Hypothèses immuno-inflammatoires dans les troubles du spectre
publicité
Hypothèses immuno-inflammatoires dans les troubles du spectre autistique MarionLeboyer PôledePsychiatrieetd’AddictologiedesHUHenriMondor UniversitéParis-Est-Créteil Laboratoire«PsychiatrieTranslationelle»,InsermU955 FondationFondaMental France [email protected] Hypothèses immuno-inflammatoire dans les troubles du spectre autistique (TSA) ? • Contexteévoquantlapisted’anomaliesimmunologiques • Facteursderisqueimmunschezlesmèresdepersonnesavec TSA • AnomaliesimmunologiqueschezlespersonnesavecTSA – – – – Inflammation Microbiote Auto-anticorps Terrainimmuno-génétique • Pistesthérapeutiques Trouble du Spectre autistique (TSA): éléments de contexte… Hétérogénéité et comorbidités… Retard Intellectuel Symptômes Gastrointestinaux Epilepsie Troubles du langage Anomalies Immunologiques Comportement Difficultés Repetitifs Sociales/ Stereotypés Communication Anomalies Métaboliques Macrocéphalie Hyperactivité Anxiété Troubles du sommeil Hsiaoetal,2013 Trouble du Spectre autistique (TSA): Éléments de contexte.. Le taux enregistré de personnes avec TSA est en augmentation 1in100intheUK(UKcensus,asof2010) 1in68intheUnitedStates(CDC,asof2010) 1in66inChina(FudanUniversity,2013) 1in38inSouthKorea(YaleChildStudyCenter,2011) Trouble du Spectre autistique (TSA): éléments de contexte… interaction entre terrain génétique et facteurs de risque environnementaux Environmentalriskfactors: • valproicacid • thalidomide • prematurebirth • obstetricproblems • maternalinfecEon Trouble du Spectre autistique (TSA): éléments de contexte… Facteurs de risque Environmentaux: Immunogénétique: Age Maternel/paternel Valproate Infection virale maternelle Maladie maternelle auto-immune Polluants métaux lourds (fer, manganèse,mercure) PesEcides Système immun Periphérique MET HLA(HLA-A2,HLA-DRB1) ComplémentC4B IL1 gene système Neuro-immun Système immun Enterique Trouble du Spectre autistique (TSA): éléments de contexte Au dela du trouble neurodevelopmental... La notion de “trouble neurodevelopmental progressif” • Trauma>sme/stresstrèsprécoce/facteursenvironnemental… – Dont l’impact dépend de l’âge de l’impact et du terrain généEqueetdesfacteursderisqueenvironnementaux – EtquientraineundéveloppementcérébraliniEalanormal • Est suivi par une régression progressive /perte de foncEon dans certaines régions cérébrales qui sont vulnérables aux stresseurs environnementaux, modélisée selon la noEon de modèles à plusieursstresseurssuccessifs» • Entrainant des paXerns développementaux parEculiers ou des trajectoiresdéveloppementalesanormalesàdesâgesdonnés Trouble du Spectre autistique (TSA): éléments de contexte… Autisme regressif… • Regressionobservéedans15-30%descas • PertedesacquisiEons(languageetcomportementsocial)entre15et30mois • DiminuEondel’épaisseurcorEcaledanslesrégionscérébralesimpliquéesdansles InteracEonssociales(Courchesneetal,2010,Laidietal,2015) Un âge de début variable et des t r a j e c t o i r e s différentes dans les fratries de patients avec TSA ElsabbaghetJohnson,TrendsinCognSci,2010 Trouble du Spectre autistique (TSA): “trouble neurodevelopmental progressif” un modèle avec plusieurs facteurs déclencheurs successifs, associé à des anomalies immuno-inflammatoires. Prenatalstressors UrsMeyerProgressinNeuro-Psychopharmacology&BiologicalPsychiatry(2013) Hypothèses immuno-inflammatoire dans les troubles du spectre autistique (TSA) ? • Contexteévoquantlapisted’anomaliesimmunologiques • Facteursderisqueimmunschezlesmèresdepersonnesavec TSA • AnomaliesimmunologiqueschezlespersonnesavecTSA – – – – Inflammation Microbiote Auto-anticorps Terrainimmuno-génétique • Pistesthérapeutiques Trouble du Spectre autistique (TSA): des facteurs de risque responsables d’une activation immunitaire maternelle Des facteurs de risque maternels entrainent une activation immunitaire maternelle (MIA) MIA déclenché par des facteurs de risque maternels (en rouge) entrainent des changements du développement cérébral, du microbiote, des systèmes immunitaires et endocriniens qui peuvent induire desanomaliescogniEvesetcomportementaleschezlefoetus. Trouble du Spectre autistique (TSA): facteurs de risque pendant la grossesse Auto- immunité pendant la grossesse Qu’est ce que l’auto-immunité ? L ’ A u t o - i m m u n i t é e s t u n e condiEon au cours de laquelle le système immunitaire reconnaît par erreur « le soi » comme étranger et aXaque ses propres Essus Trouble du Spectre autistique (TSA): Auto- immunité pendant la grossesse LesanEcorpsmaternels,speciallementlesIgG,peuventtraverserlabarrièreplacentaireet offrir une immunité passive (transitoire) au foetus pendant la grossesse, reposant sur les exposiEons maternelles aux facteurs environnementaux, jusqu’à ce que l’enfant ait un systèmeimmunitairematureluipermeXantdeconstruiredesréponsesimmunitaires. Mais…lesautoanEcorps pathogènes(qui reconnaissentle soi/protéines foetales)peuvent aussiaXeindrele foetuseten parEculierles Essuscérébraux. (BraunschweigandVanderWater,ArchNeurol,2012) Trouble du Spectre autistique (TSA): facteurs de risque pendant la grossesse auto-immunité maternelle Auto-anEcorps anE protéines cérébrales fœtales retrouvées chez 11% des mères ayant un enfant avec TSA en l’absence de toutemaladieauto-immune. 7 protéines du cerveau en d é v e l o p p e m e n t s o n t p a r E c u l i è r e m e n t c i b l é e s , impliquéesdans: • Neurogénèse • MorphologiedendriEque • Stresscellulaireet metabolisme • RégulaEonTranscripEon Trouble du Spectre autistique (TSA):facteurs de risque maternels ASD maladies auto-immmunes dans les familles EtudesFamiliales • AugmentaEondelaprévalencedesmaladiesauto-immunesdanslesfamillesde paEentsavecTSA,enparEculierchezlesmères:Polyarthriterhumatoide,Lupus, DiabèteType1,hypothyroidie(Comi et al, 1999; Sweeten et al, 2003). • AugmentaEon parEculèrement élevée de maladies auto-immunes dans les famillesavecunenfantayantunau>smeregressif :70%versus55%(p:0.009) (Melloy et al, 2006) Etudesderegistres • Registre Danois: comparaison de 3325 enfants avec TSA versus populaEon générale:AugmentaEondurisqued’avoirunenfantTSAchezlesmèresayantun ATCDdepolyarthriterhumatoideoumaladiecoeliaque(Atladottir et al, 2009) • 3 registres Suédois : augmentaEon du risque de TSA chez les mères ayant un diabètedetype1ouunemyasthénieetrisqueplusélevéde50%chezlesparents ayantn’importequellemaladieauto-immune(Keil et al , 2010) Trouble du Spectre autistique (TSA): facteurs de risque pendant la grossesse infections maternelles (épidémiologie) 1964 Pandemie rubéole Augmentation de l’incidence d’ASD de 0.05% à 8-13% (Chess et al, 1971) 1980-2005 Registre des naissances suédois Augmentation de 3 x d’enfants avec TSA nés de mères hospitalisées pour une infection virale/fièvre 1st trimestre (Atladottir et al, 2010) Etudes de cas d’infections maternelles pour infections: grippe, toxo, CMV, varicelle, HIV, etc… (Patterson et al, 2011) Trouble du Spectre autistique (TSA): facteurs de risque pendant la grossesse Etudes pré-cliniques : infections maternelles virale et bacterienne mimées par injection de (poly I:C et LPS) au cours de la grossesse entraine la survenue d’anomalies de type TSA chez les descendants Maternal immune activation (MIA) : poly(I:C) 20 mg/kg i.p. E12.5 Anomalies du comportement • • • • Anomalie des interactions sociales Communication diminuée Comportements Répetitifs Anxiété Anomalies Digestives Anomalies Neuropathologiques • Déficits cellules de Purkinje • Retard à la migration des cellules granulaires • Diminution du nombre des interneurones • Modification des neurones 5HT et DA • Ventricles élargis • Augmentation de la perméabilité de la barrière intestinale • Alterations du Microbiote Hsiaoetal,2013 Hypothèses immuno-inflammatoire dans les troubles du spectre autistique (TSA) ? • Contexteévoquantlapisted’anomaliesimmunologiques • Facteursderisqueimmunschezlesmèresdepersonnesavec TSA • AnomaliesimmunologiqueschezlespersonnesavecTSA – – – – Inflammation Microbiote Auto-anticorps Terrainimmuno-génétique • Pistesthérapeutiques Trouble du Spectre autistique (TSA) et facteurs de risque environnementaux: une voie finale commune, la voie de l’inflammation? ? Trouble du Spectre autistique (TSA): Anomalies immunologiques chez les personnes avec TSA Facteurs de risque Environmentaux: Immunogénétique: Age Maternel/paternel Valproate Infection virale maternelle Maladie maternelle auto-immune Polluants métaux lourds (fer, manganèse,mercure) PesEcides Système immun Periphérique MET HLA(HLA-A2,HLA-DRB1) ComplémentC4B IL1 gene système Neuro-immun Système immun Enterique Trouble du Spectre autistique (TSA): Anomalies immunologiques chez les personnes avec TSA Les patients avec TSA présentent différents types d’anomalies immunologiques Les défenses immunitaires Immunité Innée Immunité Adaptative Barrières épithéliales AnEcorps LymphocyteT effecteur TempsaprèsinfecEon Trouble du Spectre autistique (TSA): Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA Immunité innée et adaptative en périphérie § Hyperactivation des monocytes et des cellules NK (Enstrom et al, 2010; Ashwood et al, 2011) § Production élevée par les PBMC de patients TSA, de cytokines proinflammatoires (IL1B, IL6, TNFα) au niveau basal (Malik et al, 2011) et après stimulation par du LPS (Jyonouchi et al, 2001). § Expression élevée de cytokines (d’IL6, TNFα, IFN-γ) et chimiokines (MCP-1, IL8) (Chez and Guido Estrada, 2010; Chez et al, 2007; Garbett et al, 2008; Li et al, 2009; Vargas et al, 2005). § Diminution des Treg (Okada et al, 2007; Ashwood et al, 2008; Mostafa et al, 2010) et des cytokines anti-inflammatoires (TGFβ, IL10) (Enstrom et al, 2010; Ashwood et al, 2011) § Altérations qualitatives des immunoglobulines (Jyonouchi et al, 2001; Silva et al, 2004) specifiquement élevés dans les formes d’autisme regressif Trouble du Spectre autistique (TSA): Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA L’étude des Cellules NK § Cellules effectrices de l’immunité innée dirigée contre virus, parasites, bactéries intracellulaires § Régulateur de l’immunité adaptative = secrétion de cytokines § Altération de l’activité NK est souvent associée avec des maladies autoimmunes § Données préliminaires montrant une diminution de l’activité cytotoxique NK dans les troubles du spectre autistique (très activeés mais dysfonctionnelles) (Warren Foster, and Margaretten 1987 Trouble du Spectre autistique (TSA): Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA Immunité et stress oxydatif au niveau central • AugmentaEondescytokinespro-inflammatoiresdanslecerveauetleLCR de,IL1-b,IL-6,IL-8,TNFa,IFNγ,CCL2 (Vargasetal,2005;Lietal,2009;Weietal,2011) • AcEvaEondelamicroglie (Morganetal,2010;Tetreaultetal,2012) • Transcriptomique : Up-régulaEon des gènes impliqués dans l’immunogénéEqueidenEfiéedansdescerveauxpostmortem(Voineaguetal,2011) Produc>ondestressoxyda>f(NO..)entrainantunepertedel’intégrité desmembranesetunemortcellulaire) • Tauxélevésde3-nitrotyrosine(3-NT)danslecervelet (Sadjel-Sulkowskaetal,2008) • AugmentaEond’unfacteurdeuxdel’oxydaEonduDNA danslecervelet,etlecortexfrontal,pariétaletoccipital(Chauhanetal,2013) Trouble du Spectre autistique (TSA): : Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA Auto-Anticorps 30 -70% des patients avec TSA ont des auto-Anticorps circulants : • • • • • • • • • Anti-Myelin basic protein (MBP) (Connolly et al, 2005; Singh et al 1998) Anti-BDNF (Connolly et al, 2005) Anti-Serotonin receptor (Singh et al, 1997) Anti-Endothelial cells (EC) (Connolly et al, 2005) Anti-Neuro-axon filament protein (NAFP) and Glial fibrillary acidic protein (GFAP) (Singh et al, 1997) Anti-gangliosides M1 (Mostafa et al, 2012; Moeller et al, 2013) Anti-phospoholipides (Careaga, 2013), Antinuclear (Mostafa et al, 2009) Antibrain tissue: basal ganglia, frontal lobe, cingulate gyrus, cerebellum (Singer et al, 2006) Corrélations avec autisme regressif (Brunschweig et al, 2008) Trouble du Spectre autistique (TSA): : Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA Troubles gastro-intestinaux • Symptômes Gastro-intestinaux comorbides dans 30 à 70% des cas (Horvath et al, 2002; Ibrahim et al, 2009; Mouridsen et al, 2013, Chaidez et al,2013) • souvent accompagnés de : o Etat inflammatoire chronique o Modifications histologiques: hyperplasie nodulaire lymphoïde iléo-colique (90% vs 30%) o Enterocolite o Infiltration des muqueuses par cellules immunitaires le long du tractus GI – Hyper-perméabilité de la muqueuse intestinale (test au mannitol) chez 43%TSA vs 0% témoins (d’Eufenia et al, 1996) Wakefieldetal,2002 (Valicenti-Mc Dermontt et al, 2006) Trouble du Spectre autistique (TSA): : Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA MicrobioteintesEnal Estomac:102to103bacteries/g Duodenum:104to105bacteries/g Ileum:105to108bacteries/g Colon:1010to1011bacteries/g § 100trillionmicrobesviventdansnotre intes>n § 99.5%denotrematérielgéné>queest microbien(21,000gèneshumainsvs4.4million gènesmicrobiens) . Trouble du Spectre autistique (TSA): Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA • AdministraEonintensived’AnEbioEquesauxenfantsASDdurantles premières années de la vie (Niehus et al, 2006) pourrait être à l’origined’undéséquilibreentrelaflorecommensaleetpathogène (Willingsetal,2011) • PrésencedeniveauxélevésdebactériesanaerobieGramnégaEves dans la flore microbienne fécale d’enfants aXeints de formes sévèresd’auEsme(Finegoldetal,2010) • PaEentsayantunefloreintesEnalemoinsricheetmoinsdiversifiée (Kangetal,2013) • P a E e n t s A S D a v e c d e s t r o u b l e s G I p r é s e n t e n t d e s dysfoncEonnements au niveau de la réponse immunitaire innée (Jyonouchietal,2011): cytokinesproetanEinflammatoiresparPBMC chemokinesparmonocytes Hypothèse:changementdumicrobiotedanslesTSA,combinésàune augmenta>ondelabarrièreintes>nale,entrainentuneaugmen]on delaproduc>ondeproduitsmicrobiensneuro-toxiquesquia_eignent lecerveau. Synaptogenesis Theclock Immuno-geneEc MHC diversity in psychiatric disorders CMH region Mul>-stageschizophreniagenome-wide associa>onstudyofupto36,989casesand113,075 controls SNPintheCMHregion(Chromosome6) seemstobehighlyassociatedto Schizophrenia (SchizophreniaWorkingGroupofthePsychiatricGenomics ConsorEum,Nature,2014) Meta-analysisofGWASinfivedisorders:BD,MDD,SZ, Ncases=33322ADHD,Au>sm Ncontrols=27888 PathwayanalysisofGWAssupportaroleforMHC(Major Histocompa>bilitycomplex)forall5disorders (Cross-DisorderGroupofthePsychiatricGenomicsConsorEumetal.Lancet,2013) Système HLA -Systèmelepluspolymorphedugénomehumain -SonpolymorphismeenreflètelafoncEon -Défensedusoicontrenonsoi -MulEplerôlesphysiologiquesnotammentneuro-développement Enpathologiehumaine,mul>plesassocia>onsavec: • Auto-immunité • Infec>ons • Pathologiesneurologiques……… Associa>onsavecTroublesduspectreau>s>que HLAclassI:HLA-A2 HLAclassII:HLA-DRB1 HLAclassIII:allèleC4BNul (Torresetal,2006;Ferranteetal,2003;Warrenetal,1996;Torresetal,2002;Odelletal,2005,MostafaandShehab, 2010;Warrenetal,1992;Guerinietal,2009;Guerinietal,2015) SystèmeHLA:Analysebaséesurleshaplotypes CohortePARIS(ParisAuEsmResearchInternaEonalSibpair) PaEents:483Témoins:352 GenotypageHLA-A,-B,-C,-DRB1,-DQB1 Analysedeladistribu>ondesHaplotypesHLA DQ B1 DRB 1 HaplotypesAncestraux 57.1AH:HLA-A*0201B*5701DRB1*0701 DQB1*0303 8.1AH:HLA-A*0101B*0801DRB1*0301 DQB1*0201 7.1AH:HLA-A*0301B*0702DRB1*1501 DQB1*0602 C B A Haplotypecomplet:A-B-Cw-DRB1-DQB1 HaplotypesparEels:A-B-DRB1 A-B-Cw DRB1-DQB1 SystèmeHLAetTSA:analysehaplotypique • HaplotypeHLA-DRB1*11-DQB1*03 -plusfréquentchezlespaEentsquetémoins(15%vs8%;Pc= 0.001) - Haplotype de suscepEbilité: confirme et étends des données péliminaires(Ferranteetal,2003;Mostafaetal,2013) - Haplotype impliqué dans la Sclérose en plaque (autoimmunité) • HaplotypeHLA-DRB1*03-DQB1*02 - Haplotype de protecEon, plus fréquent chez les témoins que paEentsTSA(13%vs9%;Pc=0.002) -FaitparEedel’haplotypeancestral8.1AH (HLA-A*01,-B*08,-C*07,DRB1*03-DQB1*02) -HaplotypedeprotecEonpourlaSchizophrénie (Strangeetal,2012; Sekaretal,2016) . (Bennabietal,enpréparaEon) Hypothèses immuno-inflammatoire dans les troubles du spectre autistique (TSA) ? • Lecontexteévoquantlapisted’anomaliesimmunologiques • Lemodèleimmunmaternel • AnomaliesimmunologiqueschezlespersonnesavecTSA • • • • InflammaEon Microbiote Auto-anEcorps Terrainimmuno-généEque • PistesthérapeuEques hoi HYPOTHESE: IntervenEons thérapeuEques diminuant IL-17 (anEcorps anE IL-17,vitamineD,probioEques…) Chez la mère pourraient réduire les comportements auEsEques chezl’enfant Choietal,Science,feb2016 Trouble du Spectre autistique (TSA): Anomalies immunologiques chez les personnes avec TSA Modèle de MIA et efficacité du traitement par B. fragilis (Hsiaoetal,2013) Remerciements LaboratoireHLA,Paris HalStLouis&InsermU940 RyadTamouza,MeriemBenabi, Ins>tutPasteur,Paris ThomasBourgeron,RichardDelorme 42 CentreexpertAsperger PôledePsychiatrie UniversitéParis-Est-Créteil AlexandruGaman IsabelleScheid DavidMonnet InsermU955,CRETEIL labPsychiatrieTransla>onelle StéphaneJamain JosselinHouenou CharlesLaidi JenniferBoisgon`er Altéra>onsimmunitairesauniveaucentralchez lespa>entsTSA Transcriptomicanalysisof au>s>cbrainrevealsconvergentmolecularpathology Voineagu,Ietal.Nature474,380-384(2011) AnalysePost-mortemdetranscriptomedecerveaux chez les patients TSA (IlluminaMicroarrays): • 19paEentsTSA • 17témoins Superiortemporal gyrus Superior Etudede3régionsimpliquéesdansl’Au>sme temporalgyrus Ø Différenced’expressiongéniquechezlespaEentsTSASuperior temporalgyrus comparésauxtémoins Ø Ø Ceschangementsd’expressiongéniquessontplus prononcésauniveauduCortexcérébral Cerevellet INTRODUCTION Transcriptomic analysis of autistic brain reveals convergent molecular pathology Voineagu, I et al. Nature 474, 380-384 (2011) TSA Module Système nerveux central Variants spécifiques du module SNC Sous-exprimés Module immuno-inflammatoire (présente proposition) Variants spécifiques du module immuno-inflammatoire Surexprimés Cerebellum Trouble du Spectre autistique (TSA): Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA *** 40 20 30 15 % H L A -D R %NK L’étude des Cellules NK chez 40 TSA haut niveau, adultes 20 10 5 10 0 L T C C A T S L D A S D 0 P value LaproporEondescellulesNKestnormale 0.0004 LescellulesNKsonttrèsacEvées **** 100 LescellulesNKsonttrès dysfoncEonnellesquandelles sontacEvées 60 40 20 L T C S D 0 A % NKp46 80 P value < 0.0001 Bennabietal,inpreparaEon MIA causes long-term changes in the composition of gut bacteria that are restored by B. fragilis treatment Poly(I:C) Saline Poly(I:C)+B.fragilis Hsiao et al., Cell (2013)
