cours agreg 2008
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L’immunité est assurée par le système immunitaire végétations amydales 1. Organes primaires, centraux ou producteurs canaux lymphatiques ganglions lymphatiques thymus rate Plaques de Peyer Moelle osseuse lymphe 2. Organes secondaires, périphériques ou effecteurs Nb sang (109 / L) Localisation au repos Phagocytose CPA 5 50% GB Sang ++ - Enzymes, RLO Med lipidiques Inflammation, antibactérien 0.2 Sang ++ - Enzymes, RLO toxines, cytokines Inflammation, antiparasitaire 0.02 Sang - - Histamine, med lipidiques cytokines R-IgE Allergie, inflammation Tissus - - Histamine, med lipidiques cytokines R-IgE Inflammation, allergie Sang +++ + Enzymes, RLO, NO cytokines Donne DC et macrophage Immunité innée et adaptative Tissus + ++ Cytokines Fort CMH II et B7 Immunité innée et adaptative 0.2 10% Ly Lymphe - - Perforine, IFN granzymes NKR Cytotoxicité non spécifique 0.5-1.5 2/3 LT Lymphe - - cytokines TcR, CD4+ Orientation des réponses immunes 0.3-0.6 1/3 LT Lymphe - - Perforines, IFN granzymes, TNF TcR, CD8+ Immunité spécifique à médiation cellulaire 0.3-0.6 20% Ly Lymphe - + anticorps BcR Immunité spécifique à médiation humorale 0.5 Secrète Particularités Rôles Les cellules myéloïdes Neutrophile Eosinophile Basophile Mastocyte Macrophage RLO phagocytose RLO ++. R-IgE phagocytose R-IgE ++ R-IgE ++ RLO, RLN phagocytose Cathepsine, élastase, lysozyme , collagénase, hydrolases, gélatinase, protéase du C3 et C5 EPO, phosphatases, sulfatase, collagénase phosphatase Tryptase, chymase, carboxypeptidase Esterase, hydrolase, lysozyme Défensine, lactoférrine MBP, ECP, EDN, substance P Héparine, histamine, sérotonine Héparine, histamine + Défensine, Prot du complément PAF, LTB4 PAF, LTC4, PGE2 LTC4 LTC4, PGD2 PAF, PGE2 IL1, IL6, TNFα IL4 +, IL13 + IL1, IL6, TNFα ou IL4, IL10, IFNγ TNFα, IL5, KL (profil TH2) IL1, IL6, TNFα ++ GM, G et M-CSF CMH I CMH I (+ CMHII) CMH I Marqueurs d’activation : CD64, CD66 CMH I CMH I + CMHII CD25, CD69 Cellules dendritiques - cellules de Langerhans (peau) - cellules dendritiques interstitielles (tous organes), - cellules voilées (circulantes dans la lymphe) - cellules dendritiques interdigitées (org. lymphoïdes) préDC Pathogènes cytokines imDC mDC preDC imDC mDC Dendrite - Dendrite + Dendrite +++ Non mobile Mobile Tres mobile, va dans les OL2nd Pas d'expression de B7 B7 faible, CMH II intracellulaire B7 fort, CMH II en surface Phagocytose, bactéridie (preDC1) IFN α et β (preDC2) Phagocytose, endocytose Pas de phagocytose Cytokine TH1 (DC1) ou TH2 (DC2) Les cellules lymphoïdes Lymphocyte B Lymphocyte NK Lymphocyte T KAR KIR TcR CD3 BcR Récepteur-Fc Ag CMH II cible CD4 : LT auxiliaire CD8 : LT cytotoxique - Capture des Antigènes solubles et présentation - Production d'anticorps (plasmocytes) - Produire des cytokines - Cellules cytotoxiques - ADCC - Immunité innée - Immunité anti-tumorale Maturation des lymphocytes La réponse naturelle Neutraliser et éliminer les pathogènes Permettre la réparation des tissus Interférons Initiation des réponses naturelles : Reconnaissance du NON SOI Les récepteurs du non-soi Immunité innée Immunité adaptative Récepteurs codés dans la lignée germinale Diversité limitée Distribution identique Récepteurs créés par recombinaison Diversité importante Distribution clonale PAMP=structures partagées Structures distinctes Immunoglobulines et TcR • Diversité 109 • Reconnaissance par domaine V (3CDR dans VH et VL) • Macromolécules, épitopes conformationels • Kd=10-7 à 10-11 M • Signalisation par Ig α et β • Fonctions par Fc et Fab • Diversité 1011 • Reconnaissance par domaine V (3CDR dans Vα et Vβ) • peptides présentés par le CMH, épitopes séquentiels • Kd=10-5 à 10-7 M • Co-récepteur CD4 ou CD8 • Signalisation par CD3 • Pas de fonctions effectrices Diversité des immunoglobulines : diversité combinatoire – chaine légère Diversité des immunoglobulines : diversité combinatoire – chaine lourde Gern line DNA Recombinaison génétique Transcription Commutation isotypique dans les cellules B activées + Antigène Polyadénylation - épissage Recombinaison entre Sµ et Sγ1 Ig M Formes solubles Ig M ou D Formes membranaires Autres isotypes (IgG, E ou A) Mécanismes permettant la diversité du répertoire immunitaire Diversité combinatoire : • Famille multigénique germinale (fragments de gènes V, D, J) • Recombinaison V-J et VDJ • Association des chaînes lourdes et légères Diversité jonctionelle : • Flexibilité jonctionnelle • Délétion et addition de nucléotides au hasard lors des jonctions Exclusion allélique Hypermutation somatique Ré-arrangement des chaines du TcR Structure du CMH Chromosome 6 humain Classe III (1Mb) Classe II (1Mb) DPβ DPα DQβ DQα DRβ DRα Classe I (2Mb) B C E A H G F HLA (4Mb) Les gènes de classe II expression restreinte aux cellules présentatrices d’antigènes: macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes B DP-A: 27 allèles -B: 131 allèles DQ-A: 34 allèles -B: 95 allèles Les gènes de classe I « classiques » A, B, C : expression ubiquiste DPαβ DQαβ DRαβ B C A DPαβ DQαβ DRαβ B C A A: 697 allèles B: 1109 allèles C: 381 allèles « non classiques » E, H, G… : expression restreinte DR-A: 3 allèles -B: 690 allèles * Mise à jour octobre 2008, http://hla.alleles.org Les protéines du CMH Molécule de classe I Molécule de classe II β microglobuline Chaine α Chaine α Chaine β Interactions CMH-peptide-TcR CMH classe I CMH classe II Déclenchement d’une immunité adaptative dans les ganglions lymphatiques Cellules Présentatrices d’Antigènes (CPA) Cortex : • Activation des LB dans des follicules • Différenciation des LB Paracortex : • Interaction LT / CPA • Activation des LT • Différenciation des LT Medula : • Lymphocytes effecteurs prêts à migrer dans les tissus Orientation de la réponse immune par la cellule dendritique Activation des Lymphocytes T (1) Rencontre entre LT et CPA dans un organe lymphoïde secondaire LT CD4+ CPA LT CD8+ CPA Activation des Lymphocytes T (2) 1) Signal spécifique : (TcR-CD3) + (CMH-peptide) 2) Signal de costimulation entre LT et CPA activée Aucun effet Anergie Co-stimulation et anergie L’absence de co-stimulation initiale entraîne l’anergie La co-stimulation n’est nécessaire que pour l’activation initiale CPA professionnelles Cellule dendritique immature Macrophage Lymphocyte B phagocytose Endocytose du récepteur à l’Ag mature IL10 LPS Class I MHC Endocytose, phagocytose _ CMH II intracellulaire CMH II +++ CMH II B7 faible B7 +++ _ _ CMH II ++ CMH II ++ CMH II +++ B7 ++ B7 B7 ++ _ Activation des Lymphocytes T (3) DC ou LB activé LTh naïf CD45RA G0 • • activation G1 Expansion clonale Différenciation Cellules mémoires Divisions cellulaires (212) Lymphocytes T effecteurs IL4 - + + IL12 - Activation des lymphocytes B (1) Antigènes T-dépendants Antigènes T-indépendants (TI) Réponse anticorps Commutation isotypique Maturation d’affinité Cellules mémoires Oui Oui Oui Faible Non Non Activation des lymphocytes B (2) Antigènes TI Participation du complément Antigènes TD Activation des lymphocytes B (3) • Liaison du LB à plusieurs antigènes • Activation LB qui devient CPA (expression B7 et CMH II, IgM) • Rencontre avec un LTH activé (CD40L) • Activation complète du LB via CD40 / CD40L LTH exprime IL2, IL4-5-6 LB exprime IL4-R, IL5-R, IL6-R • Expansion et différenciation du clone B sélectionné par l’antigène Différenciation des clones B activés Création de cellules mémoires Commutation de classe Maturation d’affinité Ig M pentamérique Ig A dimérique Ig G Ig E Ig D Élimination des pathogènes • Mécanismes effecteurs – – – – – – Phagocytose Explosion respiratoire Système du complément Interférons Cytotoxicité (NK et CTL) Anticorps Exemple : Cinétique des réponses antivirales phagocytose Anticorps Les armes des cellules non spécialistes PHAGOCYTOSE EXPLOSION RESPIRATOIRE Le système plasmatique du complément Voie classique C1 Non activé C1 activé Protéines de régulation : Plasmatiques membranaires C1 Non activé Les fonctions du complément C3b C3a, C4a, C5a Synergie entre complément et anticorps Complexe d'attaque membranaire C5b, C6, C7, C8, C9 C3b Rôles des anticorps ADCC antibody-dependant cellular cytotoxicity NK- IgG (LTH1): cellules infectées ou tumorales Eo- IgE (LTH2): immunité antiparasitaire Cytotoxicité ciblée des CTL (1) Formation d’un conjugué CTL / cible par la reconnaissance TcR-peptide-CMH Cytotoxicité ciblée des CTL (2) Perforine Granzymes FasL (CD95L) Macr, NK DC IL-12, 18, IL-27, 23 Mast., NKT IL-4 TH 0 THr THr TGFβ TGFβ + IL-12, 15 IL-1 TNFα TH1 RIC Cellules endothéliales IL-6, chimiokines TH2 RIH La tolérance immunitaire Moelle osseuse, Thymus Ganglions, rate Ag ly anti-Ag Soi ly autoréactifs ly Délétion des clones autoréactifs Tolérance centrale Anergie ou délétion des clones autoréactifs Tolérance périphérique Sélection négative Co-stimulation LT régulateurs AUTOIMMUNITE 5-7 % de la population Quelques exemples de maladies autoimmunes Maladie cible Réponse immune Maladies auto-immunes spécifique d’organe L’anémie hémolytique autoimmune Globules rouges (protéines mb) Auto-anticorps Maladie de Graves Thyroïde (TSH-R) Auto-anticorps (stimulants) La thyroïdite de Hashimoto Cellules thyroïdiennes TH1, RIC/DTH, auto-anticorps Diabète Insulino-dépendant Cellules β du pancréas TH1, RIC/DTH, auto-anticorps Myasténie gravis Acéthylcholine-R Auto-anticorps (bloquants) Infractus du myocarde coeur Auto-anticorps Glomérulonéphrite poststreptoccocque Rein Complexes Ag/Ac Infertilité spontanée Sperm Auto-anticorps Maladies auto-immunes systémiques Spondylarthrite ankylosante Vertèbres Complexes immuns Sclérose multiple Cerveau TH1, RIC, auto-anticorps Arthrite rhumatoïde Tissu conjonctif Auto-anticorps, complexes immuns Sclérose en plaque Cœur, poumons, tractus gastrointestinal, rein Auto-anticorps Lupus érythémateux globules rouges, plaquet-tes, leucocytes, ADN, protéines nucléaires … Auto-anticorps Pourquoi une rupture de tolérance ? ¾ « Relarguage » d’Ag cryptiques ¾ Expression inappropriée du CMH sur des non-CPA ¾ CPA avec des Ag présentant des similarités «mimétisme moléculaire » TH1 TH1 ¾ Activation polyclonale Antigènes cryptiques Expression inappropriée du CMHII Mimétisme moléculaire Activation polyclonale des LB par les microorganismes pathogènes L’intolérance du greffon 1ère greffe de peau de souche A Rejet 14j nécrose 2ème greffe de peau de souche A temps Rejet 6j Souris naïve de souche B Cellules T spléniques 2ème greffe de peau de souche A 1ère greffe de peau de souche C Souris « nude » sans thymus ne rejette aucune greffe 1ère greffe de peau de souche A Rejet 6j Souris naïve de souche B Rejet en 6j Rejet en 14j Les greffes • Auto-greffe, isogreffe, allogreffe, xénogreffe • Historique : – 1935 1ère tentative (rejet hyper aigu) – 1954 1ère greffe réussie de rein entre jumeau – 1958 découverte du HLA par Jean Dausset • Les traitements du rejet – – – – Ciclosporine Inhibiteurs de la prolifération des LT Anti-CD3, R-IL2 Anti-inflammatoires (GC Bases du rejet de greffes Les mécanismes du rejet
