iade medicaments du sna
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Médicaments du Système Nerveux Autonome Dr. G. Corsia DAR Pitié-Salpêtrière (Pr. P. Coriat) PLAN INTRODUCTION SYMPATHOMIMETIQUES I AGONISTES ALPHA ET BETA * Adrénaline * Noradrénaline * Dopamine * Dobutamine * Ephédrine et Phényléphrine II AGONISTES BETA SELECTIFS • Isoprénaline • Beta 2 mimétiques III AGONISTES ALPHA SELECTIFS • Phényléphrine • Naphazoline • Clonidine • Alpha méthyl dopa • Dérivés de l’ergot de seigle SYMPATHOLYTIQUES I ADRENOLYTIQUES ALPHA OU ALPHA BLOQUANTS • • • • Indications Tensinnelles Phentolamine Phénoxybenzamine Prazosine Urapidil Indications Urologiques II ADRENOLYTIQUES BETA OU BETA BLOQUANTS PARASYMPATHOMIMETIQUES I TRANSMITION CHOLINERGIQUE • Récepteurs muscariniques • Récepteurs nicotiniques II PARASYMPATHOMIMETIQUES DIRECTS • Non sélectifs : Acétylcholine • Sélectifs : - agonistes muscariniques - agonistes nicotiniques curarisants - agonistes nicotiniques neuronaux : nicotine: stimulant ganglionnaire et ganglioplégique III PARASYMPATHOMIMETIQUES INDIRECTS . . Par augmentation de la libération d’Ach Anticholinestérasiques PARASYMPATHOLYTIQUES I PARASYMPATHOLYTIQUES DIRECTS Antagonistes muscariniques non sélectifs : Atropine Scopolamine Ipatropium Oxytropium Antagonistes muscariniques sélectifs : Tropicamide Antagonistes des récepteurs nicotiniques musculaires : Curares non dépolarisants Antagonistes des récepteurs nicotiniques neuronaux: les ganglioplégiques Hexaméthonium (GG- « d’emblée ») II PARSYTMPATHOLYTIQUES INDIRECTS Toxine botulique même, ou, indirectes, par une action sur la libération, ou, le métabolisme des médiateurs naturels : exemple : les médicaments qui inhibent la dégradation de l’acétylcholine prolongent l’action de celle ci sur le récepteur. Enfin certains médicaments exercent une action sélective sur un type de récepteur ex. : les alpha ou les béta bloquants. MEDICAMENTS DU SYSTEME NERVEUX AUTONOME Sympathomimétiques EFFETS BETA 1 EFFETS BETA 2 Stimulants cardiaque BCDI+ Stimulants cardiaques : récepteurs non prédominants Les médicaments du SNA sont d’un usage courant en anesthésieréanimation, notamment au bloc opératoire et dans les situations d’urgence. Par ailleurs beaucoup de patients porteurs de pathologies cardio-vasculaires, ou, neurologiques, sont traités par des médicaments agissant sur le SNA. C’est pourquoi, il s’agit d’un chapitre important de la pharmacologie dans notre spécialité. Le SNA est divisé en systèmes Sympathique, et Parasympathique. Les médiateurs chimiques du système sympathique sont les Catécholamines : Noradrénaline, Adrénaline, et, Dopamine, qui agissent sur des récepteurs alpha (1et2), béta (1et2) et delta (1et2). Pour le système parasympathique, le médiateur chimique est l’Acétylcholine qui agit sur des récepteurs dits récepteurs muscariniques, et, nicotiniques. La transmission dans les ganglions végétatifs des deux systèmes, sympathique, et, parasympathique, est assurée par l’Acétylcholine. Les récepteurs des deux systèmes sont couplés a des protéines, appelées protéines G, qui, une fois activées, agissent sur la phospholipase C, et la phosphokinase A, lesquelles vont faire varier les concentrations de calcium intra cellulaire, dans les fibres myocardiques, ainsi que dans les fibres musculaires lisses, vasculaires et bronchiques. Les médicaments du SNA peuvent mimer les effets des médiateurs naturels: ces médicaments sont dits « sympatho ou parasympatho mimétiques », ou, à l’inverse, antagoniser l’action des médiateurs naturels: ils sont alors dits « sympatho, ou, parasympatho lytiques ». Ces actions de potentialisation ou d’antagonisation peuvent être directes, par action sur le récepteur lui mais présents Libération de NADR à partir des fibres sympathiques Sécrétion de Rénine par l’appareil juxta glomérulaire Relaxation des fibres lisses : vasculaires, bronchiques utérines, intestinales Lipolyse Glycogénolyse hépatique et musculaire Néoglucogenèse hépatique Insulino sécrétion faible Hypokaliémie par stimulation des pompes NA/K avec entrées musculaires de potassium Tremblement des extrémités (mécanisme ?) -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------EFFETS ALPHA 1 PERIPH2RIQUES EFFETS ALPHA 2 CENTRAUX EFFETS ALPHA 2 PERIPHERIQUES Contraction des fibres lisses Sédation - vasculaires Baisse du tonus sympathique - vésicales : trigonales favorisant la miction Diminution de la sécrétion des du col : favorisant la continence glandes exocrines (sécheresse buccale) évitant l’éjaculation rétrograde - intestinales : contraction des sphincters - muscle dilatateur de l’iris (mydriase) Contraction de certaines fibres vacuolaires Inhibition de la lipolyse Relaxation du muscle lisse intestinal Diminution des sécrétion intestinales H2O/Na Cl Stimulation agrégation plaquettaire Diminution de la sécrétion de rénine I AGONISTES ALPHA ET BETA ADRENALINE Catécholamine naturelle, elle a été synthétisée en 1904. Comme les autres catécholamines naturelles, après sa libération elle est rapidement inactivée par recaptage actif et par dégradation enzymatique. Effets myocardiques Ce sont des effets BCDIT+ par stimulation des récepteurs Béta1 Effet Bathmotrope positif (B+): augmentation de l’excitabilité myocardique, ce qui rend compte d’un effet arythmogène Effet Chronotrope positif (C+): augmentation de la fréquence cardiaque (FC) Effet Dromotrope positif (D+): augmentation de la vitesse de conduction des fibres myocardiques Effet Inotrope positif (I+) : augmentation de la force de contraction des fibres, ce qui rend compte d’une augmentation du débit cardiaque (QC) et, de la pression artérielle (PA). FC, et PA, sont les facteurs du « double produit » déterminant la consommation d’oxygène du myocarde (MVO2) MVO2= FC x PA. L’adrénaline augmente donc la MVO2. Effet Tonotrope (T+) positif : augmentation du tonus des fibres avec raccourcissement des fibres. Effets vasculaires Sur les vaisseaux (Vx) l’adrénaline a des effets Alpha et Béta. Les effets Alpha sont vasoconstricteurs tandis que les effets Béta sont vasodilatateurs. L’effet résultant dépend de la richesse en récepteurs alpha ou béta, du territoire vasculaire concerné. Effets bronchiques Broncho dilatation par stimulation des récepteurs Béta 2. Effets sur l’œil Dilatation pupillaire, par effet Alpha (contraction du muscle dilatateur de l’iris), ce dont il faut tenir compte pour l’interprétation d’une mydriase, chez le patient en arrêt cardiaque recevant de l’adrénaline. Effets utérins Relaxation des fibres lisses utérines, par effet Béta 2 (tocolyse). Effets métaboliques Augmentation de la glycémie Utilisation thérapeutique : - pour le traitement initial de l’anaphylaxie: dispositifs auto injectables, IM ou SC, (Anakit®,Anahelp®, Anapen®) - traitement des états de choc: anaphylactiques, septiques, et des arrêts cardiaques. L’administration IV doit se faire dès que possible sur une voie centrale; en l’absence de voie veineuse, l’administration peut être effectuée dans la sonde d’intubation (diffusion rapide à travers la membrane alvéolo-capillaire), ou, en sous cutanée. La première administration s’effectue avec du produit dilué dans du sérum physiologique à une dose faible, de l’ordre du 1/10eme de mg, à augmenter rapidement pour obtenir une efficacité thérapeutique. En cas de nécessité, la dose d’entretien IVSE est de l’ordre de 0,1µg/kg/mn. - en association aux anesthésiques locaux, afin d’en diminuer la résorbsion vasculaire par effet vasoconstricteur local, et d’augmenter ainsi leur durée d’action . NORADRENALINE Précurseur métabolique de l’adrénaline, dont elle est la forme déméthylée, la noradrénaline (NADR) est surtout un agoniste Alpha, ayant une affinité faible pour les récepteurs Béta 1 et 2. Effets myocardiques On retiendra des effets inotrope + et chronotrope+ (effet Béta) Effets vasculaires Effet Alpha, vasoconstricteur, responsable d’une augmentation des résistances vasculaires périphériques, et d’une augmentation de la PA. Ceci provoque à un certain niveau de PA, une baisse de la FC par mise en jeux du baro réflexe. A forte dose, les effets de la NADR et de l’ADR sont proches. Utilisation thérapeutique : - hypotensions sévères - états de choc - voie iv stricte, sur un cathéter central - les ampoules de Lévophed® doivent être diluées dans du sérum glucosé, qui protège le produit contre l’oxydation. - les doses sont de l’ordre de 0,1 à 1µg/kg/mn selon la réponse hémodynamique. DOPAMINE La Dopamine est la forme décarboxylée de la dopa (par action de la dopa décarboxylase). La Dopa est issue de l’hydroxylation de la tyrosine (1ere étape de la synthèse des catécholamines). La Dopamine, précurseur de la NADR est un agoniste alpha, béta, et des récepteurs dopaminergiques delta. Les réponses obtenues sont fonction des doses administrées. Effets myocardiques Effet inotrope positif Beta 1 pour des doses administrées comprises entre 5 et 10 µg /kg/mn Effets vasculaires - doses comprises entre 5 et 10 µg/kg/mn : effets vasodilatateurs, en particulier rénaux a une dose proche de 5 µg (effet dopaminergique) - doses comprises entre 10 et 20 µg/kg/mn: effet Alpha vasoconstricteur, passant par une action directe sur les récepteurs, mais également via une libération accrue de NADR Utilisation thérapeutique La Dopamine est employée en fonction des courbes dose/effet, au cours de - l’insuffisance rénale aigue - des hypotensions et états de choc, seule ou en association avec la Dobutamine. Elle est moins utilisée actuellement, du moins par certaines équipes. En effet, récemment le bien fondé de l’usage de la Dopamine a été remis en cause. L’effet « protecteur » rénal est contesté ; dès les faibles doses, tachycardie, arythmie, vasoconstriction, peuvent apparaître dans la mesure où la relation dose/activité n’est pas figée, mais peut présenter des passages permanents d’un type d’effet à l’autre. Chez les patients septiques, on a noté, sous dopamine une baisse du pH intra muqueux digestif, peut être du fait d’une redistribution de la vascularisation vers la musculeuse. Ainsi la Dopamine pourrait altérer l’oxygénation de la muqueuse digestive, laquelle est déjà particulièrement sensible à l’hypoxie. Cet effet peut apparaître dès les faibles doses. Sous Dopamine on a également noté une diminution de la libération des hormones hypophysaires, en particulier la TSH, ainsi que de la libération de T3 et T4 ce qui pourrait entraîner une altération de la fonction myocardique. DOBUTAMINE Dérivé synthétique de la Dopamine, elle est utilisée comme agent inotrope. Dotée majoritairement d’effets Béta 1 et 2, elle est vasodilatatrice, entraînant une baisse de la pré charge (retour veineux), et, de la post charge (résistances artérielles). Par ailleurs, elle améliore la relaxation ventriculaire en diastole (effet lusitrope). La résultante est une légère amélioration de la balance en oxygène du myocarde, à condition toutefois, qu’il n’y ait pas d’augmentation trop importante de la fréquence cardiaque, ni, de baisse trop importante de la pression artérielle (ce qui peut s’observer en cas d’hypo volémie). On décrit pour la Dobutamine, une courbe dose/ effet : - 5 à 10 µg /kg/mn: effets Béta 1 et 2 - > 10 µg/kg /mn effet : Alpha faible les effets secondaires gênants en particulier en post opératoire il faut retenir la possibilité de rétention d’urine. Avec ces substances type Ephédrine® et Néosynéphrine® (voir infra), il existe une tachyphylaxie c’est à dire un épuisement de l’effet après administrations répétées, lié à une diminution de la quantité de NADR disponible. Utilisation thérapeutique Décompensation cardiaque aigue gauche sous forme de choc cardiogénique. Quand l’hypotension artérielle est marquée (PAM< 65 mm Hg), il faut lui adjoindre de la NADR. II AGONISTES BETA ADRENERGIQUES SELECTIFS EPHEDRINE (Ephédrine®) Sympathomimétique indirect qui augmentent la quantité de NADR au niveau de la fente synaptique. Les mécanismes passent par une libération de NADR à partir des granules de stockage, une diminution du recaptage actif, ou, une inhibition de la dégradation enzymatique. L’Ephédrine® a des effets alpha et béta, se traduisant principalement par une élévation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Elle aurait une action 8 fois inférieure à celle de l’ADR, pour une durée de vie 10 fois supérieure. Son action vasoconstrictrice, prédomine sur le système veineux capacitif, d’où une augmentation de la pré charge. L’effet béta augmente légèrement la contractilité myocardique. L’Ephédrine® est bronchodilatatrice (utilisée pour cette propriété dans la médecine chinoise traditionnelle). Elle stimule le système nerveux central entrainant une insomnie, et une anxiété (structure proche de l’amphétamine). L’Ephédrine® est utilisée par voie IV en anesthésie pour traiter de façon ponctuelle les hypotensions per anesthésiques (ALR rachidiennes) ou per opératoire. Elle est administrée en bolus IV de 6, 9, 12mg, voir plus, généralement associé au remplissage vasculaire. Les effets secondaires peuvent être un dépassement de l’effet recherché, à savoir: hypertension, tachycardie, arythmie, ischémie myocardique chez le coronarien. En médecine elle est utilisée sous forme de pulvérisations nasales à visée décongestionnante. En urologie on l’utilise en per et post opératoire, sous forme IV ou per os en vue d’inhiber l’érection. Parmi ISOPRENALINE (Isuprel®) L’Isoprostérénol a une haute affinité pour les béta récepteurs 1 et 2, d’ou des effets cardiaques, vasculaires à type de vasodilatation, et également bronchiques : bronchodilatation . L’importance des effets cardiovasculaires interdit cependant l’utilisation du produit à seule visée bronchodilatatrice. L’Isoprénaline n’est utilisée que comme traitement pharmacologique des troubles aigus de la conduction intra cardiaque, et dans les intoxications aux bétabloquants. AGONISTES BETA 2 Leur principale indication est le traitement de l’asthme, et par extension, des bronchopathies spastiques, du fait de leur action bronchodilatatrice. Il existe actuellement sur le marché plus de 25 spécialités de cette classe ; on peut les distinguer selon leur durée d’action. BETA 2 SELECTIFS D’ ACTION COURTE ( 2 à 6 H) SALBUTAMOL (Ventoline®) (Salbumol®) TERBUTALINE (Bricanyl®) Disponibles en spray, solutions pour aérosolisation, et solutions injectables IV ou SC PIRBUTEROL (Maxair®) FENOTEROL (Bérotec®) Utilisés en inhalation seule Le Salbutamol est également utilisé en thérapeutique, pour ses propriétés relaxantes de la fibre musculaire lisse utérine. C’est un tocolytique puissant qui, à haute dose peut être arythmogène, et avoir des effets métaboliques hyperglycémiant et hypokaliémiant (l’hypokaliémie potentialisant le risque d’arythmie). L’hypokaliémie est due à une entrée de K+ dans les cellules musculaires. BETA 2 SELECTIFS D’ACTION LONGUE (12H) Ne sont disponibles qu’en poudre à inhaler FORMETEROL (Foradil®) SALMETEROL (Sérévent®) III AGONISTES ALPHA ARENERGIQUES SELECTIFS Par définition, ces médicaments ont une affinité plus forte pour les récepteurs alpha 1 ou 2, et cette sélectivité conditionne leur emploi thérapeutique. PHENYLEPHRINE (Néosynéphrine®) La Phényléphrine, en raison de sa grande similitude avec la NADR, a essentiellement un effet alpha 1 agoniste périphérique, avec vasoconstriction artérielle, absence de tachycardie ou bradycardie réflexe si un passage hypertensif suit l’injection. On l’utilise pour traiter les hypotensions per opératoire dans des situations où l’on veut éviter une tachycardie. On l’administre en bolus IV de 50µg. L’élévation, tensionnelle est obtenue en 2 minutes, et dure 4 à 5 minutes. Les voies IM et SC sont également possibles, à des posologies de 2 à 3 mg La Phényléphrine entraine une mydriase active, une diminution, du péristaltisme intestinal, et une augmentation du tonus utérin, surtout chez la femme enceinte. La phényléphrine existe également sous forme de collyres mydriatiques NAPHAZOLINE (Dérinox®, Fazoline®) Gouttes nasales utilisées en anesthésie en prévention des hémorragies nasales lors d’acte invasif trans nasal (intubation naso trachéale, mise en place de sonde gastrique par voie nasale). CLONIDINE (Catapressan®) Synthétisée en 1962, la Clonidine initialement conçue comme décongestionnant nasal, a démontré des propriétés hypotensives et bradycardisantes, qui ont rapidement conduit à son utilisation comme antihypertenseur. Son mécanisme d’action tout comme celui de ses principaux dérivés : la Rilménidine (Hypérium®) et la Monoxonidine (Physiotens ®) reste débattu. Ces substances diminuent le tonus sympathique, en activant des récepteurs bulbaires centraux, alpha 2 lesquels ont une action inhibitrice du tonus sympathiques. Selon une autre théorie, la Clonidine activerait un récepteur central aux imidazolés 2, ce qui aurait également pour effet de diminuer le tonus sympathique. La Clonidine agit également sur des récepteurs alpha 2 médullaires, et alpha 1 et 2 périphériques : alpha 1 post synaptiques vasoconstricteurs, alpha 2 pré synaptiques, vaso dilatateurs. La Clonidine diminue les catécholamines circulantes (bradycardie, Vd, effet I-), et l’activité rénine plasmatique. La Clonidine diminue la MVO2, et prévient les événements ischémiques myocardiques aigus ainsi que les IDM post opératoires en chirurgie non cardiaque. Au niveau du rein, la résultante de son action sur les récepteurs alpha 1 et 2, va dans le sens d’une amélioration de la perfusion. Par ailleurs, elle augmente la diurèse via une inhibition de la sécrétion d’ADH, une libération de Facteur Atrial Natriurétique, et une inhibition du SRA. Ces deux derniers mécanismes rendent compte de l’augmentation de la perfusion rénale, et, du débit de filtration glomérulaire. La Clonidine diminue faiblement le débit sanguin cérébral; elle peut limiter les lésions cérébrales hypoxiques induites par les Cathécholamines . La Clonidine a une action analgésique via la stimulation des récepteurs alpha 2 centraux, qui renforce l’analgésie morphinique : 0,15 mg de Clonidine sont équivalent à 5 mg de morphine en puissance équianlgésique. Par ailleurs, 3 à 6 µg/kg de Clonidine, diminuent de 30 à 50% les besoins en anesthésiques volatiles. La Clonidine potentialise la dépression respiratoire des morphiniques. La Clonidine peut être utilisée dans la prévention et le traitement du DT, ainsi que comme adjuvant au sevrage des toxicomanes aux BZ et aux morphiniques. Enfin elle a un effet préventif et curatif du frisson post opératoire, qui outre l’hypothermie, peut relever d’un déséquilibre entre les tonus sympathiques et parasympathique centraux en faveur d’une hypertonie sympathique. Outre ses effets tensionels la Clonidine entraîne une somnolence, et une sécheresse buccale. Elle peut être administrée Per Os, en IM, IV, SC, Intrathécal, et, Péridural. En IV, l’injection doit être lente pour éviter le risque d’à-coup hypertensif, qui serait lié à une stimulation initiale des récepteurs périphériques alpha 1. De même l’arrêt brutal d’un traitement chronique, expose au risque de rebond hypertensif. Utilisation thérapeutique : - hypertension artérielle - atténuation des effets du sevrage en opiacés dans les toxicomanies - glaucome à angle ouvert - potentialisation de l’analgésie médullaire (récepteurs médullaires de la Clonidine : bolus de 50µg en rachi,et , de 50 à 75µg en péri) - prévention et traitement des frissons postopératoires (IV lente de 150µg) - prévention des évènements ischémiques myocardiques post opératoires - prémédication chez l’éthylique (300µg) - prévention et traitement du DT (150 à 450µg, jusqu’à des doses journalières de 1 à 3 mg) Contre indications : - insuffisance cardiaque sévère - hypovolémie et hypotension - bradycardie - insuffisance cardiaque sévère - Traumatisme crânien avec HTIC Effets secondaires : somnolence, sécheresse buccale ALPHAMETHYLDOPA (Aldomet®) Alpha 2 stimulant central, cette substance est un substrat de la dopa décarboxylase, qui va la transformer en alphaméthyl NADR. Cette dernière, va se concentrer en lieu et place de la NADR, dans les vésicules des terminaisons nerveuses noradrénergiques. Elle sera ainsi libérée à la place de la NADR, lors d’un potentiel d’action, et ira se fixer sur les récepteurs alpha 2 pour lesquels elle a une haute affinité, et qu’elle va activer. Ainsi, ce faux. transmetteur, permet de. diminuer le tonus sympathique, et par là, la PA. Elle est à l’origine. d’effets indésirables tels : anémie hémolytique, granulopénie, hépatite médicamenteuse, fièvre. Son domaine d’utilisation actuel, est l’HTA gravidique. DERIVES DE L’ERGOT DE SEIGLE Ergotamine ( Gynergène®) Vasoconstricteur puissant, il est utilisé dans le traitement de la crise migraineuse, et non dans le traitement préventif. Les effets secondaires peuvent êtr à ,type d’HTA, d’ischémie myocardique, d’équivalent de syndrome de Raynaud. Dihydroergotamine®, Diergospay® Moins puissant que l’ergotamine, il est indiqué dans la prévention et le traitement de la crise de migraine, ainsi que dans le traitement de l’hypotension orthostatique. Methylergométrine (Méthergin®) Egalement vasoconstricteur, il est utilisé en obstétrique pour ses propriétés de contraction des fibres utérines. SYMPATHOLYTIQUES I ADRENOLYTIQUES ALPHA OU ALPHA BLOQUANTS A INDICATION VASCULAIRE Phentolamine (Régitne®) Synthétisée en 1949, il s’agit d’un imidazolé qui est un antagoniste non sélectif des récepteurs alpha 1 et alpha 2. Utilisée comme vasodilatateur, et anti hypertenseur IV, elle n’est actuellement plus commercialisée. Phénoxybenzamine Synthétisée en 1950, c’est un antagoniste irréversible et non sélectif des récepteurs alpha 1 et 2 qui sont bloqués par alkylation, en présence de phénoxybenzamine. La levée de l’antagonisme requiert la synthèse de nouveaux récepteurs. La structure du produit lui confère un effet carcinogène potentiel. Autrefois utilisée dans le tt du phéochromocytome, elle garde un intérêt en pharmacologie expérimentale du fait de l’irréversibilité du blocage alpha. Prazosine (Minipress®, Alpress®) Synthétisée en 1968, c’est un antagoniste sélectif des récepteurs alpha 1, ce qui a pour avantage théorique de maintenir le reflexe d’inhibition de libération de NADR en fonction du niveau de PA. Cela permet d’éviter donc l’afflux de NADR dans la circulation, qu’entraînerait un blocage alpha total. L’augmentation de la FC est également limitée, mais une tachycardie est possible avec les anti alpha 1, par réponse réflexe à une baisse importante de la PA par vasodilatation. Cette tachycardie est à redouter en début de tt, ainsi que chez les patients hypo volémiques (lors d’un tt diurétique associé). Elle est prévenue par une augmentation progressive des posologies. La Prazosine est actuellement utilisée dans le tt des HTA, en particulier des HTA sévères, souvent en association avec d’autres classes d’anti hypertenseurs, ainsi que dans la préparation pré opératoire des phéochromocytomes. Dans cette dernière indication, elle est utilisée seule (posologies allant progressivement de 1,5 à 20 mg max.) ou, en association avec le labétalol (Trandate®) qui est à la fois alpha et béta bloquant. Le Minipress® a une demi vie d’élimination courte : 2 à 3 heures, et, sa biodisponibilité pâtit d’une dégradation rapide par un effet de premier passage hépatique ce qui implique plusieurs prises journalières.. L’Alpress® est une forme galénique à libération prolongée, évitant cet inconvénient Urapidil (Médiatensyl®, Eupressyl®) Il possède un double mode d’action : - blocage sélectif des récepteurs périphériques alpha 1 post synaptiques responsable d’une vasodilatation avec une baisse de la post charge plus importante que la baisse de la pré charge - stimulation des récepteurs sérotoninergiques centraux 5 HT1A, ce qui a pour effet d’entraîner une diminution du tonus sympathique, et, par là, une absence de tachycardie réflexe. Dans son résultat, cette stimulation des récepteurs centraux sérotoninergiques 5HT1A, est similaire à la stimulation des récepteurs alpha 2 centraux. L’Urapidil n’altère pas l’autorégulation de la circulation cérébrale, et n’entraîne pas d’augmentation de la Pression Intra Crânienne (PIC) Ses indications sont per os le tt de l’HTA, et, en IV, le tt des poussées hypertensives péri opératoires, ou des accès hypertensifs au cours des hémorragies cérébro-méningées. Ifenprodil (Vadilex®) Alpha bloquant i et 2 utilisé dans le traitement de l’artérite. Bulfomedil (Fonzylane®) Vasodilatateur par effet adrénolytique alpha, et anticalcique, utilisé dans le traitement de l’artérite, et du syndrome de Raynaud . Le surdosage massif expose à un état de mal convulsif, et, à des troubles du rythme cardiaque. Raubasine (Iskedyl®) La raubasine est un alpha 1 bloquant, associé dans cette spécialité à la dihydroergocristine. Indication : ischémie cérébrale. Nicergoline (Sermion®) Anti alpha 1 dérivé de l’ergot de seigle utilisé dans le traitement de l’ischémie cérébrale, et, de l’artérite. Dihydroergotoxine (Hydergine®) Médicament composé de plusieurs dérivés de l’ergot de seigle, ayant des effets complexes : anti alpha1, anti sérotonine, anti prostaglandine, anti dopamine, utilisé dans le traitement de l’ischémie cérébrale, et des troubles cérébraux de la sénescence. Moxisylite ou Thymoxamine (Carlytène®) Proposé dans le traitement des troubles vasculaires de la sénescence A INDICATION UROLOGIQUE Agissent préférentiellement au niveau du trigone et du col vésical, ainsi que sur l’urètre prostatique. Ils sont indiqués dans le traitement des troubles fonctionnels de l’adénome prostatique, ainsi que dans le traitement des vessies neurologiques. Leurs effets indésirables sont une baisse de la TA avec tendance lipothymie, une asthénie et un somnolence. Il s’agit de médicaments généralement bien tolérés. Alfuzosine (Xatral®) Tamsulosine (Josir®, Omix®) Térazosine (Dysalfa®, Hytrine®) Doxazosine (Zoxan®) II BETABLOQUANTS Ils ont une affinité importante pour les récepteurs béta, et faible pour les récepteurs alpha. Ils bloquent le récepteur de manière compétitive, c’est à dire que ce blocage peut être antagonisé par une forte dose d’agoniste. Certains bétabloquants (B-) ont une affinité supérieure pour les récepteurs béta 1: ils sont appelés, B- cardiosélectifs. Le 1er B- a été synthétisé en 1958, mais du fait de propriétés agonistes importantes, il n’a pas été introduit en thérapeutique. C’est en 1962 qu’a été synthétisé le Propranolol (Avlocardyl®) considéré comme le prototype des B-. Les propriétés des B- varient en fonction de : 1°) leur cardiosélectivité : blocage limité aux des récepteurs béta1: certains B- sont cardiosélectifs ( Acébutolol Sectral®) d’autres non (Propranolol) La cardiosélectivité offre l’avantage théorique de limiter le risque de vaso et broncho constriction dues au blocage béta2 2°) leur effet stabilisant de membrane : indépendant de l’action sur les récepteurs béta adrénergique, cet effet consiste en une inhibition des échanges ioniques transmembranaires . Ceci entraîne un effet anesthésique local (visible au niveau de la cornée), et un effet « quinidine like » au niveau des cardiomyocytes, avec diminution de l’automaticité, de la vitesse de conduction, et, de la contractilité. Cet effet est prononcé pour le Propranolol, et l’Acébutolol, qui diminuent particulièrement le potentiel d’action des cellules myocardiques. 3°) leur activité sympathomimétique intrinsèque (ASI): stimulation sympathique coexistant avec le blocage béta adrénergique, qui offre l’avantage de limiter la bradycardie et la vasoconstriction. Les Bayant une ASI (Pindolol Visken®) sont inefficaces dans la migraine. 4°) leur pharmacocinétique différente selon les produits : - les molécules lipophiles (ex : propranolol, oxprénolol) ont : = une bonne résorption digestive = une biodisponibilité per os moins bonne du fait d’une dégradation lors d’un premier passage hépatique = une large distribution tissulaire avec passage de la barrière hématoencéphalique = un métabolisme hépatique = une demi vie d’élimination plus courte (3 à 10h) (l’esmolol (Brévibloc®), dégradé par les cholinestérases a une demi vie très brève : 9mn) - les molécules hydrophiles (ex. : nadolol, aténolol, sotalol) ont : = une résorption digestive variable = pas de premier passage hépatique = une pénétration cérébrale faible = une élimination rénale inchangée = une demi vie d’élimination longue (15 à 30h) Par ailleurs les béta bloquants possèdent un effet anti arythmique, mais seul le Sotalol (Sotalex®) est doté d’un effet de classe III de la classification de Vaughan Williams ; ce produit « amiodarone like », qui allonge la phase 3 du potentiel d’action des cardiomyocytes, est susceptible d’allonger l’espace QT, et, est indiqué dans le traitement des arythmies ventriculaires. Le labétalol (Trandate®) est à la fois un alpha et un béta bloquant. Ses principales indications sont la préparation à la chirurgie du phéochromocytome, et le traitement de l’hypertension gravidique, ainsi que de l’HTA de la femme allaitante Effets cardiaques Ce sont des effets BCDI-. La bradycardie (qui sert à apprécier en clinique, l’intensité du blocage des récepteurs béta), et l’effet Iinduisent une baisse du Qc, et, de la MVO2. Effets vasculaires Les B- sont vasoconstricteurs, ce qui explique que bien que anti angineux majeurs, ils soient contre indiqués dans l’angor spastique. Ils le sont également dans le syndrome de Raynaud. Dans l’artérite des membres inférieurs sévère, ils peuvent être mal tolérés. Effets sur la PA Les B- sont des anti hypertenseurs dont le mécanisme plurifactoriel de l’action anti hypertensive n’est pas complètement clair. La baisse du Qc est un des facteurs, associé à une diminution de la sécrétion de rénine (effet béta 2 sur le rein), et à d’autres éléments encore hypothétiques. Effets métaboliques Ils diminuent la glycogénolyse musculaire, et, la sécrétion de glucagon. Ils font donc courir un risque d’aggravation de l’hypoglycémie du diabétique traité par hypoglycémiants (sulfamides, glinides, insulines). Par ailleurs, chez ces patients, les B- atténuent les signes cliniques d’alarme de l’hypoglycémie, ce qui peut en aggraver les conséquences, par retard apporté au traitement. Effets bronchiques Broncho constriction d’où la contre indication dans l’asthme. Effets utérins Diminution du relâchement des fibres lisses, d’ou une possibilité d’hypertonie utérine. Effets oculaires Activation de l’élimination de l’humeur aqueuse conduisant à une baisse de la pression intra oculaire. Indications HTA Angor: d’effort, de repos, instable, syndromes de menace Troubles de l‘excitabilité En per opératoire : tachycardie et hypertension : Esmolol en bolus de 50µg/kg (en présence d’une analgésie bien conduite) Cardiothyréose Cardiomyopathie obstructive Migraine Glaucome Cirrhose avec varices œsophagiennes ( les B- font baisser la pression régnant dans les VO et en diminuent ainsi le risque de rupture) Certains tremblements Contre Indications Angor spastique Troubles graves de la conduction Bradycardies Syndromes de Raynaud Artérite sévère Asthme Patients susceptibles d’avoir des réaction allergiques graves, chez lesquels le blocage Béta peut limiter l’efficacité d’un traitement par catécholamines. Insuffisance cardiaque : il s’agit d’une contre indication classique. Cependant les B- font actuellement partie du traitement de l’insuffisance cardiaque sévère. Leur maniement est difficile (risque d’aggravation des symptômes) et ils sont donc introduits à dose progressivement croissante en milieu cardiologique. A terme, ils permettent d’améliorer la fonction myocardique, en rendant le myocarde à nouveau sensible à l’action des catécholamines endogènes. PARASYMPATHOMIMETIQUES I TRANSMISSION CHOLINERGIQUE La choline a une origine endogène, synthétisée à partir de la glycine, et, exogène, apportée par l’alimentation. Elle est acétylée par action de l’acétylcholine transférase. L’Acétylcholine (Ach) ainsi produite, est stockée dans des granules de réserve axonales, à partir desquelles elle est libérée dans la fente synaptique lors de l’arrivée du potentiel d ‘action (PA). Dès sa libération dans la fente synaptique, elle est hydrolysée par l’acétylcholine estérase, en acétate, et en choline laquelle est immédiatement recaptée par les cellules pré synaptiques. D’autres cholinestérases moins sélectives, plasmatiques et tissulaires, participent également à cette hydrolyse, provoquant ainsi, l’arrêt des réponses post synaptiques. Dans la terminaison nerveuse pré synaptique, on estime environ à 300 000 le nombre des vésicules de stockage, qui contiennent chacune entre 1000 et 50 000 molécules d’Ach. L’Ach, dans le SNA, assure la transmission : - des voies motrices aboutissant aux muscles striés squelettiques (récepteurs nicotiniques) - des ganglions végétatifs, sympathiques et parasympathiques (récepteurs nicotiniques) - post ganglionnaire des voies parasympathiques (récepteurs muscariniques) Les effets cholinergiques sont divers : . l’activation des récepteurs nicotiniques provoque une réponse rapide, sous forme d’une augmentation de la perméabilité membranaire au Na avec dépolarisation et excitation . l’activation des récepteurs muscariniques, tous couplés aux protéines G, peut entraîner une réponse excitatrice, ou, inhibitrice, selon les types cellulaires. Récepteurs muscariniques Couplés aux protéines G, il y en aurait 5 types distincts en périphérie - les récepteurs (R) M1 post synaptiques des ganglions sympathiques et parasympathiques (rôle ?) - les R M1} M2} sur les organes innervés par le parasympathiques. Leur stimulation, M3} correspond aux effets parasympathomimétiques directs. * sur les muscles lisses : les R sont principalement de type M2 et M3 leur stimulation ----> contraction (ex. : broncho constriction) Cependant, la stimulation parasympathique, par des agonistes muscariniques exogène M1, peut entraîner une vasodilatation dans de nombreux territoires vasculaires, via une libération de NO et de GMPc, par les cellules endothéliales. (l’oxyde nitrique: NO est un puissant vasodilatateur) • sur les glandes sécrétoires : la stimulation des R M3 ----> hypersécrétion • dans l’estomac : la sécrétion acide fait intervenir des R M1 • sur le cœur : la stimulation des R M3 ----> effets C-, D-, IRécepteurs nicotiniques Egalement hétérogènes, ils sont de localisation musculaire et neuronale; leur stimulation est excitatrice II PARSYMPATHOMIMETIQUES DIRECTES Les agonistes cholinergiques naturels sont : -la muscarine -la nicotine -l’arécoline -la pilocarpine De nombreux agents synthétiques ont été produits, dotés d’une sélectivité pour l’un ou l’autre type de R, conditionnant leur utilisation thérapeutique AGONISTES CHOLINERGIQUES NON SELECTIFS L’Acétylcholine Administrée expérimentalement, par voie systémique, elle entraîne des effets : - cardiovasculaires : . vasodilatation artériolaire . bradycardie . diminution de la contractilité (effet I-) et de la conduction (effet D-) - effets musculaires : ° contraction des muscles striés squelettiques : effet nicotinique ° contraction des muscles lisses intestinaux et bronchiques - effets glandulaires : * effet sécrétoire au niveau des glandes lacrymales, sudoripares, salivaires, intestinales, digestives, bronchiques Ces effets sont de courte durée en raison d’une hydrolyse rapide pat les cholinestérases. En usage hospitalier, l ‘Ach est disponible en administration locale intra oculaire AGONISTES CHOLINERGIQUES SELECTIFS Agonistes muscariniques - Isopto-pilocarpine® et acéclidine (Glaucostat®) : collyres anti glaucomateux - oxotrémorine: utilisée en pharmacologie expérimentale pour reproduire les symptômes parkinsoniens Agonistes des récepteurs nicotiniques musculaires : curarisants Ce sont des molécules analogues de l’Ach, possédant une fonction ammonium quaternaire (NH4) § Succinylcholine ou Suxaméthonium (Célocurine®) § Décaméthonium Ces molécules ont des propriétés agonistes, tout comme l’Ach : elles dépolarisent la cellule en favorisant l’entrée de Na, mais elles maintiennent la dépolarisation dans le temps, ce qui provoque une paralysie musculaire. Cette myorelaxation résulterait aussi bien d’une dépolarisation prolongée, que d’un effet pré synaptique, et d’un effet antagoniste nicotinique non compétitif ( ?). La Célocurine® est le seul « leptocurare » employé en anesthésie. Elle bloque la plaque motrice, après l’avoir dépolarisée, sans autre effet sur le SNA. Elle a un délai d’action rapide, et une durée d’action brève , en raison d’une hydrolyse rapide par les cholinestérases. Agonistes des récepteurs nicotiniques neuronaux: stimulant ganglionnaires et ganglioplégiques Prototype des ganglioplégiques (c.à.d. bloqueurs ganglionnaires) agonistes, la nicotine, extraite du tabac, a une action stimulatrice à faible concentration et inhibitrice et toxique à forte concentration. Les stimulants ganglionnaires induisent une combinaison d’effets sympathiques et parasympathiques. A faible dose la nicotine stimule la transmission ganglionnaire, à dose élevée elle exerce un effet de blocage de la transmission, précédé par une courte phase de stimulation. L’effet ganglioplégique (GG-) global résultant du blocage des effets sympathiques et parasympathiques va dépendre du tonus prédominant (sympathique ou parasympathique) de l’organe cible considéré. Si l’innervation de l’organe cible est majoritairement sympathique, le blocage du tonus parasympathique, aura peu d’effets visibles, contrairement au blocage du tonus sympathique et inversement, en cas de prédominance du parasympathique. Effet clinique des GG- : § sur les vaisseaux, les GG- ont un effet vasodilatateur § sur le cœur, ils entraînent une tachycardie, par suppression du tonus muscarinique bradycardisant normalement prédominant. § sur l’œil ils entraînent une mydriase par suppression de la stimulation du tonus parasympathique du sphincter de l’iris § sur l’intestin ils entraînent une diminution de la motilité Les GG- agonistes ont peu ou pas d’application thérapeutique (patch de nicotine en tabacologie), mais des applications en pharmacologie expérimentale. Ce sont d’autres types de GG- appelés « ganglioplégiques d’emblée » (cf. infra parasympatholytiques) qui ont connu des applications thérapeutiques dans les années 1950 à 1970 comme antihypertenseurs. La découverte d’autres médicaments les a fait abandonner, d’autant que leurs effets secondaires étaient importants. La nicotine est donc un prototype de GG- / agoniste qui à faible dose, stimule la transmission ganglionnaire, tandis que à dose élevée, elle a un effet GG-. Le tabac a été introduit en France par Nicot, diplomate en poste au Portugal en 1558. La base organique active du tabac sera identifiée en1818: la nicotine. A faible dose, elle a des effets centraux : facilitation de la mémorisation, de l’attention, effet anti nociceptif, stimulant de la respiration, pouvant provoquer des tremblements voire des convulsions. A forte concentration, ces effets stimulants sont inversés, avec dépression respiratoire d’origine centrale, et blocage des muscles respiratoires. En clinique la nicotine est actuellement utilisée dans le sevrage tabagique. III PARSYMPATHOMIMETIQUES INDIRECTES Par augmentation de la libération d’Ach Cisapride (Prépulside®) Stimule la libération d’Ach au niveau des terminaisons nerveuses des plexus mésentériques, par un effet agoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT4 et agoniste partiel 5HT3. Il augmente ainsi la motilité gastrique, œsophagienne, et, intestinale. Du fait d’un allongement de QT, faisant courir un risque d’arythmie, son usage a été réservé, en milieu hospitalier, au traitement des gastroparésies chez l’adulte, et des RGO chez l’enfant, après échec des autres traitements. Par inhibition des cholinestérases Les Anticholinestérasiques sont responsables d’effets nicotiniques, et, muscariniques, périphériques et centraux, selon leur aptitude à traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE). Les Anticholinestérasiques peuvent se lier au site actif de la cholinestérase de façon compétitive réversible, ou ,de façon covalente irréversible, s’opposant alors définitivement à l’action de l’enzyme. Leurs domaines d’application thérapeutiques sont : ° traitement du glaucome ° traitement des atonies digestives et vésicales ° traitement de la myasthénie, et, antagonisation des pachycurares ° traitement de la maladie d’Alzheimer (déficit central en Ach) Physostigmine ou Esérine - inhibiteur réversible - passe la BHE - a des effets essentiellement muscariniques entraînant un renforcement du tonus vagal - utilisée dans le traitement de certains troubles dyspeptiques Néostigmine (Prostigmine®) - intègre une fonction NH4 qui diminue fortement son action centrale - ses indications sont la myasthénie, et l’antagonisation des curares non dépolarisants - au niveau de la plaque motrice, l’inhibition de la cholinestérase entraîne une augmentation de la concentration d’Ach dans la fente synaptique et une antagonisation compétitive du bloc neuromusculaire dû aux pachycurares. Cet effet débute 1 à 2 mn après l’injection de néostigmine, et est maximum en 7 à 10 mn pour une durée d’action de 70mn - l ‘effet muscarinique prépondérant au niveau cardiaque explique la bradycardie, avec maintien du Qc par augmentation des temps de remplissage et d’éjection ventriculaires. - Par ailleurs on note une augmentation des sécrétions et une contraction des fibres musculaires lisses - La dose préconisée est de 40µg/kg en association avec une dose de 20µg/kg d’atropine, en vue de prévenir les autres effets cholinergiques. En pratique, on injecte 2 à 2,5mg de Prostigmine® et 1 à 1,5 mg d’atropine - La demi vie d’élimination est de 1,5 à 2 H et peut être triplée en cas d’insuffisance rénale. L’élimination est hépatique 50% et rénale 50%, par sécrétion tubulaire et filtration glomérulaire. Pyridostigmine (Mestinon®) Ambémonium (Mytélase ®) Proches de la néostigmine, ils constituent des traitement per os de la myasthénie Organophosphorés Dérivés du DFP (disopropylfluorophosphate), lequel, très liposoluble, a aussi des effets centraux. Ils inactivent de façon irréversible, les cholinestérases. Utilisés initialement comme insecticides, leur grande toxicité humaine, les a fait employés comme gaz de combat (tabun, sarin, etc. ..). Ils pénètrent par voie respiratoire, cutanée, et oculaire. Ils entraînent la mort par troubles hémodynamiques, neurologiques centraux, et arrêt respiratoire. Troubles du rythme, hypertension artérielle, délire hallucinatoire, coma, iléus paralytique, détresse respiratoire, rash cutané, fièvre due à une diminution de la sudation et a une dysrégulation centrale de la température. PARASYMPATHOLYTIQUES Dans la maladie de Parkinson, on a observé une déplétion importante en Dopamine au niveau du locus niger, et une hyper activité cholinergique au niveau du striatum (hyperactivité résultant de la réduction du tonus dopaminergique inhibiteur). Les anti cholinergiques ont été introduits en France en 1870, dans le traitement de la maladie de Parkinson. Ils sont sensés agir préférentiellement sur le tremblement et, la rigidité. Dans les années 1950, des dérivés atropiniques mieux tolérés ont été introduits (tropatépine : Lepticur*, trihexphénidyle : Artane*) qui ont constitué jusqu’à l’avènement de la L Dopa, l’essentiel du traitement anti parkinsonien. I PARASYMPATHOLYTIQUES DIRECTS Antagonistes muscariniques non sélectifs Atropine Ester associant une base organique : la tropine, à l’acide tropique, l’atropine commercialisée sous forme de sulfate, est issue d’une plante du genre tropa. Elle est proche en structure et en actions de la Scopolamine. L’Atropine s’oppose de façon compétitive aux effets muscariniques de l’Ach, en agissant sur les récepteurs muscariniques centraux et périphériques post ganglionnaires. effets cardiaques Bradycardie à faible dose, mais tachycardie aux doses thérapeutiques effets sécrétoires Diminution du volume des sécrétions sudorales, salivaires (sécheresse buccale), lacrymales, bronchiques, digestives Par ailleurs les sécrétions bronchiques deviennent épaisses. effets oculaires Mydriase, augmentation de la pression intra oculaire, diplopie avec trouble de l’accommodation diminution des sécrétions lacrymales effets neurologiques Agitation, hallucinations, confusion effets urinaires Rétention d’urine notamment en cas d’adénome prostatique effets digestifs Antispasmodique du tube digestif et des voies biliaires, RGO favorisé, diminution des sécrétions digestives, ralentissement du transit surdosage - Indications thérapeutiques tt préventif et curatif des hypertonies vagales bradycardies et troubles de conduction (BAV) antispasmodique des fibres lisses, d’où son utilisation dans les protocoles de tt des coliques néphrétiques décurarisation: pour antagoniser les effets muscariniques de la Prostigtmine. mydriatique antidote des intoxications aux organophosphorés Contre indications ° les situations où une accélération de la FC serait délétère ° glaucome à angle fermé ° adénome prostatique : risque de rétention aigue d’urine ° BPCO : risque épaississement des sécrétions ° anesthésie et estomac plein : risque de RGO L’atropine peut être administrée par voie buccale, SC, IM, IV. Sa demi vie d’élimination est de 4h. Elle est éliminée par le rein sous forme inchangée entre 30% et 50% ; elle a un métabolisme hépatique. Elle traverse la barrière hémato encéphalique, le placenta, et passe dans le lait maternel. Les posologies sont • en PM : 0,01à 0,020mg/kg 30 minutes avant un acte risquant d’entraîner une hypertonie vagale • bradycardie : 0,25 à 1 mg • décurarisation 20 µg/kg Présentation: ampoules de 0,25mg dans 1 ml Scopolamine Utilisée sous forme de patch trans dermique dans la prévention du mal des transports (l’Ach intervient comme neuromédiateur au niveau du système vestibulaire et labyrinthique) Autres anti muscariniques Utilisés comme antispasmodique : Thiémonium (Viscéralgine®) Phloroglucinol (Spafon®) qui n’est pas contre indiqué chez les glaucomateux Utilisés comme bronchodilatateurs sous forme de spray pour inhalation dans les BPCO Ipatropium (Atrovent®) Oxitropium (Tersigat®) Antagonistes muscariniques sélectifs On dispose actuellement de molécules antagonistes des récepteurs muscariniques de M1 à M4 dont certaines ont été ou sont utilisées en thérapeutiques. Pirenzépine qui était utilisée dans le tt des ulcères gastriques Tropicamide (Mydriaticum®) utilisé comme mydriatique pour l’examen du fond d’œil. Antagonistes nicotiniques 1°) des récepteurs nicotiniques musculaire Les alcaloïdes de la famille des curares se fixent sur les récepteurs nicotiniques musculaires post synaptiques de façon compétitive avec l’Ach dont ils empêchent ainsi l’action, alors que le potentiel trans membranaire est maintenu. Ces molécules dépourvues d’effets centraux bloquent la plaque motrice et entraînent une paralysie musculaire (muscles des membres , puis de la face, puis du diaphragme). Au niveau ganglionnaire, le blocage provoque une tachycardie et une hypotension. Depuis la découverte de la structure de la D Tubo Curarine (1935) de nombreux curares ont été synthétisés dont les plus récents (Vécuronium : Norcuron®, Atracurium et Cis Atracacurium : Tracrium®, Nimbex®, Rocuronium : Esméron®, Mivacurium : Mivacron®) sont pratiquement dépourvus d’effets hémodynamiques. L’alpha bungora toxine est extraite du venin du serpent bungarus (1963). Elle se fixe sur les récepteurs nicotiniques entraînant une paralysie musculaire, un collapsus cardiovasculaire précédant l’arrêt cardio respiratoire. 2°) des récepteurs nicotiniques neuronaux : ganglioplégiques d’emblée L’hexaméthonium (Arfonad®) est un ganglioplégique utilisé en anesthésie dans les années 1950-1970 dans les hypotensions contrôlées en neurochirurgie II PRASYMPATHOLYTIQUE INDIRECT La toxine botulique produite par un anaérobie : clostridium botulinum (aliment mal conservés) inhibe la libération de l’Ach à partir des granules de réserve des terminaisons neuromusculaires. Le botulisme est ainsi à l’origine d’intoxications graves pouvant être mortelles par paralysie respiratoire. La toxine botulique a actuellement des indications médicales (chirurgie esthétique, tt des vessies neurologiques hyperactives, traitement de divers autres dystonies ).
