Stress oxydant et cancer Lien entre Fer et cancer du foie

17/11/2011
Stress oxydant et cancer
Lien entre Fer et cancer du foie
Angela Sutton Université Paris 13-UFR SMBH
Pierre Nahon service d’hépatologie Hôpital Jean Verdier Université
Paris 13
Charlotte Bezard
La cirrhose est l’évolution ultime de toutes les maladies chroniques du foie. Elle correspond à un état
de pré cancérisation.
Du foie normal à la cirrhose : plusieurs étapes et plusieurs agents (alcool, VHB/VHC, stéatose
hépatique non alcoolique)
Le cancer du foie est le cancer le plus fréquent dans le monde, c’est pourquoi il est important d’en
connaître les facteurs de risque de son développement.
Existe-t-il des prédispositions génétiques au cancer du foie ?
Stress oxydant : Déséquilibre entre la production et la dégradation des espèces réactives de
l’oxygène (ERO).
Les ERO les plus nocives
pour la cellule sont : le radical hydroxyle, le peroxyde d’hydrogène et l’anion superoxyde.
La mise en évidence de ces ERO dans la cellule se fait par la fluorimétrie ou la luminescence.
L’alcool :
Le métabolisme de l’alcool
dans le foie produit de nombreuses ERO mais également du NADH entraînant une accélération de la
chaîne respiratoire mitochondriale et donc l’augmentation de la production d’anion superoxyde. Au
final on obtient des altérations oxydatives des molécules, des lésions cellulaires, conduisant à
l’apoptose ou à la nécrose => lésions hépatiques.
Système antioxydant mitochondrial :
Ce système est altéré par l’alcool
qui entraîne une augmentation de la transcription du gène de la MnSOD et une diminution de la
transformation de H2O2 en H2O dans la mitochondrie par diminution de l’expression du gène de
GPx1 => toxicité cellulaire.
Dimorphisme génétique Ala/Val :
Ce dimorphisme touche la MnSOD
entraînant un défaut d’adressage à la mitochondrie. La MnSOD avec une alanine possède une
structure en hélice α permettant un meilleur import mitochondrial et une activité mitochondriale
accrue, contrairement à la valine qui confère une structure en feuillet β, plus fragile.
Il a été mis en évidence que le dimorphisme génétique Ala/Val modulait à la fois le risque de maladie
alcoolique du foie mais également le risque de carcinome hépatocellulaire (CHC). En effet, il suffit de
posséder un seul allèle Ala pour développer un CHC plus tôt et plus rapidement.
Dimorphisme Pro/Leu :
Ce dimorphisme entraîne une altération
de la structure de GPx1 et donc une altération de sa liaison au sélénium, d’où une activité réduite.
Association des 2 dimorphismes : le fait d’être homozygote Ala augmente le risque de développer un
CHC quelque soit le génotype de GPx1 (Pro ou Leu).
Cette association module le risque de CHC.
En résumé :
L’association des dimorphismes de la MnSOD module le taux intra-hépatique de Fer :
Etre hétérozygote Ala entraîne un stockage du Fer dans 50% des hépatocytes contre 25% en cas
d’homozygotie Val.
Il serait logique de se demander si ce dimorphisme module l’expression des protéines impliquées
dans l’homéostasie martiale:
Il a été montré qu’être homozygote Ala
augmentait la quantité d’ARNm de la ferritine, augmentait l’hepcidine (régulateur du métabolisme
du FER) et diminuait la frataxine (protéine permettant l’entrée de Fer dans la mitochondrie) =>
augmentation de la quantité de fer intra cellulaire.
Stratégies antioxydantes envisagées : vu les résultats précédents, diminuer l’oxydation intra cellulaire
est la clé pour lutter contre l’apparition du CHC :
-N-acétyl cystéine : précurseur du glutathion elle est utilisée en routine en
cas d’hépatite fulminante notamment médicamenteuse.
-Sélénium : pour accroître l’activité enzymatique de la GPx1.
-Déferroxamine : chélateur du Fer.
Application en pratique courante
Surcharge en Fer et stress oxydant : une surcharge en Fer est associée à des dommages oxydatifs sur
l’ADN dans la NASH (diminutions des lésions de l’ADN après phlébotomie). Le fer est toxique pour
l’ADN car il augmente l’acquisition de mutations sur l’ADN.
La surcharge hépatique en Fer est également responsable d’acquisition de mutations de la protéine
régulatrice p53, d’où le rôle du Fer dans la carcinogenèse.
Traitements anti oxydants et prévention du CHC
Méta-analyse sur la mortalité dans les essais randomisés sur la supplémentation en anti oxydants
pour la prévention primaire et secondaire : les traitements par βcarotène, vitamines A et E peuvet
augmenter la mortalité. Le rôle potentiel de la vitamine C et du sélénium a besoin de plus d’études
pour être démontré.
A l’heure actuelle, le traitement par anti oxydants est au point mort.
Conclusions et perspectives