromusculaires) ont été rapportés après l’utilisation concomitante d’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques (incluant les ISRS et les IRSN) (voir rubrique 4.4). Apomorphine 4/9 Étant donné que des cas d’hypotension sévère et de perte de connaissance ont été rapportés en cas d'administration concomitante d’ondansétron et de chlorhydrate d’apomorphine, l’association à l’apomorphine est contre-indiquée. Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine : Chez les patients traités par des inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que la phénytoïne, la carbamazépine et la rifampicine), la clairance de l'ondansétron augmentait, tandis que ses concentrations sanguines diminuaient, suite à une administration orale. Tramadol Les données issues d’études de faible envergure indiquent que l'ondansétron réduit l’effet antalgique du tramadol. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Pour l’ondansétron, il n'existe pas encore de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n’ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal ou le développement péri- et post -natal. Néanmoins, les études animales ne sont pas toujours prédictives de la réponse observée chez l’être humain. L’utilisation d’ondansétron pendant la grossesse est donc déconseillée. Allaitement Chez l’animal, l’ondansétron s’élimine dans le lait maternel. Il est donc conseillé d’arrêter l'allaitement lorsqu'on utilise Ondansetron Teva. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Selon les études réalisées, l’ondansétron ne perturbe pas les capacités psychomotrices et n’exerce aucun effet sédatif. Sur base des propriétés pharmacologiques de l’ondansétron, aucun effet néfaste n’est donc prévu sur ces activités. 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par classe d’organes et par fréquence. On définit les fréquences de la manière suivante : Très fréquent : ≥ 1/10, Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10, Peu fréquent : ≥ 1/1.000, < 1/100, Rare : ≥ 1/10.000, < 1/1.000, Très rare : < 1/10.000, (y compris cas isolés), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). On a observé les effets indésirables très fréquents, fréquents et peu fréquents au cours d’études cliniques. On a également tenu compte de l’incidence observée dans le groupe placebo. Les effets indésirables rares et très rares se basent sur des données post-marketing rapportées de manière spontanée. Les fréquences suivantes sont valables pour les doses standards recommandées d’ondansétron. Affections du système immunitaire 5/9 Rare : réactions d’hypersensibilité immédiate, parfois sévères et incluant l’anaphylaxie. Affections du système nerveux Très fréquent : Céphalées. Peu fréquent : convulsions (épileptiques), troubles moteurs (incluant des réactions extrapyramidales telles que crises oculogyres, réactions dystoniques et dyskinésie)1. Affections oculaires Rare : troubles visuels transitoires (p. ex. vision floue), surtout pendant une administration IV Très rare : cécité transitoire, surtout en cas d'administration intraveineuse 2. Affections cardiaques Peu fréquent : troubles du rythme cardiaque, douleur thoracique avec ou sans sous-décalage du segment ST, bradycardie Rare : allongement de l'intervalle QTc (y compris torsades de pointe). Affections vasculaires Fréquent : bouffées de chaleur et rougeur. Peu fréquent : hypotension. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquent : hoquet. Affections gastro-intestinales Fréquent : Constipation. Affections hépatobiliaires Peu fréquent : Augmentations asymptomatiques des tests de fonction hépatique 3. On a souvent observé ces effets chez les patients traités par une chimiothérapie de cisplatine. 1 Observés sans signe définitif de séquelle clinique persistante. La majorité des cas de cécité rapportés se résolvaient endéans les vingt minutes. La plupart de ces patients avaient reçu une chimiothérapie à base de cisplatine. Quelques cas de cécité transitoire ont été rapportés comme étant d’origine corticale. 3 Ces effets secondaires s’observaient fréquemment chez des patients ayant reçu une chimiothérapie à base de cisplatine. 2 Population pédiatrique La survenue d’effets indésirables chez les enfants et les adolescents est comparable à celle observée chez les adultes. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence fédérale des médicaments et des produits de santé - Division Vigilance - EUROSTATION II - Place Victor Horta, 40/40 - B-1060 Bruxelles - Site internet: www.afmps.be - e-mail: [email protected]. 4.9 Surdosage 6/9 Symptômes et signes Concernant un surdosage en ondansétron, l’expérience est limitée. Dans la majorité des cas, les symptômes étaient similaires aux effets indésirables déjà mentionnés en cas d'utilisation de la posologie normale (voir rubrique 4.8). Des troubles visuels, une constipation sévère, une hypotension et un épisode vaso-vagal avec bloc AV transitoire de 2 e degré ont été mentionnés. L’ondansétron induit un allongement de l'intervalle QT et cet effet est dose-dépendant. Il est conseillé d’appliquer une surveillance par ECG en cas de surdosage. Traitement Il n'existe aucun antidote spécifique pour l’ondansétron. Lorsqu’on suspecte un surdosage, il faut donc instaurer un traitement symptomatique et de soutien. En cas de surdosage par ondansétron, l'administration d’ipéca n’est pas indiquée, car il est peu probable que les patients y réagiront, vu l’effet anti-émétique propre de l'ondansétron. Population pédiatrique Des cas compatibles avec un syndrome sérotoninergique ont été rapportés dans la population pédiatrique suite à un surdosage accidentel en ondansétron par voie orale (ingestion estimée supérieure à 4 mg/kg) chez des nourrissons et des enfants âgés de 12 mois à 2 ans. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Anti-émétiques, antagonistes de la sérotonine (5-HT3). Code ATC : A04A A01. L’ondansétron est un antagoniste puissant et très sélectif des récepteurs 5-HT 3. On ignore son mécanisme d’action précis, lors du traitement des nausées et des vomissements post-opératoires ou induits par la chimiothérapie. La chimiothérapie et la radiothérapie peuvent induire une libération de 5-HT au niveau de l’iléon, induisant un réflexe de vomissement par activation des récepteurs 5-HT 3 des fibres nerveuses afférentes du nerf vague. L’ondansétron prévient l’apparition de ce réflexe. L’activation du nerf vague peut également déclencher une libération de 5-HT au niveau de la partie inférieure du quatrième ventricule, ce qui peut également induire des vomissements par un mécanisme central. L’action de l’ondansétron dans la prévention des nausées et des vomissements induits par les cytostatiques et la radiothérapie est probablement consécutive à l’antagonisme des récepteurs 5-HT 3 sur les neurones du système nerveux central et périphérique. Des tests psychomoteurs ont démontré que l’ondansétron n’exerce aucun effet sur l'activité des patients concernés et qu'il n'induit aucune sédation. L'ondansétron ne modifie pas les concentrations sériques de prolactine. Chez l’enfant, dans un état post-opératoire classique, la réduction du risque relatif des vomissements varie entre 25 % et 47 % (en moyenne 36 %). Des études réalisées chez des enfants indiquent qu’en cas de chirurgie au niveau de l’oreille, des amygdales ou de l’œil, cette réduction est plus importante, et les pourcentages varient entre 48 % et 85 %. 7/9 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Suite à une administration orale (comprimés) ou rectale (suppositoires), la biodisponibilité de l’ondansétron s’élève à ± 60 %. L’ondansétron est principalement métabolisé et les métabolites s’éliminent dans les selles et dans l’urine. Après une administration orale, le pic plasmatique est atteint après ± 1,5 heure. Après une administration rectale, les concentrations augmentent de manière linéaire. On peut les observer dans les 15 à 60 minutes suivant l’administration et le pic sérique est atteint après environ 6 heures. Le temps de demi-vie plasmatique s’élève à environ 3 heures, mais chez les patients âgés, il peut augmenter à 5 heures. Après une administration rectale, le temps de demi-vie d'élimination est d'environ 6 heures, et dépend de la vitesse d'absorption de l'ondansétron et non de sa clairance systémique. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 70 à 76 %. L’absence du cytochrome P450 2D6 (polymorphisme de la débrisoquine) n’exerce aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques de l’ondansétron. 5.3 Données de sécurité préclinique Une étude réalisée au niveau des canaux ioniques de cellules cardiaques humaines clonées a démontré que l’ondansétron peut influencer la repolarisation cardiaque en bloquant les canaux à potassium HERG (Human Ether a-go-go Related Gene). La signification clinique de cette observation n’est pas claire. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, macrogol 6000, oxyde de fer jaune (E172). 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 3 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation Pas de précautions particulières de conservation. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur 8/9 Plaquettes transparentes et opaques blanches en PVC/PVdC aluminium. Emballages en plaquettes contenant 2, 4, 5, 6, 10, 15, 30, 50, 100 et 500 comprimés. Emballages unitaires contenant 10, 50 et 100 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination Pas d’exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Teva Pharma Belgium S.A. Laarstraat 16 B-2610 Wilrijk 8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE BE 316452 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION A. Date de première autorisation: 21/4/2008 B. Date de dernier renouvellement: 16/9/2011 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE/ APPROBATION DU RCP A. Date de mise à jour du RCP: 03/2016. B. Date de l’approbation du RCP: 03/2016. 9/9
