Cancer de l`ovaire en rechute

Cancer de l’ovaire en rechute Trabectédine et Lurbinectédine Dr D BERTON-‐RIGAUD ICO Gauducheau GINOVA Novembre 2012 Le cancer de l’ovaire en rechute … Traitement Délai avant rechute iniFal 0 mois Réfractaire 6 mois Résistant 12 mois Sensible Sensible ParFellement sensible Sensible RO Plat RO=0% RO<10% RO=25-‐30% RO = 55-‐60% PFS _ 3,5-‐4 mois 6,4-‐10 mois 10-‐15 mois OS 6-‐8 mois 20 mois 35 mois 12 mois RecommandaFons Saint Paul de Vence Ovaire Rechutes précoces < 6 mois •  Les combinaisons de chimiothérapies ne sont pas GRADE A recommandées. L’associa@on de 2 molécules de chimiothérapie est plus toxique, mais pas plus eﬃcace qu’une seule molécule MONOCHIMIOTHERAPIE •  ν Les cytotoxiques de référence qui ont une eﬃcacité prouvée dans les cancers de l’ovaire en rechute précoce sont : -‐ la doxorubicine liposomale pégylée, GRADE B -‐ le paclitaxel hebdomadaire, -‐ le topotécan (le schéma sur 5 jours (3s) tend à être plus eﬃcace et plus toxique que le schéma hebdomadaire), -‐ la gemcitabine. •  ν Leur eﬃcacité est équivalente et le choix dépend de leur proﬁl de tolérance individuel Groupe GINECO Octobre 2012 RecommandaFons Saint Paul de Vence Ovaire Rechutes intermédiaires 6-‐12 mois •  Associa@on supérieure à monothérapie : Ø Carbopla@ne + DoxoLiposomalePegylée Ø Carbopla@ne + Gemcitabine Ø Carbopla@ne + Paclitaxel Ø DoxoLiposomalePegylée + Trabectédine GRADE A Groupe GINECO Octobre 2012 RecommandaFons Saint Paul de Vence Ovaire Rechutes Sensibles >= 12 mois •  Conférence de consensus 2010 (Vancouver) recommande une associa@on à base de pla@ne pour les rechutes > 12 mois •  ν Quelle(s) associa@on (s)? Ø  Standard: Carbopla@ne + DoxoLiposomale Pegylée Pas d’indicaFon à remplacer DoxLipeg par Dox lipo ou épirubicine GRADE A Ø  Alterna@ves : • 
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ν Carbopla@ne + paclitaxel ou CDDP + paclitaxel (si allergie au carboplaFne) ν Carbopla@ne + gemcitabine ou CDDP + gemcitabine (si allergie au CarboplaFne) ν DoxoLiposomalePegylée + trabectédine si allergie au carboplaFne Grade B Groupe GINECO Octobre 2012 TrabecFdin = YONDELIS Origine de la trabectédine : Ecteinascidia turbinata
Trabectédine – Structure et Origine(1) Structure de la trabectédine : 3 anneaux de
tétrahydroisoquinolones
C
A
B
Origine de la trabectédine : Ecteinascidia turbinata
•  Trabectédine (ET-‐743; Yondelis®) est un nouvel anFcancéreux qui se lie à l’ADN. IniFalement obtenu à parFr du tunicier marin caribéen, Ecteinascidia turbinata, Yondelis® est aujourd’hui fabriqué synthéFquement. •  Sa formule chimique est composée de 3 anneaux (A, B et C), dont chacun possède une ou plusieurs foncFons diﬀérentes. 1.  Scotto K. ET-743: More than an innovative mechanism of action. Anticancer Drugs 2002;3(Sup 1):s3-s6.
Trabectédine : un mécanisme (A) d’acFon original et innovant(1-‐7)
• Liaison covalente réversible du peFt sillon de l’ADN impliquant les anneaux A et B •  Inclinaison de l’ADN vers le grand sillon (A) •  Ceje liaison à l’ADN inacFve 2 systèmes spéciﬁques de réparaFon (B) de l’ADN (B) •  InhibiFon de la réparaFon de l’ADN •  Cassures mono-‐caténaires dans l’ADN léthales pour les cellules •  InhibiFon de l’acFvaFon transcripFonnelle des gènes inducFbles (C) (C) •  RalenFssement de la progression des cellules dans la phase S du cycle cellulaire et blocage des cellules à l’interphase G2/M 1. 
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Minuzzo M, Marchini S, Broggini M et al. Interference of transcriptional activation by the antineoplastic drug ecteinascidin-743, Proc Natl Acad Sci USA.2000;97(12):6780-4,
Erba E, Bergamaschi D, Bassano L et al. Ecteinascidin-743 (ET-743), a natural marine compound, with a unique mechanism of action. Eur J Cancer. 2001;37(1):97-105,
Jin S, Gorfajn B, Faircloth G, Scotto KW. Ecteinascidin 743, a transcription-targeted chemotherapeutic that inhibits MDR1 activation. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97(12):6775-9,
Takebayashi Y, Pourquier P, Zimonjic DB et al. Antiproliferative activity of ecteinascidin 743 is dependent upon transcription-coupled nucleotide-excision repair. Nat Med. 2001;7(8):961-6,
Damia G, Silvestri S et al. Unique pattern of ET-743 activity in different cellular systems with defined deficiencies inDNA-repair pathways. Int J Cancer. 2001;92(4):583-88,
Takebayashi Y, Goldwasser F, Urasaki Y et al. Ecteinascidin 743 induces protein-linked DNA breaks in human colon carcinoma HCT116 cells and is cytotoxic independently of topoisomerase I expression. Clin Cancer Res.2001;7(1):185-91.
Zewail-Foote M, Li VS, Kohn H et al. The inefficiency of incisions of ecteinascidin 743-DNA adducts by the UvrABC nuclease and the unique structural feature of the DNA adducts can be used to explain the repair-dependenttoxicities of this antitumor
agent. Chem Biol. 2001;8(11):1033-49,
Trabectédine en monothérapie » 
» 
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» 
ou
Schéma : 1,3 ou 1,5
2
sion
1,65 mg/m , en perfu
maines
de 3h toutes les 3 se
n= 59
2, en
Schéma : 0,58 mg/m
aine,
perfusion 3h par sem
3 semaines sur 4
n= 147
» 
g/m² sur 24h,
2 perfusion 3h ou 1,5 m
m
g/
m
3
Schéma : 1,
nes
toutes les 3 semai
» 
n= 107
Trabectédine en monothérapie: Eﬃcacité / Tolérance RO ET-‐B-‐009 ET743-‐INT-‐11 ET-‐B-‐026-‐03 < 6 mois 7% 6,3% 14,3 % 6-‐12 mois > 12 mois 43% 29% 29,2% 48,1% Eﬃcacité de la molécule en monothérapie chez les paFentes plaFne sensibles Proﬁl de toxicité ( ET-‐B-‐009) • 
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Nausées-‐vomissements : G2 34% FaFgue : G2 44% Neutropénie : G4 24% Cytolyse hépaFque : G3-‐4 (51-‐24%) Schéma perfusion de 1,1 mg/m2 sur 3 heures toutes les 3 semaines = proﬁl eﬃcacité / tolérance le plus favorable Etude ET743-‐OVA-‐301 Etude pivotale de phase III randomisée, en ouvert, mulFcentrique évaluant l’eﬃcacité et la tolérance de la trabectédine en associaFon à la doxorubicine liposomale pégylée (DLP) versus la DLP seule chez des paFentes en rechute d’un cancer avancé de l’ovaire(1,2) Objec@fs et Hypothèse : •  IdenFﬁer une associaFon chimiothérapeuFque eﬃcace et tolérée, sans pla@ne ni taxane, pour traiter le cancer de l’ovaire en rechute. •  Tester l’hypothèse que la trabectédine en associa@on à la DLP, est plus eﬃcace que la DLP . JCO 2010 Monk Design de l’étude de phase III : OVA-‐301 •  Rechute après 1 ligne Avec plaFne •  Cible Survie sans récidive 1.  Monk BJ, Herzog TJ, Kaye SB et al. Trabectedin Plus Pegylated Liposomal Doxorubicin in Recurrent Ovarian Cancer. J Clin Oncol 2010;28(19):3107-14.
2.  Yondelis® EPAR, Yondelis® H-773-II-8 Assessment Report European Medicines Agency (EMEA), Octobre 2009.
Analyse ﬁnale de la Survie sans Progression– EvaluaFon par panel indépendant de radiologues(1,2) Maladie mesurable radiologiquement (n=645) Evénements SSP : 389
Censurés : 256
1.  Monk BJ, Herzog TJ, Kaye SB et al. Trabectedin Plus Pegylated Liposomal Doxorubicin in Recurrent Ovarian Cancer. J Clin Oncol 2010;28(19):3107-14.
2.  Yondelis® EPAR, Yondelis® H-773-II-8 Assessment Report European Medicines Agency (EMEA), Octobre 2009.
Survie sans Progression selon sensibilité au plaFne SSP– Rechute plaFne-‐sensible (PFI ≥ 6 mois) 65% SSP– Rechute plaFne-‐résistante (PFI < 6 mois) 35% 1.  Monk BJ, Herzog TJ, Kaye SB et al. Trabectedin Plus Pegylated Liposomal Doxorubicin in Recurrent Ovarian Cancer. J Clin Oncol 2010;28(19):3107-14.
2.  Yondelis® EPAR, Yondelis® H-773-II-8 Assessment Report European Medicines Agency (EMEA), Octobre 2009.
Survie Globale – PopulaFon totale Analyse ﬁnale(1) Evénements SG : 522
Censurés : 150
Les résultats ﬁnaux montrent une améliora@on de la SG de 3,3 mois pour l’associa@on Yondelis + DLP comparée à la DLP seule chez la popula@on totale. 1.  Monk BJ, et al. J Clin Oncol. 2011:29(suppl):abstr 5046.
Survie Globale Rechute plaFne-‐sensible (PFI ≥ 6 mois) Analyse ﬁnale(1) Survie Globale Rechute parFellement plaFne-‐sensible (PFI 6-‐12 mois) 37% Les résultats ﬁnaux montrent une améliora@on de la SURVIE GLOBALE de 2,9 mois pour l’associa@on Yondelis + DLP comparée à la DLP seule chez la popula@on pla@ne-‐
1. 
sensible et de 6 mois chez la popula@on par@ellement pla@ne-‐sensible. Yondelis EPAR, Yondelis H-773-II-8 Assessment Report European Medicines Agency (EMEA), Octobre 2009.
®
®
Tolérance •  Toxicité essenFellement hématologique (63% de G3-‐4 neutropénie (7% de neutropénie fébrile), 18% de G4 thrombopénie) , et diges@ve :19% de nausées-‐vomissements G3-‐4 et hépaFque ( 40-‐50% de G3-‐4 hépatotoxicité réversible;non cumulaFve) Pas d’alopécie ni neuropathie… •  5% de dose-‐réducFon / 4% de report de cure •  Etude qualité de vie (Gynecol Oncol 2012 Krasner) pas de détérioraFon de la qualité de vie avec la bithérapie Délai de re-‐traitement par chimiothérapie (Pla@ne)après arrêt du protocole OVA-‐301 dans la sous popula@on de pa@entes avec tumeurs de sensibilité intermédiaire au pla@ne(1) Survie globale après re-‐traitement par pla@ne en 1ère op@on de traitement après OVA-‐301 dans la sous-‐popula@on de pa@entes avec tumeurs de sensibilité intermédiaire au pla@ne(1) P=0,0203 1.  S. B. Kaye, N. Colombo, B. J. Monk, et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in relapsed ovarian cancer delays third-‐line chemotherapy and prolongs the plaFnum-‐free interval. Ann Oncol. 2010 – doi:10.1093/annonc/mdq353 Cancer de l’ovaire en rechute Sensibilité intermédiaire (6-‐12 mois) •  Dans ceje sous-‐populaFon , il y a une amélioraFon signiﬁcaFve de la survie sans progression ( + 2 mois ) et de la survie globale ( + 6 mois) par l’uFlisaFon de l’associaFon YONDELIS-‐CAELYX par rapport à CAELYX seul. •  Retraitement par chimiothérapie retardé dans le bras YONDELIS •  La survie globale après retraitement par pla@ne des paFentes traitées par Yondelis-‐Caelyx est signiﬁcaFvement prolongée (+ 8,7 mois) •  Cri@ques = post Hoc analysis / bras de référence dans ceje populaFon plaFne-‐sensible INOVATYON study = Yondelis-‐Caelyx vs Carbo-‐Caelyx ; EP=OS ; Début en 2010 Trabectedin = Yondelis : Conclusions •  AMM en EUROPE depuis 2009 dans cancer de l’ovaire en associaFon avec doxorubicine liposomiale pegylée dans les cancers sensibles au pla@ne •  Pas d’eﬃcacité dans le cancer ovarien en rechute précoce •  Intérêt dans les rechutes intermédiaires ( 6-‐12 mois) pour retarder la réintroducFon du plaFne ou dans les rechutes sensibles si CI PlaFne. •  Intérêt ++ de l’étude italienne en cours (INNOVATYON) •  AssociaFon avec PlaFnes en 1ère ligne ?/ associaFon avec anFPARP ? PMO1183 (lurbinectedin) study Résultats préliminaires de l’étude mulFcentrique de phase II dans le cancer de l’ovaire résistant/
réfractaire ESMO 2012 Background •  PM01183 (Lurbinectedin) est une nouvelle drogue synthéFque, appartenant à la famille des tetrahydroisoquinoline structurellement assez proche de trabectedin. •  Liaison covalente avec peFts sillons de l’ADN induisant cassure de l’ADN + interacFon avec mécanismes de réparaFon de l’ADN. DNA Damage
ds-DNA breaks
Stalling of
replication and transcription
•  Large acFvité cytotoxique in vitro and in vivo y compris dans les lignées résistantes au plaFne . •  Métabolisme hépaFque •  Etudes de pharmacocinéFque chez l’homme: -‐pas de correlaFon avec surface corporelle (contrairement à trabectedin )d’ou dose ﬁxe 4 Arrest in
S-phase or G2
HR
BRCA1/2
Rad51c
Cell death
PM1183-‐B-‐002-‐11 -‐ Study Design Objec@f principal: Réponse objec@ve Première étape PM01183 7 mg FD q3wk IV N= ~18 pts > 2 responses ( RECIST ou RUSTIN )
2ème étape (en cours) Randomization 1:1
Topotecan PM01183 7 mg q3wk IV N= 30 pts Stratifié selon Resistant /
Refractaire
Standard or weekly N= 30 pts CROSSOVER
5 PM1183-‐B-‐002-‐11 Principaux critères d’éligibilité • 
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Cancer épithélial ovarien ,tubaire ou péritonéal primiFf Localement avançé ou métastaFque Maladie mesurable(RECIST v1.1 or GCIG) Résistant ou réfractaire au PlaFne. –  Resistant: rechute < 6 mois après la dernière chimiothérapie à base de plaFne –  Refractaire: pas de réponse à la dernière ligne de chimiothérapie à base de plaFne •  Moins de 3 lignes de chimiothérapie pour maladie avançée. •  ECOG 0-‐2. •  Pas de traitement antérieur avec Topotécan
6 PM1183-‐B-‐002-‐11 First Stage: Pa@ent Characteris@cs Nombre de pa@entes traitées 22 Age médian ECOG PS Site primi@f/Type histologique 59 (35-‐77) 0/ 1/ 2 9 (41%) / 12 (55%) / 1 (4%) Ovaire/ Séreux 17 (77%) / 16 (73%) Grade 3 # lignes de CT antérieurs Statut /pla@ne 10 (45%) 1 / 2 12 (55%) / 10 (45%) Résistant Réfractaire 16 (73%) 6 (27%) Intervalle médian par rapport au pla@ne (mois) -‐ PFI < 3 mois -‐ PFI 3-‐6 mois 7 3.8 32% 68% PM01183 Etape 1: Eﬃcacité (n=22) Nombre médian de cycles administrés (range)* 5 (1-‐10+) Taux de réponse objec@ve (RO) = RECIST v1.1 ET/ou Rus@n 6 (27%) 95%CI (11-‐50%) RECIST v 1.1 criteria ** 4 (18%) RusFn criteria 2 (9%) Taux de controle de la maladie (PR / SD) 16 (73%) 95%CI (50-‐89%) 4.6 Survie sans progression (mois) 95%CI (2.5-‐6.7+) *2 paFentes encore en traitement ** 1 RC 8 Varia@on maximale du CA-‐125 (N=19)* Increase(%)
100
PD
75
50
25
Decrease(%)
0
25
50
PR
75
100
74%
26%
RECIST responder
'
*Patients with abnormaly elevated CA-125 levels at baseline, if during treatment value normalized (<35 UI/ml) then is imputed as 100%
10 First Stage: Eﬃcacy Baseline
58 y old, locally advanced endometrioid ovarian cancer, multiple visceral and serosal metastases.
After relapse (PFI: 3.3 mo) received paclitaxel, best response PD.
Completed 7 cycles with PM01183, best response PR.
Cycle 4
9 Toxicité (1) worst grade per pa@ent (n=22) 100
90
5
19
19
14
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Percentage of patients
70
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14
52
43
10
10
33
5
5
50
24
33
40
76
10
30
20
29
57
10
38
33
10
10
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19
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5
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NCI-‐CTCAE v4.03
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Grade 2
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S
•  Toxicité essenFellement hématologique (51% de neutropénies G4 (durée médiane=7 jours ); 14% de neutropénie fébrile ; 24% de thrombopénies G4) •  Moins d’hépatotoxicité/ trabectedin •  Nausées-‐vomissements G2-‐3 =30% / FaFgue G2-‐3 57% •  NB: 38% réducFon de doses / 30% de report de cures / 28% de GCSF Toxicité (2) worst grade per cycle (n=81) 100
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70
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18
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NCI-‐CTCAE v4.03
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Grade 1
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Grade 2
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•  Pas de toxicité cumulaFve •  Moins de G4 hématologiques après réducFon de doses , GCSF •  Moins de N-‐V après réajustement du traitement anFéméFque( Pas d’EMEND ) CONCLUSIONS •  Lurbinectedin est ac@f, en monothérapie,chez les paFentes avec cancer de l’ovaire résistant ou réfractaire •  Toxicité hématologique signiﬁcaFve (neutropenie/
trombopenie)mais non cumulaFve ; pas de neuropathie ; pas d’alopècie •  Phase II randomisée en cours versus topotecan pour conﬁrmer ces résultats 14