Résumé des renseignements posologiques
publicité
idées suicidaires et de suicides aboutis ont été signalés chez des patients traités par DAXAS lors d’études cliniques, bien que le lien de cause à effet n’ait pas été établi. Les médecins doivent discuter des réactions indésirables neuropsychiatriques avec leurs patients et/ou leurs aidants. Il faut aviser les patients et/ou leurs aidants qu’ils doivent informer leur médecin si de tels incidents surviennent. Les médecins doivent évaluer avec soin les risques et avantages du maintien du traitement par DAXAS si de tels événements se produisent. DAXAS n’est pas recommandé chez les patients qui ont des antécédents de dépression avec comportements ou idées suicidaires. Gastro-intestinal : Les données regroupées sur l’innocuité dans la MPOC font état de cas de diarrhée chez 11,6 % des patients du groupe sous DAXAS (500 mcg une fois par jour) et chez 3,2 % des patients sous placebo. Dix patients (0,2 %) du groupe sous DAXAS ont fait état de diarrhée comme EI grave comparativement à un patient (0,02 %) dans le groupe sous placebo. Environ 2,5 % des patients du groupe sous DAXAS et 0,1 % des patients du groupe sous placebo se sont retirés prématurément des études en raison de la diarrhée. De plus, une « perte de poids » a été signalée chez 6,8 % des patients traités par DAXAS et 1,8 % des patients sous placebo. Un plus grand nombre de patients ont abandonné prématurément les études en raison d’une perte de poids dans le groupe sous DAXAS (0,5 %) comparativement au groupe sous placebo (< 0,1 %). Dans les études pivots, les patients traités par DAXAS ont perdu en moyenne 2 kg de poids, tandis que le poids des patients du groupe sous placebo est demeuré stable (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Après l’arrêt de DAXAS , la majorité des patients ont repris leur poids corporel en l’espace de trois mois. Les médecins doivent aborder les réactions indésirables gastro-intestinales liées à l’emploi de DAXAS (p. ex., diarrhée et perte de poids) avec leurs patients et/ou leurs aidants. Il faut aviser les patients et/ou leurs aidants de surveiller régulièrement leur poids. Les médecins doivent évaluer avec soins les risques et avantages du maintien d’un traitement par DAXAS en cas de perte de poids. Le traitement par DAXAS ne doit pas être instauré et le traitement en cours par DAXAS doit être cessé chez les patients qui manifestent une perte de poids inexpliquée et prononcée. Hépatique/biliaire : Les données cliniques sur le roflumilast à raison de 250 mcg chez des patients souffrant d’une atteinte hépatique de légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh) ont fait état d’une augmentation de l’ASC et de la Cmax chez les patients insuffisants hépatiques comparativement aux sujets en bonne santé (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Aucune étude pharmacocinétique n’a porté sur le roflumilast à 500 mcg chez les insuffisants hépatiques. Les médecins doivent tenir compte du rapport risque:avantage lié à l’administration de DAXAS à des patients qui souffrent d’une légère atteinte hépatique (Child-Pugh A). DAXAS n’est pas recommandé chez les patients qui souffrent d’une atteinte hépatique de modérée à grave (voir CONTREINDICATIONS). Immunitaire : En raison de l’expérience insuffisante, le traitement par DAXAS ne doit pas être instauré ou un traitement en cours par DAXAS doit être cessé chez les patients qui souffrent de maladies immunologiques graves (p. ex., infection au VIH, sclérose en plaques, lupus érythémateux, leucoencéphalopathie multifocale évolutive) ou chez les patients traités au moyen d’immunosuppresseurs (p. ex., méthotrexate, azathioprine, infliximab, étanercept ou corticothérapie orale à long terme; cela n’inclut pas les corticothérapies systémiques brèves, par exemple lors d’un traitement de poussée d’exacerbation de la MPOC). EFFETS INDÉSIRABLES Aperçu des effets indésirables au médicament : Des effets indésirables (de l’avis des investigateurs) sont survenus chez environ 17,4 % des patients traités par roflumilast à 500 mcg contre 5,4 % des patients sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquents en lien avec le roflumilast à 500 mcg ont été : diarrhée (11,6 %), perte de poids (6,8 %), nausées (5,2 %), céphalées (4,6 %) et douleurs abdominales (4,2 %) (Tableau 1). Les effets de type diarrhée, nausée et céphalée ont habituellement débuté au cours des quatre premières semaines du traitement et sont habituellement rentrés dans l’ordre en l’espace de quatre semaines alors que le traitement se poursuivait. Près de 70 % des incidents « perte de poids » sont survenus au cours des six premiers mois de traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). En général, environ 80 % des effets indésirables associés au roflumilast ont été de légers à modérés et sont rentrés dans l’ordre alors que le traitement était maintenu. D’autres effets indésirables rarement observés lors des études cliniques sur DAXAS ont inclus le suicide abouti et/ou les idées ou un comportement suicidaire, l’hypersensibilité et l’augmentation des taux d’aspartate aminotransférase (AST) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques : Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux. Selon des études cliniques de phase II/III sur des patients atteints de la MPOC (données MC MC comprimés pelliculés de roflumilast 500 mcg par comprimé MC MC Résumé des renseignements posologiques MC Critères de selection des patients CLASSE THÉRAPEUTIQUE : Inhibiteur de la phosphodiestérase 4 (PDE4) INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE DAXAS (roflumilast) administré une fois par jour (comprimé de 500 mcg une fois par jour) est indiqué à titre de traitement d’appoint aux bronchodilatateurs pour le traitement d’entretien de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) grave associée à la bronchite chronique (c.-à-d., patients qui ont des antécédents de toux et d’expectorations chroniques) chez des adultes ayant des antécédents de poussées fréquentes d’exacerbations. DAXAS ne doit pas être utilisé comme médicament d’urgence. CONTRE-INDICATIONS : DAXAS (roflumilast) est contre-indiqué chez : • Les patients hypersensibles au roflumilast ou à l’un ou l’autre des ingrédients de la préparation ou éléments de son contenant. Pour une liste complète, voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT. • Les patients qui souffrent d’une atteinte hépatique de modérée à grave (classes B ou C Child-Pugh). Gériatrie (≥ 65 ans) : Lors des études cliniques sur DAXAS , on n’a noté aucune différence globale sur le plan de l’innocuité et de l’efficacité de DAXAS chez les patients âgés comparativement aux patients plus jeunes atteints de la MPOC. Par conséquent, aucun ajustement de dose n’est nécessaire (voir RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES SUR LE PRODUIT, Populations particulières et états pathologiques, Gériatrie). Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de DAXAS chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. DAXAS n’est pas recommandé chez cette population. Femmes enceintes : Les études réalisées chez l’animal ont montré une toxicité reproductive aux doses supérieures à la dose recommandée chez l’être humain (voir la monographie de produit, TOXICOLOGIE, Toxicité pour la reproduction). On ne dispose d’aucune étude adéquate et bien contrôlée chez les femmes enceintes. Le risque potentiel pour l’être humain est inconnu. DAXAS ne doit pas être utilisé durant la grossesse. Femmes qui allaitent : Le roflumilast et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. L’excrétion du roflumilast et/ou de ses métabolites dans le lait maternel est probable. DAXAS ne doit pas être utilisé durant l’allaitement. MC MC MC MC MC MC MC MC MC Renseignements relatifs à l’innocuité MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Généralités : Le roflumilast, un inhibiteur de la phosphodiestérase 4 (PDE4), n’est pas indiqué pour le soulagement des bronchospasmes aigus. DAXAS (roflumilast) ne doit pas être utilisé plus fréquemment qu’une fois par jour. DAXAS ne doit pas être utilisé seul mais en traitement d’appoint aux bronchodilatateurs. Des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir après l’administration de DAXAS . DAXAS n’est pas recommandé chez les patients hypersensibles au roflumilast ou à l’un ou l’autre des ingrédients de la préparation (voir CONTRE-INDICATIONS). Carcinogenèse et mutagenèse : Le roflumilast a provoqué un carcinome de l’épithélium olfactif chez des hamsters, dont la carcinogenèse a été reliée à un métabolite toxique spécifique aux rongeurs. La pertinence clinique de ce résultat chez l’être humain n’est pas connue (voir la monographie de produit, TOXICOLOGIE, Carcinogénicité). Compte tenu de l’absence d’expérience pertinente, le traitement par DAXAS ne doit pas être instauré ou un traitement en cours par DAXAS doit être cessé chez les patients atteints d’un cancer (hormis le carcinome basocellulaire). Cardiovasculaire : Les patients qui souffrent d’insuffisance cardiaque congestive (classes 3 et 4 selon la NYHA) n’ont fait l’objet d’aucune étude clinique. Par conséquent, le traitement n’est pas recommandé chez ces patients. Infections : Compte tenu de l’absence d’expérience pertinente, le traitement par DAXAS ne doit pas être instauré ou un traitement en cours par DAXAS doit être cessé chez les patients qui souffrent de maladies infectieuses aiguës graves. L’expérience chez des patients souffrant d’infection latente, comme la tuberculose, l’hépatite virale, l’herpès et le zona est limitée et DAXAS doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Neuropsychiatrique : Un nombre accru d’incidents neuropsychiatriques tels qu’anxiété, dépression, insomnie/troubles du sommeil, étourdissements, céphalées et tremblements ont été signalés chez des patients traités par DAXAS comparativement aux sujets sous placebo (voir EFFETS INDÉSIRABLES). De très rares cas de comportements/ MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC MC NYC DAX 10037F PI.indd 1 1/14/11 9:32:55 AM CHANGE # PRODUCTION NOTES CHANGES BY APPROVAL SIGNATURE d’innocuité regroupées sur la MPOC), l’exposition à DAXAS (500 mcg une fois par jour) chez 5 766 patients souffrant de la MPOC comprenait 3 453 patients exposés pendant une période allant jusqu’à six mois, 1 081 pendant une période allant jusqu’à un an et 1 232 pendant une période d’au moins un an. Cette population était âgée de 25 à 93 ans (âge médian de 64 ans), 72 % étaient de sexe masculin et 89 % de race caucasienne. Le Tableau 1 dresse la liste des effets indésirables signalés chez 1 % ou plus des patients traités par DAXAS lors d’études de phase II/III avec témoins sous placebo à qui on a administré 500 mcg de roflumilast une fois par jour pendant une période allant jusqu’à 12 mois. L’incidence globale des effets indésirables graves (EIG) et des effets indésirables (EI) en général a été similaire selon que les groupes prenaient DAXAS ou un placebo. Pour les données d’innocuité regroupées sur la MPOC, les taux respectifs d’EIG ont été de 13,5 % dans le groupe sous DAXAS et de 14,2 % dans le groupe sous placebo. Le nombre de décès a été similaire dans les groupes sous DAXAS (n = 84) et sous placebo (n = 86). De manière générale, les patients plus âgés (> 65 ans) et les femmes ont présenté plus d’EI liés au médicament expérimental et plus de retraits prématurés en raison des EI. MC MC MC MC MC Tableau 1 Effets indésirables liés au traitement signalés par ≥ 1 % des patients atteints de la MPOC traités par DAXAS lors d’études de phase II/III avec témoins sous placebo MC Terme préféré (MedDRA) a % d’incidence DAXAS Placebo n = 5 766 n = 5 491 n % n % MC Troubles cardiaques Arythmie supraventriculaire 71 (1,2) 40 Troubles gastro-intestinaux Douleur abdominale 240 (4,2) 107 Diarrhée 668 (11,6) 176 Gastrite 65 (1,1) 21 Nausées 297 (5,2) 79 Vomissements 76 (1,3) 32 Troubles généraux Fatigue 66 (1,1) 31 Troubles du métabolisme et de la nutrition Baisse de l'appétit 165 (2,9) 29 Perte de poids 394 (6,8) 101 Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs Dorsalgie 189 (3,3) 122 Spasmes musculaires 112 (1,9) 52 Troubles du système nerveux Étourdissements 177 (3,1) 89 Céphalées 266 (4,6) 110 Tremblements 98 (1,7) 15 Troubles psychiatriques Anxiété 80 (1,4) 43 Dépression 73 (1,3) 46 Insomnie 168 (2,9) 60 (0,7) (1,9) (3,2) (0,4) (1,4) (0,6) (0,6) (0,5) (1,8) (2,2) (0,9) (1,6) (2,0) (0,3) (0,8) (0,8) (1,1) MedDRA = « Dictionnaire Médical des Activités de Réglementation » n = nombre de patients, DAXAS = roflumilast à 500 mcg une fois par jour. Pour les effets indésirables dont la fréquence est < 1 %, voir RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES SUR LE PRODUIT. Pour signaler une reaction indésirable, vous pouvez aviser Nycomed Canada Inc., le fabricant, en composant le 1-800-295-4636, ou par télécopieur au 905-469-9609. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES : Voir les RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES SUR LE PRODUIT. a MC Administration Posologie recommandée et modification posologique La posologie recommandée pour les patients atteints de la MPOC est un comprimé de 500 mcg une fois par jour avec ou sans aliments. Lors des études pharmacocinétiques, on a observé une exposition accrue au roflumilast et au N-oxyde de roflumilast chez les patients âgés de > 65 ans, chez les femmes et les patients souffrant d’une légère atteinte hépatique (voir RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES SUR LE PRODUIT). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés, les patients souffrant d’insuffisance rénale ou les patients souffrant d’une légère atteinte hépatique. DAXAS n’est pas recommandé chez les patients souffrant d’atteinte hépatique modérée à grave (voir CONTRE-INDICATIONS). MC NYC DAX 10037F PI.indd 2 Dose oubliée : Il faut aviser les patients que s’ils oublient de prendre un comprimé à l’heure habituelle, ils doivent prendre ce comprimé dès qu’ils se rendent compte de leur oubli ou continuer leur traitement le lendemain avec le prochain comprimé à l’heure habituelle. Les patients ne doivent pas doubler la dose pour compenser une dose omise. RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES SUR LE PRODUIT Pour les effets indésirables dont la fréquence est ≥ 1 % voir EFFETS INDÉSIRABLES Effets indésirables au médicament déterminés au cours des essais cliniques peu courants (< 1 %) Les autres effets indésirables liés au traitement survenus lors de ces essais cliniques sur DAXAS selon une incidence inférieure à 1 %, mais supérieure avec DAXAS comparé au placebo incluent : Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : anémie Troubles endocriniens : gynécomastie Troubles gastro-intestinaux : constipation, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, selles sanglantes Troubles généraux et problèmes au point d’administration : Arthralgie, asthénie, malaise, myalgie, douleur aux extrémités Troubles hépatobiliaires : augmentation de la gamma-GT, augmentation des transaminases (AST) Troubles immunologiques : hypersensibilité Analyses de laboratoire : augmentation de la LDH sanguine Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : arthrite, faiblesse musculaire Troubles du système nerveux : dysgueusie, paresthésie, vertiges Troubles psychiatriques : nervosité Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : épistaxis, infections respiratoires (à l’exclusion de la pneumonie) Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : érythème, urticaire SURDOSAGE Aucun cas de surdosage n’a été signalé lors des études cliniques sur DAXAS . Durant les études de phase I sur DAXAS , les symptômes suivants ont été observés plus souvent après une seule dose orale de 2 500 mcg et une seule dose de 5 000 mcg (dix fois la dose recommandée) : céphalées, troubles gastro-intestinaux, vertiges, palpitations, étourdissements, moiteur et hypotension artérielle. Dans les cas de surdosage, les patients doivent consulter immédiatement un médecin. Il faut fournir les soins médicaux de soutien appropriés. Étant donné que le roflumilast se lie fortement aux protéines, l’hémodialyse ne serait pas une méthode efficace d’élimination du médicament. On ignore si le roflumilast est dialysable par dialyse péritonéale. MC MC MC MC Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Aperçu : L’une des étapes majeures du métabolisme du roflumilast est la N-oxydation du roflumilast en N-oxyde de roflumilast par le CYP 3A4 et le CYP 1A2. Le roflumilast et le N-oxyde de roflumilast sont tous deux dotés d’une activité intrinsèque inhibitrice à l’endroit de la PDE4. Par conséquent, après l’administration de DAXAS , l’inhibition totale de la PDE4 (itPDE4) est jugée être l’effet combiné du roflumilast et du N-oxyde de roflumilast (voir la monographie de produit, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Interactions médicament-médicament : Aucune interaction cliniquement pertinente n’a été observée avec les médicaments suivants : salbutamol, formotérol, budésonide, montélukast, digoxine, warfarine, sildénafil, midazolam. L’administration du produit en concomitance avec un antiacide n’a pas modifié l’absorption ou la pharmacocinétique du roflumilast ou de son métabolite N-oxyde. Sa coadministration avec la théophylline a donné lieu à une augmentation de 8 % de l’itPDE4. Dans une étude sur les interactions avec un contraceptif oral renfermant du gestodène et de l’éthinyl oestradiol, l’itPDE4 a augmenté de 17 %. Médicaments qui inhibent les enzymes du cytochrome P450 (CYP) : Selon les études cliniques sur les interactions médicament-médicament, l’érythromycine et le kétoconazole, des inhibiteurs de la CYP 3A4, ont fait augmenter l’itPDE4 (c.-à-d., exposition totale au roflumilast et au N-oxyde de roflumilast) de 9 %, tandis que la fluvoxamine, inhibiteur du CYP 1A2, et l’énoxacine et la cimétidine, des inhibiteurs du CYP 3A4 et CYP 1A2, ont fait augmenter l’itPDE4 respectivement de 59 %, 25 % et 47 %. Médicaments qui induisent les enzymes du cytochrome P450 (CYP) : L’administration de rifampicine, un inducteur des enzymes du cytochrome P450, a fait diminuer de 58 % l’itPDE4. Cela donne à penser que les puissants inducteurs du cytochrome P450 (p. ex., phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) peuvent atténuer l’effet thérapeutique du roflumilast. Tableau 2 Interactions médicament-médicament établies ou possibles MC Nom propre Réf. Effet Rifampicine EC ↓ itPDE4 de 58 % Commentaire clinique La rifampicine et d’autres puissants inducteurs du cytochrome P450 (p. ex., phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) peuvent atténuer l’effet thérapeutique de DAXAS . Légende : EC = Essai clinique; itPDE4 = inhibition totale de la PDE4 Interactions médicament-aliment : La prise d’aliments n’affecte pas l’itPDE4, mais retarde le temps d’atteinte de la concentration maximum (tmax) du roflumilast d’une heure et réduit la Cmax d’environ 40 %. Toutefois, la Cmax et le tmax du N-oxyde de roflumilast ne sont pas affectés (voir la monographie de produit, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Absorption). Effets du médicament sur le style de vie : Chez les fumeurs, l’itPDE4 a légèrement diminué. Toutefois, l’efficacité clinique s’est révélée comparable indépendamment du statut à l’égard du tabagisme actif. Populations particulières et états pathologiques Gériatrie : Chez les personnes âgées, l’itPDE4 a augmenté d’environ 20 %. On n’a noté aucune différence globale quant à l’innocuité et l’efficacité du roflumilast entre les patients âgés et les patients plus jeunes atteints de la MPOC. Aucune modification posologique n’est requise. Sexe : Chez les femmes, l’itPDE4 a augmenté comparativement aux hommes. Ces différences n’ont pas été jugées cliniquement pertinentes. Aucune modification posologique n’est requise. Race : Chez les sujets d’origine afro-américaine et ceux d’origine hispanique, les simulations donnent à penser que l’itPDE4 est plus élevée que chez les sujets de race caucasienne. On ne considère pas que ces différences sont cliniquement pertinentes. Aucune modification posologique n’est requise. Insuffisance hépatique : On a évalué les propriétés pharmacocinétiques de DAXAS à raison de 250 mcg une fois par jour chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique de légère à modérée de classe A ou B selon la classification ChildPugh. Chez ces patients, l’itPDE4 a augmenté d’environ 20 % chez les patients présentant la classe A de Child-Pugh et d’environ 90 % chez les patients présentant la classification B de Child-Pugh. Le roflumilast est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique de modérée à grave soit de classe B ou C de Child-Pugh (voir CONTREINDICATIONS). Insuffisance rénale : Chez les patients atteints de grave insuffisance rénale (clairance de la créatinine 10–30 mL/min), l’itPDE4 a diminué de 9 %. Cette différence n’a pas été jugée cliniquement pertinente. Aucune modification posologique n’est requise. ENTREPOSAGE ET STABILITÉ Conserver DAXAS en comprimés pelliculés de 500 mcg à une température de 15 à 30 °C. MC MC MC La monographie de produit complête est disponible à www.nycomed.ca le 18 novembre, 2010 MC Marque de commerce de Nycomed GmbH. Utilisée sous licence. Nycomed Canada Inc. Oakville (Ontario) L6M 4X8 1/14/11 9:32:55 AM
