Guide de prise en charge des réactions indésirables à médiation

Guide de prise en charge des réactions indésirables
à médiation immunitaire
Indication
Mélanome non résécable ou métastatique
OPDIVO (nivolumab) est indiqué dans le traitement du mélanome non résécable ou métastatique à gène BRAF V600 de type sauvage chez les adultes
qui n’ont reçu aucun traitement antérieur.
Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique
OPDIVO (nivolumab) est indiqué dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique chez les adultes
dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. Les patients porteurs d’aberrations génomiques tumorales touchant EGFR
ou ALK doivent avoir présenté une progression de leur maladie pendant traitement dirigé contre ces aberrations avant de recevoir OPDIVO.
Renseignements importants sur l’innocuité
Ce guide a pour but de fournir des renseignements sur la prise en charge d’importants risques associés au traitement par OPDIVO pour le mélanome et
le CPNPC, y compris les endocrinopathies à médiation immunitaire, les effets indésirables gastro-intestinaux, hépatiques, pulmonaires, rénaux, cutanés
(rash), neurologiques et autres effets indésirables ainsi que les réactions à la perfusion.
Tous les patients traités par OPDIVO doivent recevoir une carte de renseignements en cas d’urgence pour les renseigner sur les symptômes des réactions
indésirables à médiation immunitaire et sur l’importance de les signaler immédiatement à leur médecin traitant. Les médecins traitants doivent également
conseiller aux patients de conserver cette carte sur eux en tout temps et de la montrer à tout professionnel de la santé qui leur prodiguera des soins.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie d’OPDIVO, accessible sur le site Web de Bristol-Myers Squibb Canada à l’adresse :
http://www.bmscanada.ca.
Explorez les sections suivantes pour en apprendre davantage sur la prise
en charge des réactions indésirables à médiation immunitaire :
Qu’est-ce qu’OPDIVO ?
5
Détection et prise en charge des effets indésirables associés au traitement
7
Endocrinopathies à médiation immunitaire
8
Effets indésirables gastro-intestinaux à médiation immunitaire
10
Effets indésirables hépatiques à médiation immunitaire
12
Effets indésirables pulmonaires à médiation immunitaire
14
Effets indésirables rénaux
16
Effets indésirables de la peau à médiation immunitaire
18
Effets indésirables neurologiques à médiation immunitaire
21
Autres réactions indésirables à médiation immunitaire
23
Réactions à la perfusion
25
Modifications du traitement en réponse aux réactions indésirables à médiation immunitaire
26
Qu’est-ce
qu’OPDIVO?
Qu’est-ce qu’OPDIVO ?
OPDIVO (nivolumab) est un médicament qui aide le système immunitaire à attaquer et à détruire les cellules cancéreuses.
La liaison des ligands PD-L1 et PD-L2 au récepteur PD-1 se trouvant à la surface des lymphocytes T inhibe la prolifération des lymphocytes T
et la production de cytokines. Une régulation positive des ligands du récepteur PD-1 survient en présence de certaines tumeurs, et cette voie
de signalisation peut contribuer à l’inhibition de la surveillance immunitaire active des tumeurs par les lymphocytes T. Le nivolumab est un anticorps
monoclonal humain de la famille des immunoglobulines G4 (IgG4) qui se lie au récepteur PD-1 et bloque son interaction avec les ligands PD-L1
et PD-L2, contrecarrant ainsi l’inhibition de la réponse immunitaire, y compris de la réponse antitumorale. Dans les modèles tumoraux chez
des souris syngéniques, le blocage de l’activité du récepteur PD-1 a entraîné une réduction de la croissance des tumeurs.
Effets indésirables courants
Mélanome
§ Chez les patients qui ont reçu OPDIVO en monothérapie à raison de 3 mg/kg lors de l’étude CA209066, les effets indésirables le plus fréquemment
signalés (taux ≥ 15 %) ont été la fatigue, les nausées, la diarrhée, le prurit et le rash*.
CPNPC
§ Chez les patients qui ont reçu OPDIVO en monothérapie à raison de 3 mg/kg lors des études CA209017† et CA209057‡, les réactions indésirables
au médicament le plus fréquemment signalées (taux ≥ 10 %) ont été la fatigue, les nausées, le rash et la diminution de l’appétit. La majorité
des réactions indésirables au médicament étaient légères ou modérées (grade 1 ou 2).
§ Les effets indésirables les plus fréquents (signalés chez au moins 10 % des patients) pendant l’étude CA209063 étaient la fatigue, la diminution
de l’appétit, les nausées, la diarrhée et le rash§ .
* CA209066 – Étude de phase III à répartition aléatoire et à double insu menée auprès de patients âgés de 18 ans et plus ayant reçu un diagnostic confirmé de mélanome à gène BRAF de type
sauvage de stade III ou IV n’ayant jamais été traités et présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Un total de 418 patients ont été répartis
aléatoirement pour recevoir soit le nivolumab administré par voie intraveineuse sur 60 minutes à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines (n = 210), soit la dacarbazine à raison de 1 000 mg/m2
toutes les 3 semaines (n = 208).
† CA209017 – Étude de phase III à répartition aléatoire, ouverte, menée auprès de patients atteints d’un CPNPC squameux métastatique dont la maladie avait progressé pendant ou après une
bichimiothérapie antérieure à base de platine et présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Un total de 272 patients ont été répartis au hasard
pour recevoir OPDIVO (n = 135) administré par voie intraveineuse à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines ou le docetaxel (n = 137) administré par voie intraveineuse à raison de 75 mg/m2 toutes
les 3 semaines.
‡ CA209057 - Étude de phase III à répartition aléatoire, ouverte, menée auprès de patients atteints d’un CPNPC non squameux métastatique dont la maladie avait progressé pendant ou après
une bichimiothérapie antérieure à base de platine pouvant comprendre un traitement d’entretien et présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
Un total de 582 patients ont été répartis au hasard pour recevoir OPDIVO (n = 292) administré par voie intraveineuse à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines ou le docetaxel (n = 290)
administré par voie intraveineuse à raison de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines.
§ CA209063 – Étude de phase II ouverte menée auprès de 117 patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique qui avaient reçu deux types de traitement antérieurs ou plus.
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Détection et prise
en charge des EI
Détection et prise en charge des effets indésirables associés au traitement
OPDIVO (nivolumab) est associé à des réactions indésirables à médiation immunitaire.
§ L’utilisation sûre d’OPDIVO repose en grande partie sur la détection et le traitement précoces des effets indésirables.
§ Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance continue, puisqu’un effet indésirable à OPDIVO peut survenir à tout moment durant
le traitement ou après. Les effets indésirables sont parfois retardés et pourraient apparaître plusieurs semaines ou plusieurs mois après
la dernière dose d’OPDIVO.
Si un traitement immunosuppresseur à base de corticostéroïdes est utilisé pour traiter
un effet indésirable, la dose doit être graduellement réduite sur une période d’au moins
1 mois une fois que l’état du patient s’est amélioré.
§ Une réduction rapide de la dose pourrait entraîner une aggravation de l’effet indésirable.
§ Des médicaments immunosuppresseurs autres que des corticostéroïdes devraient être ajoutés en cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration
des signes malgré l’administration de corticostéroïdes.
§ Une antibioprophylaxie devrait être employée pour prévenir les infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.
Il ne faut pas reprendre l’administration d’OPDIVO pendant que le patient reçoit des doses immunosuppressives
de corticostéroïdes ou d’autres médicaments immunosuppresseurs.
Cesser définitivement l’administration d’OPDIVO dans les cas suivants : § réaction à la perfusion de grade 3
§ toute réaction indésirable à médiation immunitaire récurrente
§ toute réaction indésirable à médiation immunitaire de grade 4
de grade 3
§ réaction à la perfusion de grade 4
§ hypophysite de grade 3, pneumonite de grade 3, élévation
de grade 3 du taux de créatinine sérique, élévation de grade 3
du taux d’aspartate aminotransférase (AST), d’alanine
aminotransférase (ALT) ou de bilirubine totale
§ toute réaction indésirable à médiation immunitaire de grade 3
qui persiste malgré la modification du traitement
§ toute réaction indésirable à médiation immunitaire de grade 2
qui persiste malgré la modification du traitement
§ encéphalite à médiation immunitaire
§ incapacité à réduire la dose de corticostéroïdes à 10 mg
de prednisone par jour ou l’équivalent
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Endocrinopathies à médiation immunitaire
§ Des endocrinopathies graves, notamment d’hypothyroïdie, d’hyperthyroïdie, d’insuffisance surrénale, d’hypophysite, de diabète sucré
et d’acidocétose diabétique, ont été observées durant le traitement par OPDIVO (nivolumab).
§ Faire le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes d’endocrinopathies (voir ci-dessous).
§ Lors de l’étude CA209066 en mélanome avec OPDIVO, des endocrinopathies se manifestant par une hypothyroïdie, une hyperthyroïdie, une
hypophysite et un diabète sucré ont été signalées chez 15 des 206 patients (7,3 %), dont 2 patients qui ont présenté une réaction de grade 3.
§ Au cours des études CA209057, CA209017 et CA209063 en CPNPC, des endocrinopathies se manifestant par une hypothyroïdie, une thyroïdite,
une hyperthyroïdie, des changements de la glande thyroïde ou une insuffisance surrénale ont été signalées chez 39 des 535 patients (7,3 %)
ayant reçu le nivolumab, dont un cas de grade 3 - 4 d’insuffisance surrénale. Aucun effet de grade 5 n’a été signalé.
Endocrinopathies
Signes et symptômes
§ Fatigue
§ Variations de poids
§ Hypotension
§ Troubles visuels
§ Maux de tête
§ Altération des fonctions mentales
§ Soif
§ Besoin d’uriner plus souvent
§ Douleur abdominale
§ Augmentation de la fréquence des selles
§ Augmentation de l’appétit accompagnée
d’une perte de poids
§ Faiblesse, somnolence, irritabilité ou pertes
de mémoire
§ Étourdissements ou évanouissement
§ Autres symptômes non spécifiques
En présence de signes ou de symptômes,
procéder à une évaluation complète de la
fonction endocrinienne.
Mélanome (CA209066)
Délai médian d’apparition :
Délai médian de résolution :
Cas résolus :
12,1 semaines
(intervalle : de 4,6 à 34,1)
non atteint
(la plupart des effets indésirables ne s’étaient
pas encore dissipés)
6 patients
(40,0 %)
Délai médian d’apparition :
Délai médian de résolution :
Cas résolus :
12,1 semaines
(intervalle : de 1,9 à 51,4)
non atteint
(la plupart des effets indésirables ne s’étaient
pas encore dissipés)
16 patients
(41,0 %)
CPNPC (CA209057, CA209017 et CA209063)
8
Prise en charge des endocrinopathies à médiation immunitaire
Faire le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes d’endocrinopathies, tels que la fatigue, les variations de poids et les maux de tête.
Hypophysite de grade 3 ou 4
Hyperthyroïdie de grade 4
Modification
du traitement
Interrompre le traitement par OPDIVO
jusqu’à la disparition des symptômes et la fin
du traitement aigu par des corticostéroïdes,
s’il y a lieu.
Hormonothérapie
substitutive
Instaurer une hormonothérapie appropriée.
Stéroïdes
Envisager l’administration de corticostéroïdes à raison de 1 à 2 mg/kg/jour d’équivalent
méthylprednisolone en cas de symptômes graves.
Cesser définitivement
l’administration d’OPDIVO.
Endocrine
Endocrinopathie symptomatique
et analyses de laboratoire ou TDM
de l’hypophyse anormales
Diabète
symptomatique
Interrompre
le traitement par
OPDIVO jusqu’à la
disparition
des symptômes.
Instaurer une
insulinothérapie
si nécessaire.
Suivi
Si l’état du patient s’améliore, reprendre
l’administration d’OPDIVO après avoir réduit
progressivement la dose de corticostéroïdes.
Surveiller la
glycémie pour
s’assurer que
l’insulinothérapie
est adéquate.
Si l’état du patient
s’améliore,
reprendre
l’administration
d’OPDIVO.
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Effets indésirables gastro-intestinaux à médiation immunitaire
§ De graves cas de diarrhée ou de colite ont été observés durant le traitement par OPDIVO (nivolumab).
§ Faire le suivi des patients pour déceler les cas de diarrhée et les autres symptômes de colite (voir ci-dessous).
§ Durant l’étude CA209066 en mélanome avec OPDIVO, l’incidence des cas de diarrhée ou de colite était de 17,0 % (35/206). Des effets de grade 3
ont été signalés chez 3 patients (1 cas de colite et 2 de diarrhée). Aucun effet de grade 4 ou 5 n’a été signalé durant cette étude.
§ Lors des études CA209057, CA209017 et CA209063 en CPNPC avec OPDIVO, l’incidence des cas de diarrhée ou de colite était de 8,6 % (46/535).
Sept patients ont présenté des effets de grade 3-4 (cinq cas de diarrhée et trois cas de colite). Aucun effet de grade 5 n’a été signalé.
Diarrhée et colite
Signes et symptômes
§ Selles liquides ou molles
§ Douleur abdominale
§ Mucus ou sang dans les selles
Exclure les causes liées à une infection ou à une maladie.
Mélanome (CA209066)
Délai médian d’apparition :
Délai médian de résolution :
Cas résolus :
8,3 semaines
(intervalle : de 0,1 à 27,4)
0,70 semaine
(intervalle : de 0,1 à 40,0 et plus)
29 patients
(82,9 %)
Délai médian d’apparition :
Délai médian de résolution :
Cas résolus :
4,9 semaines
(intervalle : de 0,1 à 91,0)
2,1 semaines
(intervalle : 0,1 à 86,4 et plus)
41 patients
(89 %)
CPNPC (CA209057, CA209017 et CA209063)
10
Prise en charge des effets indésirables gastro-intestinaux à médiation immunitaire
Faire le suivi des patients pour déceler les cas de diarrhée et les autres symptômes de colite et exclure les causes liées à une infection ou à une maladie.
Grade de diarrhée ou colite
(CTCAE du NCI, v4)
Diarrhée ou colite de grade 2
Diarrhée ou colite de grade 3
Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu’à la disparition
des symptômes et la fin de la corticothérapie.
Stéroïdes
Instaurer immédiatement une
corticothérapie à une dose de
0,5 à 1 mg/kg/jour d’équivalent
méthylprednisolone.
Gastro-intestinal
Traitement par OPDIVO
et surveillance
Diarrhée ou colite de grade 4
Cesser définitivement
l’administration d’OPDIVO.
Instaurer une corticothérapie à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour
d'équivalent méthylprednisolone.
CTCAE du NCI, v4 – National Cancer Institute: Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.0.
Suivi
Grade 2
Grade 3
Si l’état du patient s’améliore, reprendre l’administration d’OPDIVO
après avoir réduit progressivement la dose de corticostéroïdes.
Si l’état du patient s’améliore, reprendre l’administration d’OPDIVO
après avoir réduit progressivement la dose de corticostéroïdes.
Si l’effet indésirable s’aggrave ou ne s’atténue pas en dépit de la
corticothérapie, augmenter la dose à 1 ou 2 mg/kg/jour d’équivalent
méthylprednisolone et cesser définitivement l’administration d’OPDIVO.
Si l’effet indésirable s’aggrave ou ne s’atténue pas en dépit de la
corticothérapie, cesser définitivement l’administration d’OPDIVO.
11
Effets indésirables hépatiques à médiation immunitaire
§ Des cas d’hépatotoxicité grave, y compris d’hépatite, ont été observés durant le traitement par OPDIVO (nivolumab).
§ Faire le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes d’hépatotoxicité (voir ci-dessous).
§ Durant l’étude CA209066 en mélanome avec OPDIVO, l’incidence des cas d’hépatite, principalement des élévations des taux de transaminases, était de
3,4 % (7/206). Des effets de grade 3 ont été observés chez 3 patients traités par OPDIVO. Aucun effet de grade 4 ou 5 n’a été signalé durant cette étude.
§ Au cours des études CA209057, CA209017 et CA209063 en CPNPC avec OPDIVO, l’incidence des cas d’hépatite à médiation immunitaire était de 3,9 %
(21/535). Trois patients ont présenté des effets de grade 3 - 4. Aucun effet de grade 5 n’a été signalé.
Hépatotoxicité
Signes et symptômes
§ Augmentation des taux de transaminases
§ Douleur du côté droit de l’abdomen
§ Augmentation du taux de bilirubine totale
§ Fatigue
§ Jaunissement du blanc des yeux ou
de la peau (jaunisse)
Exclure les causes liées à une infection ou à une maladie.
Mélanome (CA209066)
Délai médian d’apparition :
Délai médian de résolution :
Cas résolus :
14,0 semaines
(intervalle : de 3,0 à 38,9)
2,0 semaines
(intervalle : de 0,7 à 17,1)
7 patients
(100 %)
Délai médian d’apparition :
Délai médian de résolution :
Cas résolus :
6,1 semaines
(intervalle : de 0,1 à 37,4)
4,1 semaines
(intervalle : 0,1 à 68,6 et plus)
14 patients
(66,7 %)
CPNPC (CA209057, CA209017 et CA209063)
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Prise en charge des effets indésirables hépatiques à médiation immunitaire
Faire le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes d’hépatotoxicité, tels qu’une augmentation des taux de transaminases et de
bilirubine totale, et exclure les causes liées à une infection ou à une maladie.
Grade d’élévation des épreuves de la fonction
hépatique (CTCAE du NCI, v4)
Augmentation des taux de transaminases
ou de bilirubine totale de grade 2
Augmentation des taux de transaminases
ou de bilirubine totale de grade 3 ou 4
Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu’à
ce que les paramètres de laboratoire reviennent
à leurs valeurs initiales et que la corticothérapie
soit terminée.
Cesser définitivement
l’administration d’OPDIVO.
Stéroïdes
Instaurer immédiatement une corticothérapie
à une dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour d’équivalent
méthylprednisolone.
Instaurer une corticothérapie à une
dose de 1 à 2 mg/kg/jour d’équivalent
méthylprednisolone.
Hépatique
Traitement par OPDIVO et surveillance
CTCAE du NCI, v4 – National Cancer Institute: Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.0.
Suivi
Grade 2
Si l’état du patient s’améliore, reprendre l’administration d’OPDIVO après avoir réduit progressivement la dose de corticostéroïdes, s’il y a lieu.
Si l’effet indésirable s’aggrave ou ne s’atténue pas en dépit de la corticothérapie, augmenter la dose à 1 ou 2 mg/kg/jour d’équivalent
méthylprednisolone et cesser définitivement l’administration d’OPDIVO.
13
Effets indésirables pulmonaires à médiation immunitaire
§ De graves cas de pneumonite ou de pneumopathie interstitielle, dont des cas mortels, ont été observés durant le traitement par OPDIVO (nivolumab).
§ Faire le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes de pneumonite (voir ci-dessous).
§ Durant l’étude CA209066 en mélanome avec OPDIVO, l’incidence des effets indésirables pulmonaires était de 1,5 % (3/206) : il s’agissait dans les 3 cas
d’une pneumonite. Tous ces effets étaient de grade 1 ou 2.
§ Au cours des études CA209057, CA209017 et CA209063 en CPNPC avec OPDIVO, l’incidence de pneumonite, y compris de pneumopathie interstitielle
et d’infiltration pulmonaire, était de 4,3 % (23/535). Des cas de pneumonite à médiation immunitaire sont survenus chez 3,7 %(20/535) des patients,
dont 10 cas de grade 3. Des cas de pneumopathie interstitielle sont survenus chez 0,4 % (2/535) des patients, dont un cas de grade 3. Aucun effet de
grade 4 ou 5 n’a été signalé.
Pneumonite
Signes et symptômes
§ Difficulté respiratoire ou toux
§ Anomalies radiologiques (p. ex. opacités focales en verre dépoli, infiltrations en plaques)
§ Dyspnée
§ Hypoxie
Exclure les causes liées à une infection ou à une maladie.
Mélanome (CA209066)
Délai médian d’apparition :
Délai médian de résolution :
Cas résolus :
12,1 semaines
(intervalle : de 8,9 à 22,1)
1 semaine et 6,1 semaines
2 patients
(67 %)
Délai médian d’apparition :
Délai médian de résolution :
Cas résolus :
27,1 semaines
(intervalle : de 2,6 à 85,1)
6,1 semaines
(intervalle : 0,6 à 30,0 et plus)
18 patients
(78,3 %)
CPNPC (CA209057, CA209017 et CA209063)
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Prise en charge des effets indésirables pulmonaires à médiation immunitaire
Faire le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes de pneumonite et exclure les causes liées à une infection ou à une maladie.
Grade de pneumonite (CTCAE du NCI, v4)
Pneumonite (symptomatique) de grade 2
Pneumonite de grade 3 ou 4
Traitement par OPDIVO et surveillance
Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu’à
la disparition des symptômes, l’amélioration
des anomalies radiologiques et la fin de
la corticothérapie.
Cesser définitivement
l’administration d’OPDIVO.
Stéroïdes
Instaurer une corticothérapie à une dose de 1 à
2 mg/kg/jour d’équivalent méthylprednisolone.
Instaurer une corticothérapie à une dose de 2 à
4 mg/kg/jour d’équivalent méthylprednisolone.
CTCAE du NCI, v4 – National Cancer Institute: Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.0.
Pulmonaire
Suivi
Grade 2
Si l’état du patient s’améliore, reprendre l’administration d’OPDIVO après avoir réduit progressivement la dose de corticostéroïdes.
Si l’effet indésirable s’aggrave ou ne s’atténue pas en dépit de la corticothérapie, augmenter la dose à 2 à 4 mg/kg/jour d’équivalent
méthylprednisolone et cesser définitivement l’administration d’OPDIVO.
15
Effets indésirables rénaux à médiation immunitaire
§ Des cas graves de néphrotoxicité, notamment de néphrite et d’insuffisance rénale, ont été observés durant le traitement par OPDIVO (nivolumab).
§ Faire le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes de néphrotoxicité (voir ci-dessous).
§ Durant l’étude CA209066 en mélanome avec OPDIVO, l’incidence des cas de néphrotoxicité était de 1,9 % (4/206) : il y a eu deux cas d’insuffisance
rénale, un cas d’augmentation de la créatininémie et un cas d’insuffisance rénale aiguë. Il s’agissait chez tous ces patients d’effets de grade 1 ou 2,
à l’exception de l’insuffisance rénale aiguë qui était de grade 3. Aucune néphrotoxicité de grade 4 ou 5 n’a été signalée dans cette étude.
§ Lors des études CA209057, CA209017 et CA209063 en CPNPC, l’incidence des cas de néphrite ou d’insuffisance rénale était de 3,0 % (15/535).
Un cas d’insuffisance rénale à médiation immunitaire de grade 3 est survenu. Aucun effet de grade 4 ou 5 n’a été signalé.
Néphrotoxicité
Signes et symptômes
§ Élévation asymptomatique du taux de créatinine sérique
§ Autres résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique
§ Réduction du volume des urines
Exclure les causes liées à une maladie.
Mélanome (CA209066)
Délai médian d’apparition :
Délai médian de résolution :
Cas résolus :
10,8 semaines
(intervalle : de 3,9 à 24,0)
5,4 semaines
(intervalle : de 2,1 à 20,4 et plus)
3 patients
(75 %)
Délai médian d’apparition :
Délai médian de résolution :
Cas résolus :
8,9 semaines
(intervalle : de 0,7 à 27,0)
10,3 semaines
(intervalle : 0,3 à 65,3 et plus)
9 patients
(60 %)
CPNPC (CA209057, CA209017 et CA209063)
16
Prise en charge des effets indésirables rénaux à médiation immunitaire
Faire le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes de néphrotoxicité, y compris une élévation asymptomatique du taux de créatinine
sérique, et exclure les causes liées à une maladie.
Grade d’élévation du taux de créatinine
sérique (CTCAE du NCI, v4)
Élévation de grade 2 du taux
de créatinine sérique
Élévation de grade 3 ou 4 du taux
de créatinine sérique
Traitement par OPDIVO et surveillance
Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu’à
ce que les taux de créatinine reviennent
aux valeurs initiales et que la corticothérapie
soit terminée.
Cesser définitivement
l’administration d’OPDIVO.
Stéroïdes
Instaurer une corticothérapie à une dose de 0,5 à
1 mg/kg/jour d’équivalent méthylprednisolone.
Instaurer une corticothérapie à une dose de 1 à
2 mg/kg/jour d’équivalent méthylprednisolone.
CTCAE du NCI, v4 – National Cancer Institute: Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.0.
Rénal
Suivi
Élévation de grade 2 ou 3 du taux de créatinine sérique
Si l’état du patient s’améliore, reprendre l’administration d’OPDIVO après avoir réduit progressivement la dose de corticostéroïdes.
Si l’effet indésirable s’aggrave ou ne s’atténue pas en dépit de la corticothérapie, augmenter la dose à 1 ou 2 mg/kg/jour d’équivalent
méthylprednisolone et cesser définitivement l’administration d’OPDIVO.
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Effets indésirables de la peau à médiation immunitaire
§ Des cas graves de rash (dont de rares cas de nécrolyse épidermique toxique fatale) ont été observés durant le traitement par OPDIVO (nivolumab).
§ Durant l’étude CA209066 en mélanome avec OPDIVO, l’incidence des cas de rash était de 20,9 %. Des cas de grade 3 ou 4 ont été signalés chez
1,0 % des patients.
§ Lors des études CA209057, CA209017 et CA209063 en CPNPC avec OPDIVO, l’incidence des cas de rash était de 15,0 % (81/535 patients).
Des cas de grade 3 ou 4 ont été signalés chez 4 des 535 patients (0,7 %). Aucun cas de grade 5 n’a été signalé.
Rash
Signes et symptômes
§ Inflammation de la peau menant au rash ou
à une démangeaison cutanée
§ Ampoules
§ Peau qui pèle
§ Ulcères
CPNPC (CA209057, CA209017 et CA209063)
18
Délai médian d’apparition :
Délai médian de résolution :
Cas résolus :
6,3 semaines
(intervalle : de 0,1 à 66,4)
10,1 semaines
(intervalle : 0,1 à 97,3 et plus)
63 patients
(78,8 %)
Prise en charge du rash à médiation immunitaire
Faire le suivi des patients pour déceler toute présence de rash.
Grade du rash (CTCAE du NCI, v4)
Rash de grade 3
Rash de grade 4
Traitement par OPDIVO et surveillance
Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu’à
la disparition des symptômes et la fin de
la corticothérapie.
Stéroïdes
Dans les cas de rash grave ou mettant en jeu le pronostic vital, administrer des corticostéroïdes
à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour d’équivalent méthylprednisolone.
Cesser définitivement
l’administration d’OPDIVO.
CTCAE du NCI, v4 – National Cancer Institute: Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.0.
Cutané
19
Effets indésirables neurologiques à médiation immunitaire
§ Des cas d’encéphalite à médiation immunitaire ont été observés chez moins de 1 % des patients traités par OPDIVO (nivolumab) lors des essais
cliniques, toutes doses et tous types de tumeurs confondus, dont un cas mortel d’encéphalite limbique.
§ Durant l’étude CA209057 en CPNPC, un cas (0,3 %) d’encéphalite limbique mortel a été rapporté.
Encéphalite
Signes et symptômes
§ Mal de tête
§ Somnolence
§ Fièvre
§ Hallucinations
§ Fatigue ou faiblesse
§ Convulsions
§ Confusion
§ Torticolis
§ Problèmes de mémoire
Exclure les causes liées à une infection ou à une détérioration neurologique modérée
ou grave.
Neurologique
21
Prise en charge des effets indésirables neurologiques à médiation immunitaire
Faire le suivi des patients présentant des signes ou des symptômes neurologiques modérés ou graves d’apparition récente.
L’évaluation peut comprendre, sans toutefois s’y limiter, une consultation auprès d’un neurologue, un examen d’IRM du cerveau et une ponction lombaire.
Signes ou symptômes neurologiques modérés
ou graves d’apparition récente
Traitement par OPDIVO et surveillance
Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu’à
la disparition des symptômes et la fin de
la corticothérapie.
Stéroïdes
Administrer aux patients atteints d’une encéphalite à médiation immunitaire une corticothérapie
à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour d’équivalent prednisone, avant de réduire graduellement la dose.
Suivi
Signes ou symptômes neurologiques modérés
ou graves d’apparition récente
22
Encéphalite à médiation immunitaire
Si l’état du patient s’améliore,
reprendre l’administration d’OPDIVO
après avoir réduit progressivement
la dose de corticostéroïdes.
Cesser définitivement
l’administration d’OPDIVO.
Autres réactions indésirables à médiation immunitaire
§ Les réactions indésirables à médiation immunitaire suivantes ont été signalées chez moins de 1 % des patients traités par OPDIVO (nivolumab) dans
le cadre d’essais cliniques, toutes doses et tous types de tumeurs confondus :
- Acidocétose diabétique
- Pancréatite
- Hypopituitarisme
- Uvéite
- Neuropathie auto-immune (dont parésie du nerf facial et du nerf
moteur oculaire externe)
- Syndrome de Guillain-Barré
- Démyélinisation
- Insuffisance surrénale
- Syndrome myasthénique
§ Dans les cas où l’on soupçonne une réaction indésirable à médiation immunitaire, il faut effectuer une évaluation adéquate pour confirmer l’étiologie
ou exclure d’autres causes.
§ En fonction de la gravité de la réaction indésirable, interrompre le traitement par OPDIVO et administrer des corticostéroïdes.
§ Si l’état du patient s’améliore, reprendre l’administration d’OPDIVO après avoir réduit progressivement la dose de corticostéroïdes.
§ Cesser définitivement l’administration d’OPDIVO dans les cas suivants :
- toute réaction indésirable à médiation immunitaire grave récurrente
- toute réaction indésirable à médiation immunitaire qui met en jeu le pronostic vital
- incapacité à réduire la dose de corticostéroïdes à 10 mg de prednisone par jour ou l’équivalent
Autres
23
Réactions à la perfusion
§ Les patients qui présentent une réaction légère ou modérée à la perfusion peuvent recevoir OPDIVO, mais doivent faire l’objet d’une surveillance
étroite et recevoir une prémédication conforme aux lignes directrices locales relatives à la prophylaxie des réactions à la perfusion.
§ De graves réactions à la perfusion ont été signalées durant les essais cliniques sur OPDIVO.
§ Cesser définitivement l’administration d’OPDIVO et instaurer un traitement médical approprié dans le cas suivant :
- réaction grave à la perfusion (grade 3 ou 4)
Réactions
à la perfusion
25
Modifications du traitement en réponse aux réactions indésirables à médiation immunitaire
Il n’est pas recommandé d’augmenter ou de réduire la dose. Selon les réactions indésirables et la tolérance du patient, il peut être nécessaire
de suspendre ou d’abandonner le traitement.
Modifications du traitement par OPDIVO recommandées
Organe/
système cible
Système
endocrinien
Réaction indésirablea
Endocrinopathie symptomatique et analyses de laboratoire
ou TDM de l’hypophyse anormales
Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu’à la disparition des
symptômes et la fin du traitement aigu par des corticostéroïdes,
s’il y a lieub.
Hypophysite de grade 3 ou 4
Hyperthyroïdie de grade 4
Cesser définitivement l’administration d’OPDIVO.
Appareil
Diarrhée ou colite de grade 2 ou 3
gastro-intestinal
Fonction
hépatique
26
Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu’à la disparition
des symptômes et la fin de la corticothérapie.
Diarrhée ou colite de grade 4
Cesser définitivement l’administration d’OPDIVO.
Élévation de grade 2 du taux d’aspartate aminotransférase
(AST), d’alanine aminotransférase (ALT) ou de bilirubine totale
Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu’à ce que
les paramètres de laboratoire reviennent à leurs valeurs initiales
et que la corticothérapie soit terminée.
Élévation de grade 3 ou 4 des taux d’AST, d’ALT
ou de bilirubine totale
Fonction
pulmonaire
Modification du traitement
Cesser définitivement l’administration d’OPDIVO.
Pneumonite de grade 2
Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu’à la disparition des
symptômes, l’amélioration des anomalies radiologiques et la fin
de la corticothérapie.
Pneumonite de grade 3 ou 4
Cesser définitivement l’administration d’OPDIVO.
Modifications du traitement par OPDIVO recommandées
Organe/
système cible
Fonction rénale
Rash
Neurologique
Autres
Réaction indésirablea
Modification du traitement
Élévation de grade 2 du taux de créatinine
Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu’à ce
que les taux de créatinine reviennent aux valeurs initiales
et que la corticothérapie soit terminée.
Élévation de grade 3 ou 4 du taux de créatinine
Cesser définitivement l’administration d’OPDIVO.
Rash de grade 3
Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu’à la disparition
des symptômes et la fin de la corticothérapie.
Rash de grade 4
Cesser définitivement l’administration d’OPDIVO.
Signes ou symptômes neurologiques modérés ou graves
d’apparition récente
Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu’à la disparition
des symptômes et la fin de la corticothérapie.
Encéphalite à médiation immunitaire
Cesser définitivement l’administration d’OPDIVO.
Grade 3
Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu’à
la disparition ou l’atténuation des symptômes et la fin
de la corticothérapie.
Réaction de grade 4 ou réaction récurrente de grade 3, réaction
à la perfusion de grade 3 ou 4, réaction de grade 2 ou 3 qui
persiste malgré la modification du traitement, impossibilité
de réduire la dose quotidienne de corticostéroïde à 10 mg
d’équivalent prednisone
Cesser définitivement l’administration d’OPDIVO.
a Grades de toxicité conformes à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
b Le patient peut reprendre le traitement tout en recevant un traitement de substitution physiologique.
Modifications
du traitement
27
ANNEXE : DÉFINITION DES GRADES
Général
Grade 1
Léger; asymptomatique ou
symptômes légers; diagnostic
à l’examen clinique uniquement;
ne nécessitant pas de traitement
Grade 2
Modéré; nécessitant un traitement
minimal, local ou non-invasif;
interférant avec les activités
instrumentales de la vie
quotidienne*
Affections endocriniennes
Événement indésirable
Grade 4
Mise en jeu du pronostic vital;
nécessitant une prise en charge
en urgence
Grade 5
Décès lié à l’EI
Grade
2
3
4
Insuffisance
surrénalienne
Symptômes modérés; nécessitant un traitement médical
Symptômes sévères; nécessitant une hospitalisation
Mise en jeu du pronostic vital; nécessitant une prise
en charge en urgence
Hyperglycémie
Glycémie à jeun > 160 - 250 mg/dL; glycémie à jeun
> 8,9 -13,9 mmol/L
> 250 - 500 mg/dL; > 13,9 - 27,8 mmol/L; nécessitant
une hospitalisation
> 500 mg/dL; > 27,8 mmol/L; mise en jeu du pronostic vital
Hypothyroïdie
Symptomatique; nécessitant un traitement thyroïdien
substitutif; interférant avec les activités
instrumentales de la vie quotidienne
Symptômes sévères; interférant avec les activités
élémentaires de la vie quotidienne; nécessitant une
hospitalisation
Mise en jeu du pronostic vital; nécessitant une prise
en charge en urgence
Hyperthyroïdie
Symptomatique; indication de traitement
hypothyroïdien; interférant avec les activités
instrumentales de la vie quotidienne
Symptômes sévères; interférant avec les activités
élémentaires de la vie quotidienne; nécessitant
une hospitalisation
Mise en jeu du pronostic vital; nécessitant une prise
en charge en urgence
Affections
gastro-intestinales
Événement indésirable
Grade
2
3
4
Colite
Douleurs abdominales; présence de mucus ou de sang
dans les selles
Douleurs abdominales sévères; modification des
habitudes de défécation; nécessitant un traitement
médical; signes péritonéaux
Mise en jeu du pronostic vital; nécessitant une prise
en charge en urgence
Diarrhée
Augmentation de 4 à 6 du nombre de selles par jour
par rapport à l’état initial; augmentation modérée
des volumes de stomie par rapport à l’état initial
Augmentation de 7 ou plus du nombre de selles par jour
par rapport à l’état initial; incontinence; hospitalisation
requise; augmentation sévère des volumes de stomie
par rapport à l’état initial; interférant avec les activités
élémentaires de la vie quotidienne
Mise en jeu du pronostic vital; nécessitant une prise
en charge en urgence
Affections hépatobiliaires
Grade
2
3
4
Alanine aminotransférase
(ALT) augmentée
> 3,0 - 5,0 x LSN
> 5,0 - 20,0 x LSN
> 20,0 x LSN
Aspartate aminotransférase
(AST) augmentée
> 3,0 - 5,0 x LSN
> 5,0 - 20,0 x LSN
> 20,0 x LSN
Bilirubinémie (TBIL) augmentée
> 1,5 - 3,0 x LSN
> 3,0 - 10,0 x LSN
> 10,0 x LSN
Événement indésirable
28
Grade 3
Sévère ou médicalement significatif,
mais sans mise en jeu immédiate
du pronostic vital; indication
d’hospitalisation ou de prolongation
d’hospitalisation; invalidant;
interférant avec les activités
élémentaires de la vie quotidienne**
Affections pulmonaires
Grade
Événement indésirable
Pneumonite
2
Symptomatique; nécessitant un traitement médical;
interférant avec les activités instrumentales
de la vie quotidienne
3
Symptômes sévères; interférant avec les
activités élémentaires de la vie quotidienne;
oxygénothérapie requise
Affections rénales
Atteinte respiratoire mettant en jeu le pronostic vital;
nécessitant une prise en charge en urgence (ex. :
trachéotomie ou intubation)
Grade
Événement indésirable
Créatinine augmentée
4
2
> 1,5 - 3,0 x valeur de base; > 1,5 - 3,0 x LSN
3
> 3,0 x valeur de base; > 3,0 - 6,0 x LSN
Affections de la peau
4
> 6,0 x LSN
Grade
Événement indésirable
2
3
Rash acnéiforme
Papules et/ou pustules couvrant 10 – 30 % de la surface
corporelle, associées ou non à des symptômes de
prurit ou de sensibilité cutanée; impact psychosocial;
interférant avec les activités instrumentales de la
vie quotidienne
Papules et/ou pustules couvrant > 30 % de la
surface corporelle, associées ou non à des symptômes
de prurit ou de sensibilité cutanée; interférant avec les
activités élémentaires de la vie quotidienne; surinfection
locale et nécessitant une antibiothérapie orale
Papules et/ou pustules couvrant une partie
quelconque de la surface corporelle, associées ou non
à des symptômes de prurit ou de sensibilité cutanée
et associées à une surinfection cutanée importante
nécessitant une antibiothérapie IV; mise en
jeu du pronostic vital
Rash papulo-pustulaire
Papules et/ou pustules couvrant 10 à 30 % de la surface
corporelle, pouvant ou non être associées à un
prurit ou un endolorissement; associées à un impact
psychosocial; interférant avec les activités
instrumentales de la vie quotidienne
Papules et/ou pustules couvrant plus de 30 % de
la surface corporelle, pouvant ou non être associées
à un prurit ou un endolorissement; interférant avec les
activités élémentaires de la vie quotidienne
-
Nécrolyse épidermique toxique
-
-
Desquamation cutanée couvrant ≥ 30 % de la
surface corporelle avec signes associés (ex. : érythème,
purpura ou décollement épidermique)
Affections neurologiques
4
Grade
Événement indésirable
2
3
4
Infection du cerveau
-
Nécessitant un traitement antibiotique,
antifongique ou antiviral IV; modifications sévères
du statut mental; activité épileptique limitée;
anomalies neurologiques focales
Mise en jeu du pronostic vital; nécessitant une prise
en charge en urgence
Encéphalopathie
Symptômes modérés; interférant avec les activités
instrumentales de la vie quotidienne
Symptômes sévères; interférant avec les activités
élémentaires de la vie quotidienne
Mise en jeu du pronostic vital; nécessitant une prise
en charge en urgence
Activités de la vie quotidienne :
* Les activités instrumentales de la vie quotidienne font référence à la capacité à préparer ses repas, à faire les courses (alimentation, vêtements), à utiliser un téléphone, à gérer son argent…
** Les activités élémentaires de la vie quotidienne font référence à la capacité de faire sa toilette, de s’habiller et de se déshabiller, de manger seul, d’aller aux toilettes, de prendre ses médicaments et de ne pas rester alité.
29
Notes
30
Les professionnels de la santé peuvent contribuer à améliorer l’utilisation sécuritaire des produits
de santé en signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé Canada. Votre déclaration peut
nous permettre de déceler de nouveaux effets secondaires et de changer les renseignements liés
à l’innocuité des produits.
3 façons de signaler :
§ Faire une déclaration en ligne sur le site MedEffet
§ Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345
§ Envoyer un formulaire de déclaration des effets secondaires du consommateur par télécopieur
ou par la poste
- Numéro de télécopieur sans frais : 1-866-678-6789
- Adresse postale : Programme Canada Vigilance
Santé Canada, Indice de l’adresse 0701E
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9
Des étiquettes d’adresse affranchies et le formulaire de déclaration des effets secondaires
du consommateur sont disponibles sur le site MedEffet.
Les réactions indésirables doivent aussi être signalées au Service de l’information médicale
de Bristol-Myers Squibb, en téléphonant au 1-866-463-6267 (numéro sans frais).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires au sujet d’OPDIVO MC, veuillez téléphoner
au Service de l’information médicale de Bristol-Myers Squibb, au 1-866-463-6267.
Référence : 1. Monographie d’OPDIVO. 26 février 2016.
OPDIVO est une marque de commerce de Bristol-Myers Squibb Company,
utilisée sous licence par Bristol-Myers Squibb Canada.
Avril 2016