UE8-JJH-Prions (word)

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UE8 – De l'agent infectieux à l'hôte
JJH
Date : 27/04/16 Horaire : 9h30-10h30
Promo : P2 2015-2016 Enseignant : JJH
Ronéistes : SOUPIN-COULIN Quentin
AKBARALY Mourtaza
Prion (PRP)
Un ou de multiples agents infectieux pouvant donner plusieurs
types de maladies ?
I. Les maladies à prions
1. Généralités
2. Les différentes maladies à prions
3. Caractéristiques clinico-biologiques de ces pathologies
4. Autres faits historiques
II. La protéine prion : Transformation et Transmission
1. Neuropathologie
2. Nature de l'agent infectieux : hypothèse et contre-hypothèse
3. Deux formes de la protéine
4. Mutation et polymorphisme
III. Protéine prion normale
1. Caractéristiques moléculaires
2. Fonctions physiologiques
3. Distribution
IV. Protéine Prion résistante
1. Mécanismes pathologiques
2. Rôle du système immunitaire
V. Screening et Diagnostic

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Introduction :
Le prion va faire partie d’une nouvelle classe d’agents infectieux totalement différent de ceux qu’on connaît
déjà de nature bactérienne, virale etc...
C’est le dernier type d’agent infectieux qu’on a découvert et il existe encore des incertitudes.
I. Les maladies à prion
1. Généralités
Les maladies à prion correspondent à des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) =
Transmitted spongiform encephalopathy (TSE).
Il s'agit d'affections neurodégénératives du SNC :
- regroupant des maladies humaines (Maladie de Creutzfeldt-Jakob = CJD) et animales (Encéphalopathie
Spongiforme Bovine = ESB = « Vache folle »)
- toutes mortelles, pas de traitement actuellement
- mettant en cause un nouveau groupe d'agents infectieux : les Agents transmissibles non conventionnels
(ATNC), avec la protéine prion : PRPSC ou résistant (va résister à la protéinase K) dérivée de PRPC normale
- avec accumulation de la protéine anormale (avec une configuration anormale) formant des « trous » dans
le cerveau entrainant la mort des neurones (aspect spongieux).
A noter :
PRPC = protéine du prion, forme cellulaire (forme normale ou sensible, produite essentiellement par le
système nerveux central)
PRPSC = protéine du prion, forme « scrapie » ou « résistante » (anormale, pathologique, toxique)
Les prions sont des protéines normalement présentes chez l’homme et pour des raisons encore
indéterminées vont pouvoir adopter une structure différente de la forme normale.
2. Les différentes maladies à prion
Chez l’homme :
1. Kuru (première EST décrite, en 1956)
2. Maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ ou CJD, 1920)
3. Syndrome Gertsmann-Straüssler-Scheinker (GSS)
4. Insomnie Familiale Fatale (IFF) composantes génétiques qui, dans certains cas peuvent intervenir
5. Nouvelle variante de la Maladie de Creutzfeldt-Jakob (nvMCJ, 1996) le cervelet est touché, apparue
secondairement à l’ESB (épidémie en Grande-Bretagne).
Chez l’animal :
1. Tremblante du mouton et chèvre (ovins, 1732)
2. Maladie du dépérissement chronique des ruminants sauvages
3. Encéphalopathie spongiforme féline
4. Encéphalopathie spongiforme bovine (ESB, 1986) ou maladie de la vache folle : BSE « mad cow
disease »

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Même si ces maladies sont liées à un même agent infectieux, les zones du SNC affectées ne sont pas
identiques :
Passe vite sur la diapo
A. Le KURU
En 1957 : Première description : dans une tribu de Papouasie-Nouvelle-Guinée qui se trouvait affectée
d’une maladie appelée Kuru (le terme, kuru, signifiant « trembler » dans la langue des membres de la
tribu).
Etude épidémiologique et description par le virologiste Carleton Gajdusek qui observe que cette tribu
pratique le cannibalisme (= manger le cerveau des défunts).
Des tissus sont envoyés aux USA et les études neuropathologiques révèlent des atteintes du cerveau avec
une forme spongieuse.
Le fait que la maladie touche plusieurs membres d’une famille, faisait penser à une origine génétique (mais
on s’est rendu compte plus tard que la transmission se faisait par la consommation de cerveau).
B. Le SCRAPIE chez le mouton
Même symptôme retrouvé chez les moutons avec grattage = Scrapie (nom donnée à la PRPsc)
La conclusion a donc été l'existence d'un agent commun entre ces trois pathologies mortelles, l'Agent
Scrapie (Sc), difficile à mettre en évidence
3. Caractéristiques clinico-biologiques de ces pathologies
- Maladie chronique à incubation longue : plusieurs années (3 à 30 ans) sans symptômes.
Mais dès que les premiers symptômes apparaissent l’évolution de la maladie est très rapide et fatale (2 à
5ans après l’apparition des symptômes) => maladie mortelle sans remède.
- Pas de signes inflammatoires / immunitaires dans le cerveau (→ différent d’un virus, d’une bactérie)
- Pas de démyélinisation (donc pas d'infiltration des cellules de la réponse immunitaire, ce n’est pas une
maladie auto-immune qui fait intervenir des auto-anticorps)
Pas de façon de diagnostic
Certain chez l’homme avant le
décès.
Les observations ont montré que ces
différentes pathologies ne
touchaient pas les mêmes régions du
SNC.
Dans la MCJ ça touche le cerveau.
Dans le Kuru ça touche le cervelet.

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Lors d’infection qui touche le SNC, classiquement on cherche dans le LCR et le sang la trace de bactérie,
virus ou champignon mais dans le cas des EST on ne voit pas ces agents infectieux et il n’y a pas non plus
d’infiltration leucocytaire.
Ici lorsqu’on cherche une réaction inflammatoire, on ne voit pas d’infiltration leucocytaire mais cependant
on n’observe pas une activation de la microglie (macrophage du SNC) ainsi que des cellules astrocytaires
(cellule de soutien du SNC).
Donc dire qu’il n’y a absolument pas de marqueurs inflammatoires est faux, au niveau microscopique on
l’observe mais on ne voit pas d’infiltration massive leucocytaire classique. A l’oral, il dit que l’on n’a pas
d’activation des microglies cette année.
4. Autres faits historiques
1966 : Démonstration du caractère transmissible du Kuru au chimpanzé.
1967 : Alper et Pattison suggèrent que l'agent infectieux a une taille très petite, inférieure à celle des virus
(hypothèse virale pas totalement abandonnée aujourd’hui)
1967 : Griffith propose l'hypothèse de protéine seule (« protein only ») ayant adopté un repliement anormal.
Mais pas de preuves tangibles...
1982 : Prusiner (LE nom à retenir dans la découverte de la maladie à prion) et ses collègues montrent
que :
- Les traitements physiques et chimiques détruisant les acides nucléiques sont incapables d'inactiver l'agent
infectieux.
- A l'inverse, tous les procédés qui détruisent ou détériorent les protéines entraînent une inactivation
importante de l'agent infectieux. Prusiner propose d'introduire un nouveau terme pour désigner ce nouveau
type d'agent infectieux : Prion.
A l’époque même en 1982, dire qu’une protéine pouvait être un agent infectieux passait assez mal auprès de
la communauté scientifique.
C’est que très récemment à partir des années 2000 qu’on commence à accepter cette possibilité.
II. La protéine prion : Transformation et Transmission
1. Neuropathologie
Le prion est une protéine normale du SNC mais aussi un agent infectieux.
La forme normale, cellulaire du prion : PRPC peut évoluer vers une forme anormale « scrapie » PRPSc.
Cette forme pathologique PRPSc va constituer des plaques neurotoxiques par accumulation et dépôts
dans le cerveau (car PRPSc insolubles). Au niveau cellulaire ces plaques présentent une activité
cytotoxique entrainant la formation de cavités au sein des neurones qui vont mourir par apoptose.
Dans un même temps, ces PRPSc sont capables d'activer les cellules gliales : elles induisent prolifération et
hypertrophie et on assiste à ce moment-là à une gliose.
Ces maladies à prion sont considérées transmissibles mais non contagieuses.
Transmission pas consommation de broyats de cerveaux ou de viandes animales contagieuses.
(Quelqu’un atteint de « vache folle » ne peut pas vous transmettre la maladie comme ça à moins que vous
lui mangiez la cervelle...)

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Aspect spongiforme :
Grosses vacuoles blanches au sein des neurones qui entrent en apoptose et laissent des espaces vides.
 Formation d’une spongieuse et une activation des astrocytes (marqueur GFAP) avec accumulation
de prions.
Prions que l’on peut détecter dans les tissus en utilisant tout simplement des Ac spécifiques (mais on le
verra plus loin que ces Ac ne différencient pas les PrionsC normaux des PrionsSC pathologiques)
2. Nature de l'agent infectieux : hypothèse et contre-hypothèse
En 1982, Prusiner a émis l'hypothèse de « la protéine infectieuse seule ».
Mais il restait cependant extrêmement prudent en disant que cet agent était probablement de nature
protéique mais qu’il n’excluait néanmoins pas une possible cause virale.