Éléments de reconnaissance innée et adaptative Éléments de
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Cours d’immunologie – DES Biologie médicale (USSL & USSC) DES de Biologie Médicale Enseignement d’Immunologie Éléments de reconnaissance 1. 2. 3. 4. 5. CM1.3 Éléments de reconnaissance innée et adaptative Adrien Six ([email protected]) Université Pierre et Marie Curie Historique Quelques définitions Reconnaissance acquise de l’antigène Reconnaissance innée de l’antigène Conclusion Phnom Penh septembre 2009 DESCLI2009, Phnom Penh 1 Emergence de l’Immunologie DESCLI2009, Phnom Penh 3 Emergence de l’Immunologie • À la fin du 19ème siècle, de la microbiologie • Les expériences de Von Behring (1890) • Développement de la vaccination par Louis Pasteur (1822–1895) (choléra, anthrax, rage) - Toxine tétanique - Toxine diphtérique • Immunité naturelle ou innée: Æ Spécificité & Mémoire Phagocytose des microorganismes par les macrophages (Metchnikoff) • Immunité acquise ou adaptative: Découverte des anticorps ou immunoglobulines (von Behring et Kitasato) Æ spécificité et mémoire de la réponse anticorps DESCLI2009, Phnom Penh Adrien Six – septembre 2009 4 DESCLI2009, Phnom Penh 5 1 Cours d’immunologie – DES Biologie médicale (USSL & USSC) Théorie humorale de l’immunité • La réponse immunitaire acquise est le résultat des anticorps secrétés qui neutralisent les microorganismes (ou les toxines) • Ces anticorps spécifiques peuvent être induits contre un vaste (infini?) ensemble d’antigènes DESCLI2009, Phnom Penh 6 Théorie des chaînes latérales P.Erhlich (1854–1915) Adrien Six – septembre 2009 7 Théories de la diversité des Ac • Théorie sélective de Erhlich réfutée par Landsteiner Æ anticorps contre des antigènes artificiels • Les anticorps sont des substances naturelles ancrées à la surface des cellules • Leur spécificité est prédéterminée par une configuration stéréochimique • Le nombre de spécificités différentes disponibles est énorme • Pour induire la production d'un anticorps donné en quantité, il suffit que l'antigène se lie au récepteur approprié et ainsi stimule la cellule qui le porte à libérer l'anticorps dans le sérum DESCLI2009, Phnom Penh DESCLI2009, Phnom Penh • Comment la sélection naturelle conserve des gènes codant des anticorps dirigés contre des molécules qui n’existaient pas auparavant? Ö Émergence des théories instructives et directives • Développements de la génétique impliquent qu’un tel phénomène suppose une modification de la séquence ADN après l’interaction pré-Ac/Ag Ö Retour aux théories sélectives (Burnet/Jerne) 8 DESCLI2009, Phnom Penh 9 2 Cours d’immunologie – DES Biologie médicale (USSL & USSC) Théorie de la sélection clonale (1) Théorie de la sélection clonale (2) Burnet (1899–1985) • La liaison avec une bonne affinité d’une molécule étrangère et d’un récepteur entraîne l’activation du lymphocyte • Chaque lymphocyte exprime un type unique de récepteur spécifique d’antigène • Les cellules effectrices différenciées à partir d’un lymphocyte activé donné expriment des récepteurs de même spécificité • Les lymphocytes exprimant un récepteur dirigé contre un antigène du soi sont éliminés lors de la différenciation 10 DESCLI2009, Phnom Penh DESCLI2009, Phnom Penh 11 Le système immunitaire Éléments de reconnaissance 1. Fonction reconnaissance 1. 2. 3. 4. 5. réactions liaison récepteur-ligand 2. Fonction effectrice - Phagocytose - Anticorps - Cytotoxicité… DESCLI2009, Phnom Penh Adrien Six – septembre 2009 3. Fonction régulatrice Historique Quelques définitions Reconnaissance acquise de l’antigène Reconnaissance innée de l’antigène Conclusion - Sélection - Tolérance - Régulation… 12 DESCLI2009, Phnom Penh 13 3 Cours d’immunologie – DES Biologie médicale (USSL & USSC) Quelques définitions (1) Pouvoir antigénique • Antigène: Substance ayant la propriété de réagir avec les produits de la réaction immunitaire – Réaction humorale Æ anticorps – Réaction cellulaire Æ cellules lymphoïdes • Immunogène: Antigène capable d’induire la production d’anticorps • Haptène: Antigène non immunogène DESCLI2009, Phnom Penh 14 15 DESCLI2009, Phnom Penh Quelques définitions (2) Reconnaissance • Epitope: configuration stéréochimique = « forme » reconnue par l’anticorps • Définition: Reconnaissance: action de reconnaître, de se remettre en l’esprit l’idée, l’image d’une personne ou d’une chose ÆPour reconnaître, il faut avoir déjà vu! ÆMémoire (individuelle, collective, évolution) ÆSpécificité (pouvoir de discrimination) ÆOn peut croire reconnaître (synonyme: déterminant antigénique) • Antigène = collection d’épitopes • Anticorps: immunoglobuline reconnaissant un antigène (les deux notions sont liées) (cf. « déjà vu », jumeaux, mimétisme…) DESCLI2009, Phnom Penh Adrien Six – septembre 2009 16 DESCLI2009, Phnom Penh 17 4 Cours d’immunologie – DES Biologie médicale (USSL & USSC) Spécificité Éléments de reconnaissance • Définition: Qualité de ce qui est spécifique, c’est-à-dire précis, déterminé ÆCette notion est relative au système étudié et au connu ÆLa spécificité à 100% n’existe pas 1. 2. 3. 4. 5. (cf. dégénérescence) ÆEn terme de reconnaissance, la spécificité concerne les régions en interactions (directes ou indirectes) sans leur contexte Historique Quelques définitions Reconnaissance acquise de l’antigène Reconnaissance innée de l’antigène Conclusion (cf. clés, sondes ADN, épitopes, forme) DESCLI2009, Phnom Penh 18 19 DESCLI2009, Phnom Penh Les lymphocytes B et T La molécule anticorps Æ caractérisés par leur récepteur spécifique d’antigène DESCLI2009, Phnom Penh Adrien Six – septembre 2009 20 DESCLI2009, Phnom Penh 21 5 Cours d’immunologie – DES Biologie médicale (USSL & USSC) Fonctions anticorps et effectrice Reconnaissance d’une forme Fonction spécifique = Fonction anticorps Æ « reconnaissance » V C Fonction non spécifique = Fonction effectrice L’anticorps reconnaît directement l’antigène: Paratope Site de liaison à l’Ag 22 DESCLI2009, Phnom Penh 23 – produits de dégradation des protéines – présentés par les molécules du CMH Transduction du signal par Igα/Igβ • Pendant leur différenciation dans le thymus, les lymphocytes T sont “éduqués” pour reconnaître les molécules du CMH de l’organisme Æ restriction par le CMH • Lymphocytes T périphériques: (CD79α/CD79β) Motif ITAM: immunoreceptor tyrosine-based activation motif (D/E)XXYXXLX(6–8)YXXL Adrien Six – septembre 2009 DESCLI2009, Phnom Penh • A l’inverse des anticorps qui reconnaissent les protéines natives, le TCR reconnaît des petits peptides Reconnaissance de l’antigène par l’Ig DESCLI2009, Phnom Penh Epitope déterminant antigénique Reconnaissance par le TCRαβ Transduction du signal BCR +++ Ù 24 – Auxiliaires CD4+ Ù CMH de classe II – Cytotoxiques CD8+ Ù CMH de classe I DESCLI2009, Phnom Penh 25 6 Cours d’immunologie – DES Biologie médicale (USSL & USSC) La reconnaissance TCR/CMH/Peptide Le complexe TCR – CD3 • Hétérodimère de chaînes α et β (ou γ et δ) • Chaque chaîne comprend une région constante et une région variable • Les régions variables portent le site de liaison au complexe peptide-CMH • Le TCR est associé aux molécules de transduction du signal CD3 (ITAM) DESCLI2009, Phnom Penh 26 DESCLI2009, Phnom Penh 27 Un paradoxe génétique « Si les smokings étaient faits d'une seule pièce, et que les gens devaient se faufiler à l'intérieur par un trou dans le dos, les magasins de location de smokings devraient stocker un nombre encore plus grand de ces habits qu'ils ne le font. Heureusement, on peut mélanger des pantalons, des vestes, des chemises et des chaussures de tailles et pointures différentes. » La sagesse des gènes, Christopher Wills. • Beadle et Tatum (1941): un gène, une protéine • ~25 000 gènes dans le génome humain • Capacité de production d’une variété « infinie » d’anticorps et de récepteurs T différents => Théorie des réarrangements somatiques La recombinaison V(D)J (Tonegawa, 1976) DESCLI2009, Phnom Penh Adrien Six – septembre 2009 28 DESCLI2009, Phnom Penh 29 7 Cours d’immunologie – DES Biologie médicale (USSL & USSC) Les régions variables sont créées pendant la recombinaison V(D)J Famille V (Famille D) Famille J Diversité des chaînes Ig et TCR • La diversité des chaînes d’Ig et de TCR est le produit de: C DNA germinal Vn V2 – Combinatoire des segments V(D)J – Appariement IgH/L, TCRα/β or TCRγ/δ – Ajout/élimination aléatoire de nucléotides à la jonction des segments géniques (CDR3) Recombinaison D Æ J C CDR3 Recombinaison V Æ DJ Vn V2 C DNA réarrangé VDJ NNN CDR3 = jonction V(D)J DESCLI2009, Phnom Penh Æ Contact avec l’antigène (Ig) Æ Contact avec le complexe CMH/peptide (TCR) 30 NNNN NB: dans cet exemple, les segments V, D et J recombinés sont les mêmes mais les jonctions CDR3 résultantes varient en séquence et en longueur. DESCLI2009, Phnom Penh 31 Estimation de la diversité Éléments de reconnaissance ~1011 ~1015 1. 2. 3. 4. 5. ~1018 Historique Quelques définitions Reconnaissance acquise de l’antigène Reconnaissance innée de l’antigène Conclusion Davis, M.M. (1990) Annu.Rev.Biochem. 59:475-496. DESCLI2009, Phnom Penh Adrien Six – septembre 2009 32 DESCLI2009, Phnom Penh 33 8 Cours d’immunologie – DES Biologie médicale (USSL & USSC) Réponse immunitaire naturelle… DESCLI2009, Phnom Penh … “non spécifique” ? Motifs moléculaires des pathogènes 34 La famille des récepteurs TLR - Les différentes classes de pathogènes expriment des motifs moléculaires caractéristiques (PAMP) - Ces motifs peuvent être reconnus par des récepteurs spécifiques (PRR) DESCLI2009, Phnom Penh 35 Récepteurs de l’immunité innée - Les cellules de l’immunité innée expriment un répertoire de récepteurs spécifiques des pathogènes. - La reconnaissance des pathogènes via ces récepteurs va être la base de l’activation des cellules. ~10-100 DESCLI2009, Phnom Penh Adrien Six – septembre 2009 36 DESCLI2009, Phnom Penh 37 9 Cours d’immunologie – DES Biologie médicale (USSL & USSC) Éléments de reconnaissance 1. 2. 3. 4. 5. Historique Quelques définitions Reconnaissance acquise de l’antigène Reconnaissance innée de l’antigène Conclusion DESCLI2009, Phnom Penh 38 Quand parler de reconnaissance? Le système immunitaire • Reconnaissance acquise (Ac/TCR): 1. Fonction reconnaissance – Oui mais « rarement » au sens strict – Infection chronique, réinfection Mémoire – Vaccination – Autoimmunité (cf. réseau, rupture de tolérance) – Réactivité croisée, mimétisme moléculaire - Adaptative: TCR/Ig - Innée: TLR, NOD… + 2. Fonction effectrice • Reconnaissance innée: – Oui Æ spécificité PRR inscrite dans le génome – Sélection au cours de l’évolution Æ PAMP – Pas de mémoire? DESCLI2009, Phnom Penh Adrien Six – septembre 2009 39 DESCLI2009, Phnom Penh - Phagocytose - Anticorps - Cytotoxicité… 40 DESCLI2009, Phnom Penh + -/+ 3. Fonction régulatrice - Sélection - Tolérance - Régulation… 41 10
