TSSIBS-Allergie-Hypersensibilité de type 1 Jeudi 7 Novembre RANDHAWA Sunny L2 TSSIBS Professeur VITTE Joana. 9 pages Allergie-Hypersensibilité de type 1 Plan: A. Définitions. I. L'hypersensibilité en immunologie II. Hypersensibilité en clinique III. Définition de l'allergène IV. Marché atopique B. Physiopathologie de l'hypersensibilité de type I. C. La réponse IgE et ses effecteurs. I. Récepteurs des IgE: RFcε I II. Cas de l'anticorps thérapeutique monoclonal anti-IgE III. Exemples de structures d’allergènes IV. Subversion auto-immune de la réponse allergène-IgE V. Le récepteur de faible affinité pour les IgE: CD23 La première partie du cours sur l’auto-immunisation qui devait être vue ce jour-là de 8h à 9h a été annulée car le professeur était absent. A.) Définitions I.) L'hypersensibilité en immunologie On se base sur la classification de la réponse immunologique de Gell et Coombs: hypersensibilité = réponse immune. Il existe 4 grands mécanismes et donc 4 types d'hypersensibilité : –type I = à IgE, les effets sont immédiats –type II = à IgG ou IgM –type III = à complexes immuns (=complexes Ag-Ac) effets semi-retardés (4-8 heures) –type IV = à lymphocytes T, effets retardés (1-3 jours) Nous nous intéresserons ici à l'hypersensibilité de type 1 qui est donc à Immunoglobuline de type E (à l'origine des symptômes). A noter que les effets sont immédiats une fois que les IgE sont produites, c'est-à-dire qu'en réalité on a au minimum 15 jours de délai entre le premier contact et les symptômes. 1/10 TSSIBS-Allergie-Hypersensibilité de type 1 II.) Hypersensibilité en clinique: En clinique, on parle d'hypersensibilité pour désigner une réponse immune qualitativement et/ou quantitativement anormale. Par exemple, au niveau qualitatif, il n'est pas normal de présenter des symptômes en passant sous un cyprès : réponse immune qualitativement anormale. Autre exemple, au niveau quantitatif, celui de posséder trop d'immunoglobulines vis-à-vis d'un allergène quelconque. On parle donc d'allergie quand on a des symptômes ou des signes: – – – Objectivement reproductibles (le même allergène administré par voie cutanée,ou par inhalation,ou encore par voie digestive,etc.. déclenchera les mêmes symptômes à chaque fois), Provoqués par exposition à un stimulus précis, A une dose tolérée par des sujets normaux. III.) Définition de l'allergène: Sa définition se fait à posteriori. Un allergène est un antigène induisant une réponse IgE, car on a un déterminisme qui est génétique (donc lié à l'individu) mais aussi environnemental (sensibilité à des molécules de notre environnement). Néanmoins, les allergènes eux-mêmes ont des particularités qui sont assez mal comprises mais qui sont certainement présentes dans la mesure où parmi toutes les séquences protéiques, seule une petite minorité (2% des séquences protéiques, 5% des familles structurales protéiques) contiennent des allergènes prouvés, il y a donc une sélection : « Il n'est pas allergène tout antigène qui le souhaite ». hydrolases, métalloprotéines, transport des lipides, stockage intracellulaire, cytosquelette.. De plus, une protéine donnée ne sera pas allergénique pour l'homme si celui-ci en possède un homologue à 70% ou plus. Exemple de l'allergie aux crustacés, cas du poisson : on retrouve souvent chez les patients allergiques aux fruits de mer des IgE contre la tropomyosine, ubiquitaire à tous les organismes, or la tropomyosine des crustacés est 2/10 TSSIBS-Allergie-Hypersensibilité de type 1 bien un allergène , tandis que celle des poissons qui est homologue à la notre est inoffensive, l'homme n'est jamais allergique à la tropomyosine du poisson. IV.) Marche atopique: Chez un patient donné, par exemple un bébé à la naissance, lorsque celui-ci commence à présenter des manifestations allergiques, il commence par avoir une montée de réponse vis-à-vis des allergènes alimentaires : il présente donc des manifestations digestives (diarrhées, vomissements, reflux gastro-œsophagien,etc..) et cutanées. En effet, les premiers allergènes au début de la vie sont les protéines du lait de vache, qu'il reçoit directement ou indirectement via le lait maternel, ces allergènes sont les plus fréquents. Ces protéines sont donc à l'origine des manifestations digestives (absorption par voie orale) et cutanées (eczéma atopique : pathologie touchant un nourrisson sur 3 environ : en suivant son évolution naturelle, on constate qu'elle atteint une prévalence maximale à 1 an, puis diminue progressivement et devient très rare chez l'adulte). L'asthme est un symptôme plus tardif, il se met en place entre 3 et 7 ans, et contrairement à l'eczéma et aux manifestations digestives, ce symptôme est plutôt persistant chez l'enfant. La rhinite allergique démarre de manière insidieuse au début de la vie, elle reste minoritaire chez l'enfant jusqu'à 15 ans. Au-delà de 15 ans, chez le jeune adulte, on retrouve une prévalence très importante jusqu'à 25 à 30% de la population. Or la rhinite allergique est un facteur de risque pour l'asthme apparaissant chez l'adulte. 3/10 TSSIBS-Allergie-Hypersensibilité de type 1 B.) Physiopathologie de l'hypersensibilité de type I. Rappel: Les allergènes qui normalement sont à l'extérieur vont franchir les barrières de l'organisme et être pris en charge par le système immunitaire aboutissant à la production d'IgE spécifiques qui vont se fixer sur les mastocytes (présents sous la peau, dans les bronches,etc..), ces derniers sont au contact des allergènes qui se fixent sur ces mastocytes grâce aux IgE produites. Ce contact induit des symptômes par agrégation des mastocytes. Les éosinophiles sont aussi impliqués. C'est une réaction de type TH2 dépendante de l'interleukine 4. 4/10 TSSIBS-Allergie-Hypersensibilité de type 1 C.) La réponse IgE et ses effecteurs. Les IgE présents dans la circulation sanguine sont en concentration infime: utilisation de méthodes de dosage différentes par rapport aux IgG, IgA, IgM qui sont dosées par le DPIG (dosage pondérale des immunoglobulines) qui donne donc les valeurs des IgA, IgG et IgM dans la circulation sanguine. Or les IgE qui sont 10 000 fois moins abondantes ne rentrent donc pas dans ce dosage => méthodes différentes pour les analyser. Seulement 1/3 des IgE se trouvent dans la circulation avec une demi-vie de seulement 2 jours. Les 2/3 restant se trouvent dans les tissus avec des concentrations un peu plus importantes et un temps de demi-vie plus long (allant de 4-5 jours à plusieurs semaines ou mois) => Ce sont les IgE présents dans les tissus qui sont à l'origine des symptômes (car ils sont fixés sur les mastocytes présents eux-mêmes dans les tissus) : le dosage sanguin des IgE ne permet donc pas de trouver les IgE responsables des symptômes, d'où la possibilité d'avoir des patients IgE-positif sans symptômes ou des patients sans IgE détectables avec symptômes. 5/10 TSSIBS-Allergie-Hypersensibilité de type 1 I.) Récepteurs des IgE: RFcε I C'est un récepteur de forte affinité pour les IgE. Il est composé : - d'une sous-unité α qui possède un domaine extracellulaire avec D1 et D2 destiné à lier la partie constante des IgE, - un domaine transmembranaire, - un domaine intracellulaire. Cette sous-unité α s'associe à un dimère γ qui participe, dans une moindre mesure, à la structure de la partie extracellulaire et qui est surtout impliqué dans la transduction du signal et donc dans l'induction des cascades sous-jacentes au moment de l'arrivée de l'allergène. On trouve aussi une sous-unité β inconstante qui est seule et qui est un amplificateur du signal transmis par la sous-unité γ. Pour chacune de ces sous-unités, on note la présence de polymorphismes génétiques permettant des variations très importantes des réponses via ce récepteur. -L'expression du récepteur de forte affinité est modulée par les IgE et les cytokines: Chez une personne possédant beaucoup d'IgE circulantes, on assiste à une augmentation du nombre de récepteurs présents à la surface du mastocyte, tandis que chez une personne qui a un niveau faible en IgE, on constate au contraire une diminution du nombre de récepteurs à la surface des mastocytes et basophiles. Par conséquent, si on observe un nombre important d'IgE d'une même spécificité à la surface d'un mastocyte, il suffira d'une quantité infime d’allergène pour déclencher la réaction L'efficacité pour lier l'allergène augmente avec la disponibilité des IgE à la surface des mastocytes. Les cytokines intervenant dans ce processus sont les interleukines 3, 4, 5, 9 et sont associées à la réponse THE ainsi qu'à la réponse allergique. On constate également la diminution du facteur TGF β et de l'IL10 qui sont des cytokines régulatrices inhibitrices. L'allergie est donc une réaction TH2, dont l'intensité est régulée par des cytokines inhibitrices, la diminution de ces cytokines expliquant la présence des symptômes allergiques. 6/10 TSSIBS-Allergie-Hypersensibilité de type 1 II.) Cas de l'anticorps thérapeutique monoclonal anti-IgE: Cette anticorps monoclonal lie les IgE avant leur arrivée sur les basophiles et mastocytes: un traitement a été mis au point afin de traiter les pathologies de type asthme allergique sévère, puis étendu pour les pathologies impliquant des IgE en excès. Cette anticorps bloque les IgE avant leur fixation sur la cellule entraînant la diminution des IgE sur les cellules et aussi indirectement la diminution de récepteurs sur les cellules permettant une augmentation du seuil d'activation. III.) Exemples de structures d’allergènes: Les structures d'allergènes sont assez complexes, mais permettent toutes de former un « pont » entre les IgE fixés à la surface. Exemple de la β-lactoglobuline: C'est un protéine présente dans le lait de vache mais absente dans le lait humain: elle est donc souvent impliquée dans les allergies ayant lieu au moment du passage entre le lait maternelle et le lait de vache, car arrivant en quantité trop importante au moment du sevrage pour pouvoir être contrôler par le système immunitaire de l'enfant. La majorité des allergies au lait chez le nourrisson est liée à l'immaturité digestive, la réponse immunitaire n'est donc pas anormale. En effet la barrière digestive immature laisse passer des protéines non dégradées ce qui déclenche alors une réponse immunitaire. 7/10 TSSIBS-Allergie-Hypersensibilité de type 1 IV.) Subversion auto-immune de la réponse allergène-IgE: Parfois, au lieu d'avoir un antigène induisant l'agrégation des IgE, on peut avoir un auto-anticorps dirigé contre ces IgE, entraînant une réponse auto-immune présente notamment dans environ 40% des cas d'urticaires chroniques. Ces urticaires chroniques (durant plus de 6 mois) sont en grande partie dues à une variation autoimmune des IgG anti-IgE ou anti-RfceI(récepteurs des IgE). Le 1er cercle vicieux: IgE induit ses récepteurs. Un individu présentant peu d'IgE possède des mastocytes et des basophiles ayant peu de récepteurs tandis que l'individu possédant une « grosse » réponse immunitaire avec beaucoup de récepteurs présents sur ses cellules réagit avec beaucoup d'allergènes. Le 2ème cercle vicieux:IgE amplifie l'expression des récepteurs aux IgE. 8/10 TSSIBS-Allergie-Hypersensibilité de type 1 V.) Le récepteur de faible affinité pour les IgE: CD23 Contrairement aux récepteurs de forte affinité pour les IgE présents notamment sur les mastocytes, basophiles, et parfois sur les monocytes, les cellules de Langerhans, on retrouve le récepteur CD23 sur les lymphocytes B, sur les mastocytes, les basophiles, et les monocytes.. Ce récepteur est inductible, il lie les antigènes et les transporte à la surface de la cellule via les organes lymphoïdes (ganglions lymphatiques, rate,..). Le CD23 portant l'antigène à sa surface, le présente alors à des cellules dendritiques ce qui entraîne une amplification de la réponse vis-à-vis d'un allergène grâce à son transport et à des IgE spécifiques liées au récepteur de faible affinité : On a donc uniquement un rôle régulateur, il n'y a pas de réponse allergique provoquée par ce récepteur, il module simplement la réponse soit : - en augmentant la réponse immune en amenant l'allergène sur le site d'induction de la réponse allergique ; - en faisant traverser l'allergène via l'épithélium pour le mettre au contact des cellules sous jacentes (mastocytes, cellules dendritiques,..) et induire une réponse locale contre cet allergène. 9/10 TSSIBS-Allergie-Hypersensibilité de type 1 10/10