Rôle de la TEP/TDM au [18 F]-FDG pour l`évaluation précoce de la

UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
******************
ANNEE 2008
N°
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : Médecine Nucléaire
-----------Présentée et soutenue publiquement le 28 octobre 2008
à Paris
-----------Par Laetitia Sika VERCELLINO
Née le 17 août 1982 à Paris 12ème
-----------TITRE :
Rôle de la TEP/TDM au [18F]-FDG pour l’évaluation précoce de la
réponse aux thérapies anti-angiogéniques dans le carcinome rénal
métastatique
PRESIDENT DE THESE :
Mr Le Professeur Jean-Luc Moretti
LE CONSERVATEUR DE LA
BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE
DIRECTEUR DE THESE :
Mr Le Docteur Guilhem Bousquet
Signature du Président de thèse
Cachet de la bibliothèque
universitaire
REMERCIEMENTS
A Monsieur le Professeur Jean-Luc MORETTI.
Je vous remercie de m’avoir accueillie dans votre équipe, et de m’avoir fait confiance,
notamment pour ce sujet qui vous tient à cœur.
A Monsieur le Docteur Guilhem BOUSQUET.
Je te remercie d’avoir toujours exigé le meilleur de moi-même, et de m’avoir encadrée de
main de maître pour ce travail de longue haleine. Je te remercie également de ton suivi
rigoureux des patients qui a grandement contribué à la qualité de l’étude.
A Madame le Professeur Françoise MONTRAVERS.
Merci de votre participation. J’ai apprécié votre sérénité,votre efficacité et votre gentillesse au
cours des quelques mois passés à travailler avec vous.
A Monsieur le Professeur Jean-Louis MISSET.
Merci d’avoir accepté de faire partie de mon jury.
A Emmanuelle, pour ton aide précieuse, ton dynamisme et le travail partagé à Saint-Louis.
A Antoine, radiophysicien, qui allie compétence, humour et disponibilité.
A toutes les secrétaires que j’ai pu embêter, tout particulièrement celles de l’Oncologie de
Saint-Louis, Sabrina et Magali, de Médecine nucléaire de Saint-Louis, Marthe et Amable.
A toute l’équipe de Médecine Nucléaire de Saint-Louis, qui m’a fait aimer la spécialité :
Betty, Elif et Farid pour votre gentillesse, Jef et Georges pour votre bonne humeur du
vendredi, toute l’équipe des manipulateurs.
A Anne-Claire, Virginie, Jean-Marc et Khaldoun : vous m’avez beaucoup appris, toujours
avec le sourire…et vous m’avez aidée à avancer par vos conseils et votre disponibilité.
A mes amis en médecine, en particulier Camille, Soumya, Louise, Vincent, Guy et Aurélie,
avec qui j’ai pu partager mon enthousiasme et mes doutes.
A mes amis hors médecine, vous avez toujours été là pour moi : Sandrine, Mages, Ombeline,
Stéphanie, Romain et Céline.
Aux familles Emsalem, Adegnon et Avouyi-Dovi, vous êtes aussi ma famille.
A ma grand-mère Céline, pour ta foi inébranlable.
Last but not least, à mes parents sans qui je ne serais pas là. Vous m’avez tout donné, à
commencer par tant d’amour.
2
TABLE DES MATIERES
ABREVIATIONS
7
INTRODUCTION
9
PARTIE 1 : ETAT ACTUEL DES CONNAISSANCES
10
I Le cancer du rein
10
I.1 Epidémiologie
10
I.2 Cancer du rein métastatique
10
I.2.1 Prise en charge
I.2.2 Classification et pronostic
10
11
I.3 Imagerie conventionnelle et cancer du rein
11
I.4 Cancer du rein et thérapies anti-angiogéniques
12
I.4.1 Physiopathologie du cancer du rein
I.4.2 Mode d’action des anti-angiogéniques
I.4.3 Le sunitinib
I.4.4 Le sorafénib
12
12
14
14
II La TEP/TDM au [18F]-FDG
16
II.1 Principe de la tomographie par émission de positons
16
18
II.2 Métabolisme tumoral du [ F]-FDG
20
II.3 Mesure de la fixation tumorale du [18F]-FDG
21
II.3.1 Les différentes mesures
II.3.2 Les SUV
21
22
II.4 Indications de la TEP au [18F]-FDG
23
II.5 TEP FDG et cancer du rein
24
II.6 Le FMISO
25
PARTIE 2 : EVALUATION PRECOCE DU TRAITEMENT PAR ANTIANGIOGENIQUES EN TEP [18F]-FDG
27
I Objectifs de l’étude
27
II Méthodologie
28
II.1 Patients
28
3
II.2 Schéma thérapeutique
28
II.3 Protocole d’imagerie
28
II.4 Evaluation de la réponse au traitement
29
II.5 Modalités d’imagerie
30
18
30
30
II.5.1 TEP/TDM au [ F]-FDG
II.5.2 TDM
II.6 Analyse des images
30
III Résultats
32
III.1 Caractéristiques des patients
32
III.2 Réponse au traitement
34
III.3 Résultats des examens TEP
35
III.3.1 Réponse métabolique
III.3.2 Réponse TEP/TDM et devenir clinique
35
35
IV Discussion
41
CONCLUSION
48
ANNEXES
49
BIBLIOGRAPHIE
55
4
TABLE DES ILLUSTRATIONS
Figures
Figure 1 : Mode d’action des anti-angiogéniques : exemples du sunitinib et du sorafénib 13
Figure 2 : Formules du sunitinib et du sorafénib
13
Figure 3 : Phénomène d’annihilation, exemple du [18F]-FDG
17
Figure 4 : Principe de la détection en coïncidence
18
Figure 5 : Les différents types de coïncidence
19
Figure 6 : Du glucose au 2[F18] Fluoro-2-Desoxy-Glucose
20
Figure 7 : Mécanismes de l’accumulation du FDG dans la cellule néoplasique
21
Figure 8 : Le FMISO
26
Figure 9 : Calendrier des examens d’imagerie
29
Figure 10 : Variation de la moyenne des SUVmax sur les examens avant traitement,
à J15 et J42, pour les différents patients
Figure 11 : Réponse métabolique précoce et survie sans progression
39
40
Tableaux
Tableau 1:Radioisotopes émetteurs β+ utiliés en médecine nucléaire
(d’après Moretti et al. 2005)
16
Tableau 2 : Caractéristiques des principaux cristaux scintillateurs utilisés en TEP
18
Tableau 3 : Caractéristiques des patients
33
Tableau 4 : Devenir clinique et réponse scannographique et métabolique
37
5
ANNEXES
Annexe 1: Critère RECIST d’après Therasse et al. 2000
49
Annexe 2 : Critères de réponse métabolique d’après les recommandations de l’EORTC
(Stroobants et al. 2003)
49
Annexe 3 : Iconographie patient 1
50
Annexe 4 : Iconographie patient 2
51
Annexe 5 : Iconographie patient 6
52
Annexe 6 : Iconographie patient 11
53
Annexe 7 : Iconographie patient 13
54
6
ABREVIATIONS
[18F]-FDG : [18F] –Fluorodésoxyglucose
[18F]-FDG-6P : [18F]-Fluorodésoxyglucose-6-Phosphate
[18F]-FETNIM : [18F]-Fluoroérythronitroimidazole
[18F]-FMISO : [18F]-Fluoromisonidazole
AMM : autorisation de mise sur le marché
ASCO : American Society of Clinical Oncology
Cu-ATSM: Cu(II)-diacetyl-bis(N(4)-methylthiosemicarbazone
ATP : adénosine triphosphate
EORTC: European Organization for Research and Treatment of Cancer
FLT 3 : Fms-like tyroise kinase-3
GIST: Gastro Intestinal Tumor (tumours stromales gastro-intestinales)
GLUT: Glucose Transporter (Transporteur du glucose)
GSO : orthosilicate de gadolinium
HIF : Hypoxia inducible factor
IFN : interféron
IL-2 : interleukine 2
IRM : Imagerie par Résonance Magnétique
ITK : inhibiteur des tyrosines kinases
LSO : orthosilicate de lutétium
LYSO : orthosilicate de lutétium yttrium
MAPK: Mitogen-activated protein kinase
MSKCC: Memorial Sloan Kettering Cancer Center
mTOR: mamalian target of rapamycin
PDGF: Platelet derived growth factor
PDGFR: Platelet derived growth factor receptor
PHRC: Programme Hospitalier de Recherche Clinique
RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumor
RO: réponse objective
ROI: Region Of Interest
SSP: Survie sans progression
SG : Survie globale
SUV: Standardized Uptake Value
7
TDM: tomodensitométrie
TEP : tomographie par émission de positons
VEGF : Vascular endothelial growth factor
VEGFR : Vascular endothelial growth factor receptor
VHL : Von Hippel-Lindau
8
INTRODUCTION
Les molécules anti-angiogéniques, au premier rang desquels les inhibiteurs de tyrosine
kinase (ITK) tels sunitinib et sorafénib, sont désormais le traitement de choix des cancers du
rein métastatiques qui relevaient jusqu’alors d’une immunothérapie par interféron (IFN) et/ou
interleukine-2 (IL2), peu efficace et souvent au prix d’importants effets secondaires. Ces
nouvelles thérapeutiques sont essentiellement pourvoyeuses de stabilisations tumorales. De
fait, les critères Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) utilisés pour
l’évaluation morphologique de la réponse au traitement peuvent être pris en défaut, soit que la
taille tumorale soit stable longtemps, soit que, paradoxalement, elle augmente suite à une
nécrose tumorale. L’imagerie métabolique peut donc jouer un rôle dans l’évaluation précoce
de l’efficacité des thérapies anti-angiogéniques.
La Tomographie par Emission Positons (TEP) au [18F]-fluorodésoxyglucose([18F]FDG) couplée à la tomodensitométrie (TDM),
désormais validée dans de nombreuses
indications en oncologie et en hématologie, que ce soit pour la stadification initiale ou
l’évaluation de la réponse tumorale aux différentes thérapies, apporte des informations sur le
métabolisme tumoral et peut témoigner de l’activité des traitements même en l’absence de
modification de taille tumorale. Si le rôle de la TEP/TDM [18F]-FDG est à présent
parfaitement reconnu et qu’elle est implémentée dans la prise en charge du patient pour
certaines affections, tel le lymphome, il n’en va pas de même pour toutes les pathologies.
Malgré des données divergentes dans la littérature concernant le cancer du rein, la TEP au
[18F]-FDG semble avoir une bonne sensibilité pour l’évaluation du cancer du rein
métastatique. Par ailleurs, les études sur l’évaluation de la réponse thérapeutique dans le
cancer du rein sont quasi inexistantes. Aussi semblait-il intéressant d’initier à l’hôpital SaintLouis une étude pilote sur l’évaluation précoce de la réponse métabolique aux thérapies antiangiogéniques dans le cancer du rein métastatique.
Dans la première partie nous exposerons les données actuelles sur l’épidémiologie du
cancer du rein et sa prise en charge thérapeutique au stade métastatique, puis sur la TEP/TDM
au [18F]-FDG. Dans la seconde partie nous présenterons et discuterons les résultats de cette
étude pilote menée conjointement entre les services de médecine nucléaire et d’oncologie
médicale de l’hôpital Saint-Louis. Ce travail a d’ailleurs fait l’objet d’une présentation
internationale sous forme de poster (Cancer Drugs and Angiogenesis Joint meeting
Philadelphie 8 au 9 Février 2007), et d’une publication actuellement en cours de soumission.
9
PARTIE 1 : ETAT ACTUEL DES CONNAISSANCES
I
Le cancer du rein
I.1 Epidémiologie
Le cancer du rein représente 2,5 % de l’ensemble des cancers avec 8000 nouveaux cas
par an en France, responsables de 2,4 % de la mortalité. Il est le 3ème cancer urogénital après
les tumeurs de prostate et de vessie [72]. L’âge médian au diagnostic est de 67 ans pour les
hommes, 70 pour les femmes avec un sex-ratio hommes-femmes de 2,5. L’incidence de
cancer du rein a augmenté jusqu’au début des années 2000 et semble se stabiliser.
La majorité des cancers du rein sont des carcinomes, l’histologie la plus fréquente
étant le classique carcinome à cellules claires appelé désormais carcinome à cellules rénales
(70-80%). Les autres types histologiques regroupent les carcinomes papillaires (10-15%), à
cellules chromophobes (4-6%), des tubes collecteurs (<1%) et les tumeurs inclassables (4-5%)
[3].
I.2 Cancer du rein métastatique
I.2.1 Prise en charge
Vingt-cinq à 30% des patients se présentent d’emblée au stade métastatique lors du
diagnostic initial, et 50% des patients néphrectomisés pour une maladie de stade localisé
développeront des métastases [12]. Les principaux sites métastatiques sont le poumon, l’os, le
foie et le cerveau. Au stade de maladie avancée, le pronostic demeure très sombre, avec une
probabilité de survie à 5 ans inférieure à 20% [12, 28].
Chimiothérapie
et
radiothérapie
sont
classiquement
inefficaces
[92,
45].
L’immunothérapie avec l’interleukine 2 (IL-2) et l’interféron α (IFN α) a longtemps été le
seul recours des patients métastatiques, avec des taux de réponse objective au mieux de 15 à
20% dont 5% de réponses complètes durables chez les patients dits de « bon pronostic » [58].
Les nouvelles molécules ont bouleversé la donne, changeant radicalement la stratégie
thérapeutique et améliorant le pronostic de la plupart des patients [59].
10
I.2.2 Classification et pronostic
Au stade métastatique, la classification pronostique la plus utilisée est celle du
MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) [64]. Elle fut établie avant l’ère des
nouvelles thérapeutiques, à partir de 670 patients pré-traités. En analyse multivariée, cinq
facteurs pronostiques péjoratifs furent identifiés : un indice de Karnofsky de moins de 80%,
l’absence de néphrectomie préalable, un taux d’hémoglobine inférieure à la normale, une
calcémie corrigée supérieure à 10mg/dL, un taux de LDH supérieur à 1,5 fois la normale. On
isole ainsi trois catégories pronostiques : favorable (aucun facteur de mauvais pronostic),
intermédiaire (un ou deux facteurs) et défavorable (trois ou plus). La médiane de survie
globale était de 30 mois pour les patients de pronostic favorable, 14 mois pour ceux de
pronostic intermédiaire et 5 mois pour les pronostics défavorables.
I.3 Imagerie conventionnelle et cancer du rein
La stadification initiale est indispensable pour la prise en charge en raison de sa valeur
pronostique, et la connaissance de l’extension de la tumeur rénale guidera le geste chirurgical
[54]. Classiquement, la tomodensitométrie avec injection de produit de contraste fournit des
données fiables sur la taille et l’extension locorégionale (T de la classification TNM) [68].
L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) peut être utile en cas de doute sur un
envahissement de la veine cave inférieure. La TDM et l’IRM sont également performantes
dans la détection des métastases, quelle que soit leur localisation [68, 32].
Au stade métastatique, la réponse tumorale est habituellement évaluée en TDM, se
référant aux critères RECIST, fondés sur la somme des plus grands diamètres des lésions
cibles [84]. Les principes des critères RECIST sont rappelés dans l’annexe 1. La TDM pose
cependant plusieurs problèmes : tout d’abord, la prise en compte des dimensions de la tumeur
primitive lorsqu´elle est en place influence l’évaluation de la réponse tumorale, car volontiers
plus volumineuse que les métastases et variant peu de taille. Schwartz et al. ont proposé
d’utiliser la moyenne des changements de taille de toutes les lésions pour éviter cet écueil
[76]. Surtout, l’expérience nous montre que le critère de taille semble moins pertinent pour les
inhibiteurs de tyrosine kinase dont le bénéfice se traduit par une amélioration de la survie sans
progression, même en l’absence de régression tumorale significative. Outre les critères
RECIST, la plupart des études utilisent désormais la notion de « tumor shrinkage»
(« rétrécissement » tumoral). Des suggestions ont été faites pour modifier les critères
RECIST, définissant la réponse tumorale par une diminution de la taille tumorale de 10%, ou
11
une diminution de la densité tumorale de 15% sur une TDM avec injection de produit de
contraste [16]. Les premiers travaux dans ce sens ont concerné l’évaluation des tumeurs
stromales gastro-intestinales traitées par imatinib : en effet, en imagerie morphologique les
effets du traitement se manifestent souvent par des hémorragies ou nécroses intra-tumorales
induisant parfois même des augmentations paradoxales de taille. La réponse déterminée par
les modifications de densité tumorale était bien corrélée aux modifications du métabolisme
évaluées par TEP/TDM au [18F]-FDG.
I.4 Cancer du rein et thérapies anti-angiogéniques
I.4.1 Physiopathologie du cancer du rein
Quatre-vingt dix pourcent des formes sporadiques de carcinomes à cellules rénales
présentent une mutation inactivatrice du gène suppresseur de tumeur Von Hippel-Lindau
(VHL) situé sur le chromosome 3 [69, 3]. La protéine VHL, en se liant à Hypoxia Inducible
Factor (HIF) α, régule la réponse à l’hypoxie : à l’état de normoxie, HIF-α est dégradé par le
protéasome, tandis qu’en hypoxie ou en cas d’inactivation de pVHL, HIF-α s’accumule et
forme avec HIF-β un hétérodimère activant la transcription de gènes cibles impliqués dans
l’angiogénèse, la prolifération et la survie cellulaire (VEGF, PDGF, érythropoïétine) [19].
I.4.2 Mode d’action des anti-angiogéniques
Le sunitinib et le sorafénib sont des molécules de petite taille, inhibiteurs multicibles
de récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKI) tels VEGFR1, 2, 3, PDGFRα,β, KIT et FLT3.
Elles se lient aux récepteurs, au niveau du domaine tyrosine kinase, dans la portion
intracellulaire, à la place de l’Adénosine triphosphate (ATP) [60]. Par ailleurs, le sorafénib
inhibe b-raf, une kinase intracellulaire, impliquée dans une cascade de signalisation
aboutissant à la prolifération et à la survie cellulaire [4].
12
Growth factor
(VEGF, EGF, TGFα)
Sorafénib
Sunitinib
Ras
PI3K
Sorafénib
Raf
AKT
MEK1,2
mTOR
MAPK
•Transcription de protéines de la
progression du cycle cellulaire
•Prolifération
•↑HIFα ( rôle dans l’angiogénèse)
•↑HIFα
Figure 1. Mode d’action des anti-angiogéniques : exemples du sunitinib et du sorafénib
CH3
N
O
H3C
F
CH3
F
H3C
Cl
NH
F
O
NH
N
OH
O
N
H
F
CH3
O
H
HOOC
COOH
NH
NH
O
N
H
Sunitinib
Sorafénib
Figure 2 : Formules du sunitinib et du sorafénib
13
I.4.3 Sunitinib (SU11248, Sutent ®)
L’étude de phase I a permis la détermination du schéma d’administration, à savoir
50mg en une prise journalière par voie orale, indépendamment de l’heure des repas, pendant
quatre semaines consécutives suivies de deux semaines d’arrêt [24]. Le sunitinib a montré une
efficacité anti-tumorale avec des réponses partielles dans des cancers du rein, un GIST
(Gastro Intestinal Stromal Tumor) résistant à l’imatinib et une tumeur neuro-endocrine.
Dans le carcinome rénal, l’efficacité du sunitinib a été évaluée dans deux essais de
phase II avec des résultats très similaires. L’un a porté sur 63 patients métastatiques en échec
d´un traitement par cytokine, traités selon le schéma établi dans la phase I [66]. Une réponse
partielle RECIST fut observée chez 40% des patients et une stabilité tumorale de plus de 3
mois chez 27% des patients. La médiane de la survie sans progression était de 8.7 mois et la
médiane de survie globe de 16.4 mois. L’autre étude, menée pour confirmer ces premiers
résultats, portait sur 106 patients et retrouvait un taux de réponse objective de 34% et 29% de
patients avec une stabilité tumorale de plus de 3 mois [65]. La médiane de survie sans
progression était de 8.3 mois.
Enfin, une étude de phase III multicentrique portant sur 750 patients non prétraités
avec carcinome rénal métastatique a confirmé la supériorité du sunitinib par rapport à l’IFNα,
avec une médiane de survie sans progression de 11 mois pour le sunitinib versus 5 mois pour
l’interféron (p<0.001), et des taux de réponse respectivement de 31% et 6% (p<0.001) [67].
Les résultats à plus long terme ont récemment été présentés à l’ASCO, et confirment
également le bénéfice en survie globale du sunitinib comparé à l’IFN [25]. Le sunitinib a ainsi
obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le cancer rénal au stade avancé.
I.4.4 Sorafénib (BAY 43-9006, Nexavar®)
Dans une étude de phase I unicentrique portant sur 69 patients avec tous types de
tumeurs solides, une stabilisation tumorale a pu être observée dans 56% des cas avec le
sorafénib. Le schéma thérapeutique a été établi à 800 mg par jour (en deux prises, par voie
orale), en continu [82].
Dans une étude de phase II discontinue avec randomisation et contrôle placebo les 202
patients inclus ont reçu en ouvert le sorafénib à la dose de 400 mg 2 fois par jour pendant 12
semaines à l’issue desquelles les patients stables (moins de 25% de variations de la taille
tumorale) ont été randomisés en double aveugle pour le sorafénib ou le placebo. Parmi les 65
14
patients randomisés, la survie sans progression 12 semaines après randomisation était de 50%
pour le sorafénib et de 18% pour le placebo (p=0,0077). Par ailleurs, la médiane de survie
sans progression était statistiquement plus longue dans le groupe sorafénib (24 semaines) que
dans le groupe placebo (6 semaines) [70].
Dans une étude de phase III,
903 patients avec carcinome à cellules rénales
métastatique en progression après traitement systémique recevaient soit du sorafénib, soit un
placebo : la survie globale était de 19.3 mois dans le groupe sorafénib et 15.9 dans le groupe
placebo, cette différence n’atteignant pas le seuil de significativité. En revanche, la survie
sans progression était statistiquement plus longue dans le groupe sorafénib (5.5 mois) que
dans le groupe placebo (2.8 mois) [22]. Récemment, et contrairement au sunitinib, le
sorafenib n´a pu confirmer sa supériorité par rapport à l´IFN dans une étude de phase III en
première ligne métastatique, avec une médiane de survie sans progression respectivement de
5,7 et 5,6 mois [83].
En France le sorafénib a l’AMM pour le carcinome rénal en deuxième ligne après
échec des immunothérapies ou en cas de contre-indication à ces traitements.
15
II La TEP/TDM au [18F]-FDG
II.1 Principe de la tomographie par émission de positons
La TEP est une technique d’imagerie reposant sur la détection de rayonnements émis
lors de désintégrations β+. Les radionucléides émetteurs de β+ sont des produits de
cyclotrons, accélérateurs de particules.
Tableau 1 : Radioisotopes émetteurs β+ utiliés en médecine nucléaire
(d’après Moretti et al. 2005 – [61])
Isotopes
Période Energie cinétique
Parcours moyen du positon
(minutes) maximum (keV)
dans l’eau (mm)
15
2
1723
2,22
13
10
1190
1,44
20
981
1,12
F
109,8
635
0,6
76
Br
960
3440
5,0
68
Ga
68,2
1899
2,4
82
1,3
3350
4,7
O
N
11
C
18
Rb
Le noyau de l’émetteur β+ se transforme en un noyau stable en émettant un positon
(ou électron positif) et un neutrino. Le positon parcourt quelques millimètres dans la matière
et quand il est presque au repos il rencontre un électron avec lequel il va réaliser une réaction
d’annihilation : l’énergie correspondant à la masse au repos des deux particules est convertie
en énergie cinétique sous la forme de deux photons d’annihilation de 511keV, émis
simultanément dans des directions opposées et formant le plus souvent un angle de 180°
(figure 5). En effet, si au moment de l’annihilation, l’énergie cinétique du positon n’est pas
nulle, l’angle formé par les photons sera légèrement différent de 180 degrés. Les principaux
émetteurs de positons utilisés en médecine nucléaire sont regroupés dans le tableau 1. Ils
16
diffèrent par leur demi-vie, qui conditionne leur disponibilité : en effet grâce à sa demi-vie de
presque deux heures, il n’est pas indispensable de disposer d’un cyclotron sur site pour le 18F,
à la différence d’autres radioisotopes dont la demi-vie est plus courte. Par ailleurs, le lieu
d’émission des positons n’est pas le lieu d’annihilation et le parcours moyen du positon sera
plus ou moins long selon l’énergie cinétique maximale du positon, ce qui influera sur la
résolution spatiale des images.
Photon 511KeV
CH2OH
O
H
HO
H
OH
H
H
H
F
E=mc2
+
OH
-
180°
Photon 511KeV
Figure 3: Phénomène d’annihilation, exemple du [18F]-FDG
Le système de détection des caméras TEP dédiées est constitué de cristaux
scintillateurs couplés à un ou plusieurs tubes photomultiplicateurs. Les caractéristiques des
principaux cristaux scintillateurs utilisés actuellement sont regroupées dans le tableau 2. Ils
permettent un taux de comptage important des photons. L’ensemble des détecteurs est
organisé en anneaux complets couvrant de 15 à 20 cm dans la direction axiale.
17
Tableau 2. Caractéristiques des principaux cristaux scintillateurs utilisés en TEP
Scintillateur
BGO
LSO
GSO
LYSO
Densité (g/cm3)
7,13
7,40
6,71
7,1
Index de réfraction
2,15
1,82
1,85
1,82
max
480
420
440
420
300
40
60
41
0,901
0,819
0,674
0,793
13
11
10
9
44
34
26
34
Constante de décroissance
(ns)
Coefficient d’atténuation
(cm-1)
511 keV
Résolution en énergie
(511 keV)
Photofraction (511 keV)
Couronnes
de
détecteurs
Détecteur individuel
(cristal +
photomultiplicateur)
Figure 4 : Principe de la détection en coïncidence
18
La détection en TEP est une détection en coïncidence. Un évènement est pris en
compte si deux photons sont détectés dans une fenêtre temporelle de 6 à 10 nanosecondes. Il
s’agit alors d’une coïncidence vraie. La ligne qui joint une paire de détecteurs est appelée
ligne de réponse. La détection en coïncidence permet de s’affranchir des collimateurs. Il
arrive que des photons soient diffusés, générant une direction fausse (la ligne de réponse ne
passe pas par le point ayant émis le positon) ; on parle alors de coïncidence diffusée. Lorsque
des photons issus de sources différentes arrivent en même temps sur les détecteurs, il s’agit
alors de coïncidence fortuite. Ces coïncidences diffusées et fortuites génèrent du bruit de fond
[61].
Coïncidence vraie
Coïncidence diffusée
Coïncidence fortuite
Figure 5 : Les différents types de coïncidence
La correction d’atténuation est indispensable pour prendre en compte les coïncidences
atténuées par les tissus : celle-ci nécessite la connaissance de la distribution des coefficients
d’atténuation au sein du patient, données obtenues grâce à une tomographie de transmission,
autrefois avec des sources de 68Ge émettrices de positons ou des émetteurs mono photoniques
de demi-vie longue, et à présent, avec les systèmes hybrides TEP/TDM grâce à l’examen
tomodensitométrique qui fournit une image de transmission réalisée avec des rayons X. Par
ailleurs l’image tomodensitométrique va permettre la localisation anatomique des lésions
détectées en TEP.
19
II.2 Métabolisme tumoral du [18F]-FDG
Le fluor 18 est un isotope du fluor, membre de la famille des halogènes. Le fluor 18 se
désintègre par émission β+ (intensité de 97%) et capture électronique (intensité de 3%) avec
une période physique de 109,8 minutes. L’énergie du positon est en moyenne de 249 keV et
au maximum de 633 keV. Le fluor 18 est obtenu par irradiation d’une cible liquide d’eau
enrichie en oxygène 18 (à plus de 95%) à l’aide d’un faisceau de protons selon la réaction
18
O (p, n)
18
F. Le contrôle de la pureté radionucléidique est réalisé par analyse
spectrométrique et la mesure de la décroissance de la radioactivité se fait en chambre
d’ionisation. Le fluor est ensuite fixé par une lésion covalente à une molécule de glucose aux
dépens d’un atome d’oxygène (le fluor se substitue à un groupe hydroxyle). Par la suite le
[18F]-FDG va subir les contrôles de pureté chimique, radiochimique et de pyrogénicité.
Aucune toxicité ou allergie n’a jamais été mise en évidence suite à une injection de [18F]FDG.
CH2OH
CH2OH
O
H
HO
H
OH
H
H
OH
H
OH
Glucose
O
H
HO
H
OH
H
H
OH
H
F
2-[F18] Fluoro-2-Desoxy-Glucose
Figure 6 : Du glucose au 2[18F] Fluoro-2-Desoxy-Glucose
Dans les années 1950, Warburg démontre l’augmentation de la consommation du
glucose par les cellules cancéreuses [89]. Par ailleurs, dans la plupart des cancers existe une
surexpression des transporteurs du glucose en particulier GLUT 1 et GLUT 3, facilitant
l’entrée du glucose dans la cellule néoplasique [11], ainsi que de l’hexokinase 1 et 2 (cette
dernière n’étant quasiment pas exprimée dans les cellules non tumorales) [10]. Le [18F]-FDG
est un analogue du glucose transporté à l’intérieur de la cellule par diffusion facilitée, puis
phosphorylé en position 6 par des hexokinases en fluoroglucose-6-phosphate ; ce dernier se
20
retrouve alors en impasse métabolique et s’accumule dans la cellule, en particulier dans la
cellule tumorale.
Transporteurs (GLUT)
Transporteurs (GLUT)
Cellule
Cellule
FDG
FDG
FDG
FDG-6-P
FDG
FDG-6-P
FDG-6-P
FDG-6-P
FDG-6-P
FDG-6-P
FDG-6-P
Accumulation
normale du FDG6P dans la cellule
FDG-6-P
FDG-6-P
FDG-6-P
FDG-6-P
FDG-6-P
Accumulation excessive du
FDG-6P dans la cellule
FDG-6-P
Cellule normale
Cellule tumorale
Figure 7 : Mécanismes de l’accumulation du [18F]-FDG dans la cellule néoplasique
Soulignons que le [18F]-FDG n’est pas spécifique des cellules néoplasiques et qu´il
peut également s’accumuler dans les cellules des tumeurs bénignes, et celles impliquées dans
les processus infectieux ou inflammatoires. Il a d’abord été utilisé dans l’étude du
métabolisme cérébral et cardiaque avant de connaître le succès que l’on sait dans l’imagerie
des tumeurs solides.
II. 3 Mesure de la fixation tumorale du [18F]-FDG
II.3.1 Les différentes mesures
La mesure de la fixation du [18F]-FDG par les cellules tumorales est nécessaire pour
permettre le suivi fiable des tumeurs et l´évaluation de la réponse thérapeutique [90].
21
Actuellement, on distingue trois grandes méthodes de mesure de la fixation du [18F]-FDG: la
méthode visuelle, la méthode semi-quantitative (SUV) et la méthode cinétique [27].
La méthode visuelle la plus simple est également la plus subjective, et ne peut être
retenue pour les essais cliniques. Même dans le cas des pathologies où l´on attend une réponse
complète sous traitement, le besoin d’une méthode quantitative se fait sentir. Ainsi dans la
pathologie lymphomateuse, une étude a comparé la valeur pronostique d’une réponse évaluée
en analyse visuelle ou avec le SUV, à l’avantage de ce dernier [55].
La méthode quantitative la plus exhaustive repose sur une analyse compartimentale
avec acquisition dynamique et multiples prélèvements artériels. Cette méthode est longue,
invasive, et présente l’inconvénient d’être centrée sur une zone d’intérêt [37].
La méthode semi-quantitative (SUV : Standardized Uptake Values ou valeurs
standardisées de fixation) apparaît alors comme un bon compromis, plus fiable que
l’évaluation visuelle, moins précise que la méthode quantitative absolue mais plus simple à
mettre en œuvre, que ce soit pour les études cliniques ou la routine [80].
II.3.2 Les SUV
Cette mesure semi-quantitative, sans unité, est largement utilisée. Elle prend en
compte l’activité injectée et la masse du sujet.
SUVw = (Ct ×P)/Ainj
Ct Concentration en kBq/mL
P Poids (kg)
A Activité injectée (MBq)
Celle-ci est classiquement évaluée par le poids, le SUV peut être normalisé à la surface
corporelle totale ou la masse maigre, l’accumulation de FDG étant moindre dans le tissu
adipeux [94, 44].
SUVLM = (Ct ×LM)/Ainj
SUVSA = (Ct ×SA)/Ainj
LM Masse maigre
SA Surface corporelle.
22
Le SUV est également influencé par la glycémie, et doit être corrigé en fonction de
celle-ci (SUVcorr = SUV x glyc, avec la glycémie en g/L), ainsi que par l’hyperinsulinisme qui
augmente la fixation musculaire. Idéalement, l’examen doit être réalisé chez un patient à jeûn
avec contrôle préalable de la glycémie. Les SUV varient aussi en fonction du délai entre
l’injection du traceur et la réalisation de l’examen. En effet, la cinétique de fixation du [ 18F]FDG dans la tumeur est évolutive dans le temps et varie suivant les cancers, le plateau de
SUV n’est donc pas toujours atteint au même moment pour toutes les tumeurs [34]. Par
ailleurs la fixation dépend de la biodistribution du traceur, en particulier la fixation sur les
cibles secondaires (cœur, muscles) qui peut également varier d’un examen à l’autre. En
conséquence, pour un patient donné, les examens successifs doivent respecter rigoureusement
les différents paramètres d’acquisition : délai après injection du traceur (généralement une
heure après injection), durée de chaque pas (position de lit) et ordre des pas doivent être
superposables pour que le suivi sur les SUV soit fiable.
Il existe plusieurs indices de SUV, les plus utilisés étant le SUVmax et le SUVmoyen.
Le choix du voxel (pixel volumétrique, le pixel étant l’unité de base d’une image numérique)
est primordial pour un SUV maximum, et le voxel le plus « chaud » doit être recherché dans
l’ensemble du volume tumoral. Il est reproductible, mais est sensible aux fluctuations
statistiques [37]. Le SUVmoyen dépend de la région d’intérêt tracée ou ROI (Region of
Interest), et est influencé par l’effet de volume partiel [43]. En effet, en raison de la résolution
spatiale limitée du système (c’est-à-dire la capacité à discriminer deux structures différentes),
il existe une contamination d’intensité entre des structures adjacentes ayant des concentrations
radioactives différentes, ce qui conduit à sous-estimer la radioactivité présente dans les petites
lésions. Pour s’affranchir de cet effet il convient de mesurer les SUV uniquement pour les
lésions de taille suffisante (plus de 3 fois la résolution spatiale, soit 2 cm). Enfin, la mesure
des SUV s’effectue toujours sur des images corrigées des coïncidences fortuites et de
l’atténuation (même si l’analyse des images non corrigées demeure indispensable en
oncologie) [21].
II.4 Indications de la TEP au [18F]-FDG
A l’origine, la TEP au [18F]-FDG a été utilisée en cardiologie pour la recherche de
viabilité myocardique et en neurologie pour l’étude du métabolisme du glucose en particulier
dans l’épilepsie [13, 26]. Par la suite, la TEP [18F]-FDG s’est taillée une place de choix en
oncologie, que ce soit :
23
-
pour la caractérisation de lésions suspectes : nodule pulmonaire isolé, cancer d’origine
inconnue, caractérisation d’une masse pancréatique.
-
la stadification initiale de nombreuses néoplasies ; voies aéro-digestives supérieures,
primitifs pulmonaires, seins localement évolués, lymphomes hodgkiniens et non
hodgkiniens
-
dans le suivi, avec l’évaluation thérapeutique pour les cancers des voies aérodigestives supérieures et les lymphomes
-
la détection de récidive et la restadification pour de nombreux cancers.
Ces indications sont décrites dans l’AMM du [18F]-FDG. En France, des experts ont
établi des recommandations pour la bonne pratique clinique [7, 8]. Pour chaque type de
tumeur et chaque indication (bilan initial, évaluation des traitements, restadification), les
données de la littérature sont examinées et permettent d’établir des Standards, Options et
Recommandations (SOR).
II.5 TEP au [18F]-FDG et cancer du rein
Comme tous les autres cancers, le cancer du rein a fait l’objet de ces
recommandations, avec une première mouture en 2003 et un bulletin de veille en 2006. Il
existe peu d’études sur la TEP [18F]-FDG dans le cancer du rein, avec un nombre assez limité
de patients inclus et des résultats parfois discordants. En outre, toutes ces études ont utilisé la
modalité TEP seule, alors qu’à présent celle-ci est systématiquement associée à la TDM. En
ce qui concerne la caractérisation des tumeurs rénales, il n’y a pas d’attitude standard, mais la
TEP [18F]-FDG peut être proposée en dernière intention après un bilan morphologique (TDM
et/ou IRM) non conclusif. L’étude de Kang et al. portant sur 17 tumeurs primitives retrouvait
une sensibilité de 60% et une spécificité de 100% contre une sensibilité de 89% et une
spécificité de 100% pour l’étude de Kumar et al. sur 10 tumeurs primitives [42, 46]. Ces
données sont insuffisantes pour permettre l’élaboration de standards pour le bilan d’extension
initial. L’étude d’Aide et al. retrouvait une efficacité diagnostique de la TEP FDG au moins
égale, voire supérieure à la TDM pour la recherche de métastases au diagnostic initial, mais
portait sur un effectif réduit (huit patients) [1].
Pour le diagnostic et le bilan d’extension des récidives, là encore il n’y a pas
d’attitude standard, mais la TEP [18F]-FDG peut être indiquée en cas de point d’appel, sans
qu’un examen négatif ne permette d’éliminer une récidive tumorale. En effet, dans les
différentes études [42, 56, 40] la TEP apparaît moins sensible que la TDM, mais plus
24
spécifique pour la détection des métastases et des récidives. Elle n’aurait donc de valeur que
positive.
Quant à l’évaluation des traitements, le bulletin de synthèse mis à jour en 2006 fait état
de l’absence de données suffisantes, ne permettant pas de définir des standards ou des options.
Déjà, en 2003, un accord d’experts concluait à la nécessité d’évaluations prospectives de
l’intérêt de la TEP au [18F]-FDG pour l’évaluation de la réponse aux nouvelles thérapeutiques.
II.6 Le FMISO
L’hypoxie confère aux tumeurs une résistance à la radiothérapie (en empêchant la
formation de radicaux libres, elle compromet les effets létaux des radiations), et
vraisemblablement à la chimiothérapie (parmi les explications avancées : les modifications
dans l’environnement de la tumeur, une moindre diffusion des cytotoxiques, une expression
différente du génome dans les cellules hypoxiques) [30, 33]. Par ailleurs l’hypoxie pourrait
avoir une valeur pronostique péjorative, par exemple dans les tumeurs ORL. Il s’agit d’un
paramètre important pour adapter la stratégie thérapeutique [9]. L’étalon or pour l’évaluation
de l’hypoxie est la mesure de la pression partielle en oxygène (pO2) grâce à des électrodes
polarographiques ou via des techniques immunohistochimiques utilisant par exemple le
pimonidazole, mais il s’agit de techniques invasives. Aussi le besoin de marqueurs non
invasifs de l’hypoxie s’est avéré nécessaire [77].
Le FMISO est un dérivé fluoré du misonidazole, un composé nitro aromatique qui est
réduit en condition hypoxique et se lie alors de façon covalente aux molécules intra et
extracellulaires et s’accumule dans la cellule hypoxique [77]. Le [18F]-fluoromisonidazole
([18F]-FMISO) est donc un émetteur de positons, traceur de l’hypoxie. Le [18F]-FMISO a été
utilisé pour la recherche d’hypoxie cérébrale après les accidents vasculaires cérébraux, et dans
de nombreuses tumeurs, en particulier ORL, dans les cancers pulmonaires non à petites
cellules, le cancer rectal et le cancer du col de l’utérus [51]. En effet le [18F]-FMISO a une
valeur prédictive pour la réponse à la thérapie, et en cours de traitement la captation de [ 18F]FMISO peut être modifiée [73]. D’autres traceurs de l’hypoxie sont également développés,
par exemple le [18F]-FETNIM, et différents radiosotopes du Cu-ATSM [52,53].
25
NO 2
N
N
F
HO
Figure 8 : Le FMISO
Lawrentschuk et al. (2005) ont étudié la fixation en [18F]-FMISO dans le cancer du
rein avant néphrectomie, puis ont confronté les résultats à la mesure invasive de l’oxygénation
tumorale, ainsi qu´à l’étude immunohistochimique de la densité des microvaisseaux sur les
pièces opératoires [50]. Alors que l’hypoxie était prouvée par la sonde polarographique et
l’angiogénèse accrue, les tumeurs n’ont pas montré de fixation en [18F]-FMISO plus élevée
que le parenchyme rénal normal.
26
PARTIE 2 : EVALUATION PRECOCE DU TRAITEMENT
PAR ANTI-ANGIOGENIQUES EN TEP/TDM [18F]-FDG
I Objectifs de l’étude
Les nouvelles thérapies ciblées constituent une avancée majeure pour le traitement des
cancers rénaux métastatiques. Ainsi que nous l’avons rappelé, l’évaluation conventionnelle de
ces traitements par imagerie morphologique utilisant les critères RECIST est peu adaptée. Par
ailleurs, les études prospectives d’évaluation thérapeutique par imagerie métabolique dans le
cancer du rein métastatique font défaut. Aussi paraissait-il intéressant d’apporter de nouveaux
éléments dans ce domaine, d’autant que dans un futur proche, le clinicien aura à choisir entre
plusieurs de ces traitements et aura besoin d’outils fiables pour affiner sa stratégie
thérapeutique.
En outre, deux problèmes vont se poser sur le plus long terme : la toxicité et le coût de
ces molécules. En effet et contrairement à ce qui avait été imaginé, ces thérapeutiques sont
loin d’être dénuées d’effets secondaires, en particulier pour les toxicités cumulatives des
administrations prolongées, initialement sous-estimées, comme en témoignent, par exemple,
les données récentes sur la cardiotoxicité [29, 18]. Par ailleurs, le poids économique du
sunitinib demeure non négligeable, même si son rapport coût efficacité semble satisfaisant
(entre 30000 et 80000 euros par année de vie gagnée ou année de vie gagnée pondérée de la
qualité) [5]. Pour ces raisons, la détermination précoce de l’efficacité ou non de tels
traitements semble primordiale.
Dans de nombreuses pathologies, la TEP [18F]-FDG constitue un outil de stadification
et d’évaluation thérapeutique. Dans plusieurs études, en particulier celles concernant
l’imatinib, les modifications métaboliques apparaissent très précocement, dès 24h [81]. Dans
notre étude, nous avons évalué précocement la réponse aux anti-angiogéniques en TEP [18F]FDG chez des patients avec cancer du rein métastatique, et nous avons confronté les résultats
obtenus à ceux de l’imagerie morphologique ainsi qu’au devenir clinique à long terme.
27
II Méthodologie
II.1 Patients
Entre avril 2006 et janvier 2008, les patients avec un carcinome rénal
prouvé
histologiquement, au stade métastatique documenté par l’imagerie conventionnelle (TDM,
échographie, IRM, scintigraphie osseuse) et relevant d’un traitement par sunitinib ou
sorafénib ont été référés en médecine nucléaire pour la réalisation d’une TEP/TDM au [18F]FDG, avant mise en place du traitement. Pour être inclus dans ce travail prospectif, les
patients devaient justifier d’un traitement par sunitinib ou sorafénib, et présenter au moins une
lésion évaluable par l’analyse semi-quantitative (SUV), afin de permettre le suivi. Etaient
exclus les patients avec une TEP/TDM initiale négative ou un diabète déséquilibré. Les
patients ont tous donné leur consentement oral.
II.2 Schéma thérapeutique
Pour le sunitinib, les patients ont reçu le traitement selon le schéma classique
d’autorisation de mise sur le marché (AMM), à savoir 50 mg par jour pendant 4 semaines
consécutives, suivi d’une fenêtre thérapeutique de deux semaines, les cycles de traitement
étant de 6 semaines. La posologie pouvait être diminuée à 37,5 mg par jour en cas d’effets
secondaires majeurs. Pour le sorafénib, les patients ont également reçu le schéma de l’AMM,
à savoir 800mg/jour en deux prises, en continu, les cycles étant également de six semaines. Le
traitement était arrêté en cas de progression tumorale définie selon les critères RECIST
classiques [84], de toxicité importante ou de refus du patient de poursuivre le traitement.
II.3 Protocole d’imagerie
La chronologie prévue des examens d’imagerie (résumée sur la Figure 9) était : une
TEP/TDM au [18F]-FDG réalisée dans les deux semaines précédant le début du traitement,
répétée au 15ème jour (J15) puis à J42, à la fin du premier cycle. Une TDM était réalisée avant
mise en route du traitement, puis à J84, au terme de deux cycles complets, comme il est
coutume de le faire dans la pratique clinique courante. Le suivi à long terme a été réalisé par
imagerie conventionnelle et la meilleure réponse scannographique a été rapportée.
28
TEP#1
TEP#2
TEP#3
SUNITINIB 1
TDM
SUNITINIB 2
OFF
OFF
SORAFENIB
J - 10 J1
J15
J30
SORAFENIB
J42
J84
Figure 9 : Calendrier des examens d’imagerie
II.4 Evaluation de la réponse au traitement
La réponse objective (RO), la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG)
ont été calculées pour chaque patient. La réponse objective correspond aux réponses partielles
et complètes, évaluées en TDM avec les critères RECIST. La survie sans progression est
définie comme la durée entre le début du traitement et la progression documentée ou le décès
(quel que soit la cause) et la survie globale comme la durée entre le début du traitement et le
décès. Le bénéfice clinique, notion maintenant validée dans la littérature pour les thérapies
ciblées, regroupe les réponses objectives et les stabilités supérieures à 24 semaines [36].
Une analyse statistique a confronté le résultat de la TEP/TDM à J42 et la survie sans
progression, en utilisant un test de log-rank.
29
II.5 Modalités d’imagerie
II.5.1 TEP/TDM au [18F]-FDG
Conformément aux recommandations du National Cancer Institute (NCI), les patients
étaient à jeûn depuis au moins six heures [78]. Après hydratation par sérum physiologique les
patients étaient injectés avec une activité de 5MBq/kg de [18F]-FDG, après vérification de la
glycémie. Les images étaient réalisées après une heure où les patients étaient allongés dans
une pièce sombre et calme.
Les images ont été acquises sur une caméra TEP/TDM dédiée Gemini XL (Philips
Systèmes médicaux) associant une caméra TEP avec un cristal GSO et un scanner hélicoïdal
16 coupes. L’examen TDM (120kV, 100mAs, épaisseur de coupes 2.5 mm) était suivi
immédiatement par l’examen TEP avec une acquisition de 2 minutes par pas, la longueur du
champ du vue axial de chaque pas étant de 180mm. L’acquisition allait de la moitié du crâne
jusqu’à la moitié des cuisses. Les données TEP ont été corrigées de l’atténuation à partir de
l’examen TDM segmenté et reconstruit avec un algorithme tridimensionnel itératif LORRAMLA (Line Of Response-Row Action Maximization Likelihood Algorithm). Les images
de la TEP/TDM ont été analysées sur la station de travail EBW (Philips Systèmes médicaux).
Les valeurs de SUV ont été corrigées du poids du patient et calculées à partir d’un étalonnage
à l’aide d’un fantôme cylindre uniforme rempli d’une concentration de [ 18F]-FDG d’activité
connue.
II.5.2 TDM
L’imagerie tomodensitométrique consistait soit en une TDM thoraco-abdominopelvienne injectée, soit en la TDM de la TEP/TDM, non injectée, englobant les mêmes
segments que l’examen TEP.
II.6 Analyse des images
La réponse en TDM a été évaluée à J 84, avec pour point de référence la TDM initiale,
en suivant les critères RECIST [84], détaillés en annexe 1:
- réponse complète : disparition des lésions
- réponse partielle : diminution du diamètre des lésions d’au moins 30%
30
- progression : augmentation du diamètre de plus de 20%
- stabilité : modifications du diamètre ne remplissant pas les autres critères
Les mêmes critères ont été utilisés pour déterminer la meilleure réponse scannographique au
cours du suivi.
Pour l’examen TEP initial, toutes les lésions métastatiques ont été répertoriées, et le
SUVmax mesuré par la méthode du « pic », en identifiant le voxel le plus « chaud », pour des
lésions de plus de 2cm, c’est-à-dire plus de trois fois la résolution spatiale pour s’affranchir
des artéfacts de volume partiel. Pour le suivi de chaque patient, les trois lésions avec les
SUVmax les plus élevés ont été choisies.
Les critères de réponse étaient ceux de Stroobants et al., inspirés de ceux de l’EORTC [93],
définis comme suit (voir annexe 2 ) :
-
progression métabolique : augmentation de plus de 25% de SUV d’au moins une
lésion cible ou apparition d’une nouvelle lésion (quelle que soit l’évolution des autres
lésions cibles).
-
stabilité métabolique : modification de SUV inférieure à 25%.
-
réponse partielle : diminution de plus de 25% des SUV dans toutes les lésions cibles.
-
réponse complète : disparition de tout foyer hypermétabolique pathologique (fixation
identique aux tissus normaux adjacents).
A noter que les lectures des TDM et TEP/TDM étaient indépendantes et faites en
aveugle.
31
III Résultats
III.1 Caractéristiques des patients
Les caractéristiques des patients sont regroupées dans le tableau 3. Seize patients ont
été inclus, trois femmes et treize hommes. Quatorze ont été traités par sunitinib, deux par
sorafénib. L’âge médian était de 59 ans (33-83 ans). L’histologie était celle de carcinome à
cellules rénales (anciennement cellules claires) pour 14 patients et de carcinome tubulopapillaire pour deux patients. Sur les seize patients, treize avaient fait l’objet d’une
néphrectomie préalable. Cinq patients avaient eu des traitements antérieurs: trois par
interféron alpha, un par bévacizumab et un autre avait eu une radiothérapie stéréotaxique pour
des métastases cérébrales.
Les localisations métastatiques retrouvées étaient : le poumon (10 patients), l’os (6
patients), le foie (2 patients), le rein controlatéral (2 patients), la plèvre (1 patient) et le
péritoine (1 patient). Dix patients avaient une seule localisation viscérale, quatre en avaient
deux et deux patients trois ou plus. Quatre patients avaient une atteinte ganglionnaire sus et
sous-diaphragmatique, trois une atteinte sus-diaphragmatique et un sous-diaphragmatique.
Utilisant les critères du MSKCC [64], trois patients, à l’initiation du traitement par
ITK, avaient un pronostic favorable, six un pronostic intermédiaire, un seul un pronostic
défavorable. Quant aux six autres, le pronostic n’a pu être défini de façon exacte, en raison
d’éléments biologiques manquants (le plus souvent calcémie corrigée initiale, ou LDH) ;
néanmoins, deux d’entre eux avaient un pronostic intermédiaire ou favorable, un seul résultat
biologique étant manquant. Les quatre restants avaient un pronostic non déterminé.
32
Table 3. Caractéristiques des patients
N°
Histologie Néphrectomie
Patient
1
Thérapie
Sites métastatiques
PS Groupe pronostique du
antérieure
RCC
Non
Non
MSKCC
Poumons, tissus mous, 1
Inconnu
rein controlatéral
2
RCC
Oui
Bévacizumab
Poumon, foie, rein
1
controlatéral
Favorable ou
intermédiaire
3
RCC
Oui
Interféron α
Os
1
Intermédiaire
4
RCC
Oui
Non
Poumons
0
Favorable ou
intermédiaire
5
RCC
Oui
Non
Poumons
0
Inconnu
6
RCC
Oui
Radiothérapie
Poumons, système
0
Intermédiaire
stéréotaxique
nerveux central
7
RCC
Oui
Interféron α
poumons
0
Favorable
8
Pap.
Oui
Non
Carcinose péritonéale
2
Intermédiaire
Carc.
9
RCC
Oui
Non
Poumons, os
2
Intermédiaire
10
RCC
Oui
Non
poumons
0
Favorable
11
Pap.
Oui
Non
Loge de néphrectomie
1
Inconnu
Carc.
12
RCC
Oui
Non
Os, poumons
1
Intermédiaire
13
RCC
Non
Non
Os
1
Intermédiaire
14
RCC
Oui
Non
Os
0
Favorable
15
RCC
Oui
Interféron α
Os, poumons, foie
2
Défavorable
16
RCC
Oui
Non
Carcinose pleurale
3
Intermédiaire ou
défavorable
RCC carcinome rénal à cellules claires
Pap. Carc. Carcinome tubulo-papillaire
MSKCC Memorial Sloan Kettering Cancer Center
PS Performance Status ( Indice de performance)
33
III.2 Réponse au traitement
Les données de l’imagerie métabolique et morphologique sont détaillées dans le
tableau 4. Le suivi a été arrêté au 1er août 2008. Le suivi a été en moyenne de 12,2 mois (125,5). A J84, deux patients étaient décédés, deux étaient en progression, onze avaient une
maladie stable selon les critères pré-définis et un patient présentait une réponse partielle
scannographique. A la date de l’analyse, 7 patients sont décédés, six ont progressé et sont
toujours vivants, et trois patients sont en réponse complète.
Les patients 8, 12, 13, 15 et 16 ont progressé rapidement sous traitement, en moins de
six mois. Le patient 15 est décédé à J29 d’un choc septique et la patiente 16 à J79 de la
progression de la maladie. Pour le patient 13 (Annexe 7), une progression de la maladie est
constatée dès J42, à l’issue du premier cycle. Le patient 12 a progressé à J84, après arrêt du
traitement à J58, à cause des effets secondaires du traitement (troubles digestifs et atteinte
cutanée), puis est décédé de l’évolution tumorale à J273. Le patient 8 est décédé de la maladie
à J155.
La patiente 1(Annexe 3) est décédée d’une toxicité du traitement (accident vasculaire
cérébral hémorragique) à J126, alors qu’elle était stable sur le plan de la maladie.
Les patients 2, 3, 4, 5 et 7 ont présenté une stabilité initiale prolongée (plus de 24
semaines) puis ont fini par progresser. La patiente 3, malgré la stabilité initiale sous sunitinib
a choisi d’arrêter le traitement à cause des effets secondaires (asthénie), elle a progressé à
J180 et est décédée de la maladie à J390. Le patient 2 (Annexe 4) s’est trouvé stable sous
traitement pendant deux cycles à l’issue desquels il a choisi de l’interrompre à cause des effets
indésirables (diarrhée, asthénie, syndrome mains-pieds), et, par la suite, sa maladie a
progressé lentement (progression constatée à J270). Les patients 4, 5 et 7, après une stabilité
prolongée ont progressé à J182, J 455 et J 296 respectivement.
Le patient 11, sous sorafénib, a présenté une réponse mineure mais a progressé
ultérieurement à J 285 (Annexe 6). Le patient 9 a présenté une réponse partielle à J 156, avant
de progresser à J 335.
Les patients 6, 10 et 14, après traitement initial par sunitinib, ont pu bénéficier d’un
traitement local des métastases résiduelles, permettant l’obtention d’une réponse complète,
maintenue jusqu’à présent. Le patient 14, porteur d’une métastase osseuse vertébrale unique,
étendue aux parties molles, était stable à J84 et a été opéré de cette lésion unique, ce qui l’a
mis en réponse complète, maintenue à J184.
34
Le patient 10 a présenté à J168 une réponse partielle, puis a bénéficié d’une chirurgie
pulmonaire à J301, permettant une rémission complète, laquelle persiste à ce jour. Le patient
6 (Annexe 4), en raison d’une excellente réponse partielle RECIST (observée dès J84) et de la
persistance d’un nodule pulmonaire résiduel unique, a fait l’objet d’une radiofréquence sur
cette localisation, permettant l’obtention d’une réponse complète à J384, maintenue jusqu’à ce
jour.
Ainsi le taux de réponse objective à J 84 était de 6% (un patient sur 16) et sur
l’ensemble du suivi de 25 % (4 patients sur 16), dont 3 réponses complètes. La médiane de
survie sans progression était de 6,1 mois. Si on considère la notion de bénéfice clinique, 10
patients sur 16, soit 62% sont concernés. Pour ces patients la médiane de survie sans
progression est de 9,7 mois. La médiane de survie globale n’a pas encore été atteinte.
III.3 Résultats des examens TEP
III.3.1 Réponse métabolique
Sur le premier examen TEP/TDM, la moyenne des SUVmax pour l’ensemble des
lésions cibles (41 lésions) était de 6,8 (2,9 à 15,3). Treize patients ont eu un examen
TEP/TDM à J15 et quinze à J42. Onze patients ont bénéficié des deux examens. Selon les
critères de réponse de l’EORTC, à J15, 3/13 patients (23 %) avaient une réponse métabolique
partielle, 8/13 (62 %) une maladie stable et 2/13 (15 %) une progression métabolique. Parmi
les quinze patients ayant eu un examen à J42, 5/15 (33 %) avaient une réponse métabolique
partielle, 8/15 (54 %) une maladie stable, et 2/15 (13 %) une progression métabolique. Sur les
onze patients ayant eu des examens TEP à la fois à J15 et à J42, les résultats étaient
concordants pour dix patients. La modification de la moyenne des SUVmax pour chaque
patient est représentée par une courbe sur la figure 10.
III.3.2 Réponse TEP/TDM et devenir clinique
Des cinq patients qui ont présenté une réponse métabolique partielle à J42, deux ont
présenté une réponse partielle scannographique, respectivement à J84 (patient 6) et J168
(patient 10). Tous deux sont en vie, désormais sans maladie évolutive. La patiente 1 avait une
stabilité RECIST à J84 mais est décédée d’une toxicité médicamenteuse à J126. La patiente 3,
après une stabilité RECIST prolongée, a progressé à J180 en raison d’un arrêt des traitements
35
pour toxicité. Enfin, le patient 11, a présenté une réponse scannographique mineure
(diminution inférieure à 30%), puis a progressé à J285.
Des 8 patients avec une stabilité métabolique à J42, 6 ont présenté une stabilité
RECIST à J84 qui s’est pérennisée avec une survie sans progression supérieure à 6 mois.
Tous ces patients, sauf le patient 14, qui a été opéré d’une métastase osseuse unique, ont
finalement progressé avec une médiane de survie sans progression de 9,6 mois. En revanche,
chez les deux autres patients (8 et 12) une progression RECIST plus précoce a pu être
observée, respectivement à J155 et J84.
Le patient 13 a présenté une progression métabolique dès le premier cycle, confirmée
par la clinique et l’imagerie conventionnelle. A noter que pour les deux patients décédés avant
J84, une progression métabolique était objectivée sur les TEP/TDM précoces à J 15 (le patient
15 avec l’apparition d’une nouvelle lésion, et la patiente 16 avec une augmentation de
SUVmax supérieure à 25% d’au moins une lésion cible).
L’analyse statistique a pris en compte tous les patients, car même les patients décédés
avant la réalisation du TDM de J84 avaient eu au moins une TEP de suivi. Celle-ci (figure 11)
a trouvé une différence significative pour la survie sans progression entre les patients qui
avaient progressé dès le premier cycle et ceux qui étaient stables ou en réponse partielle
(p<0.0001).
En revanche, le test n’a pas mis en évidence de différence significative entre les
patients ayant présenté une réponse partielle et ceux qui étaient stables sur le plan
métabolique, sachant que la taille de l’échantillon étant réduite, la puissance du test était
faible.
Patient TEP FDG J15
n°
TEP FDG J42
TDM J84
Meilleure
réponse TDM
Statut clinique au dernier suivi
36
1
RP* (-66%)
RP * (-48%)
S (-6%)
Décède d’une toxicité du
S
traitement à J 126
2
S* (+6%)
S* (-10%)
S
S
Progression à J 270
3
S*(- 5%)
RP* (- 32%)
S (-10%)
S
Progression à J 180
Décède de la maladie à J 390
4
S* (-10%)
S * (-19%)
S (-3%)
S
Progression à J 182
Décède de la maladie à J486
5
S* (-15%)
S* (-13%)
S (+14%)
S
Progression à J 455
6
NR
RP* (-59%)
RP (-35%)
RP à J 84
Maintien de la réponse complète
RC à J 384
à J 563
7
S*(-18%)
S* (-16%)
S (-2%)
S
Progression à J 296
8
S* (-15%)
S * (-13%)
S (+15%)
S
Progression
Décédé de la maladie à J 155
9
S*(-10%)
S* (-10%)
S (+16%)
RP à J 156
Progression à J 335
10
RP*(-28%)
RP* (-34%)
S (-20%)
RP à J 168
Maintien de la réponse complète à
RC à J 301
J 438
11
RP* (-44%)
RP* (-49%)
S (-11%)
S
Progression à J 285
12
S* (-13%)
S *(+1%)
P
P
Progression à J 84 (après arrêt du
traitement à J 58) Décès J273
13
NR
P* (+72%,
P
P
Progression à J 42
nouvelles lésions)
14
NR
S *(-18%)
S (-5%)
RC à J163
RC maintenue à J184
15
P *(+24%,
NR
NR
NR
Décédé à J 29 (choc septique)
P *(+43%)
NR
NR
Décédée à J79 (décès spécifique)
nouvelle lésion)
16
P *(+12%, avec 1
lésion
augmentant de
plus de 25%)
Table 4. Devenir clinique et réponse scannographique et métabolique
*Réponse métabolique, évaluée par les critères EORTC
37
Non precisé: réponse morphologique évaluée par les critères RECIST
RC : Réponse complète
RP: Réponse partielle
S: Stable
P : Progression
NR : Non réalisé
38
Modification des SUVmax sur les différents examens TEP/TDM
80
Variation de la moyenne des SUVmax
60
40
1
2
3
20
4
5
6
0
7
TEP/TDM initial
TEP/TDM J15
TEP/TDM J42
8
9
10
-20
11
12
-40
13
14
15
-60
16
-80
Examens TEP/TDM
Figure 10 : Variation de la moyenne des SUVmax sur les examens TEP/TDM avant traitement, à
J15 et J42, pour les différents patients.
Les courbes en pointillés correspondent aux patients qui n’ont eu que l’examen de J42.
39
SSP
RP
MP
MS
Log-rank: P<0.0001
Suivi par les données TEP
Figure 11 : Réponse métabolique précoce et survie sans progression.
SSP : Survie sans progression
RP : Réponse partielle
MS : Maladie stable
MP : Maladie progressive
40
IV DISCUSSION
Le pronostic du carcinome rénal métastatique a récemment été transformé par l’arrivée
de nouvelles thérapeutiques anti-angiogéniques comportant des inhibiteurs multi-kinase tels
que le sunitinib et le sorafénib [67, 22], un anticorps anti-VEGF, le bévacizumab [23], et deux
inhibiteurs de mTOR (mamalian target of rapamycin), le temsirolimus et l’everolimus [36,
39]. A l’ASCO 2008, Figlin et al. ont d’ailleurs présenté les résultats à plus long terme de
l’étude princeps du sunitinib en première ligne métastatique, confirmant l’avantage en survie
globale (SG) du sunitinib par rapport à l’interféron-alpha, avec une médiane de SG de 26,4
mois versus 21,8 mois [25]. Malgré cela, les réponses complètes scannographiques sont rares,
et l’on observe plus volontiers une stabilité RECIST. En effet, dans les essais cliniques, le
traitement par sunitinib est associé à un taux de réponse objective compris entre 15 et 30%
[83]. Par ailleurs, il est particulièrement intéressant de noter que tous les patients avec une
réponse initiale développent, à terme, une résistance secondaire. A ce jour, aucun marqueur
n’est validé pour la prédiction d’une résistance primaire, ou, en cas de réponse initiale, pour
prédire le délai de survenue d’une résistance secondaire [66]. Cette observation est valable
pour l’ensemble des agents thérapeutiques ciblant la voie du « vascular endothelial growth
factor » (VEGF).
A notre connaissance, cette étude est la première à avoir utilisé la TEP/TDM au [18F]FDG pour évaluer la réponse au sunitinib dans le carcinome rénal métastatique. En accord
avec les conclusions d’une méta-analyse récente sur les performances diagnostiques de la
TEP au [18F]-FDG dans le cancer du rein, nous avons confirmé, que le cancer du rein pouvait
être stadifié de façon fiable en TEP/TDM [18F]-FDG [57]. La sensibilité globale pour la
restadification était de 87%, et de 72% pour la détection des métastases. Dans le cadre de
notre étude, seul 1 patient sur 17 fut initialement exclu en raison du caractère non
hypermétabolique initial de ses localisations métastatiques pulmonaires. Une étude récente a
évalué la réponse au traitement par sorafénib en TEP/TDM au [18F]- FDG, chez dix patients
avec un cancer du rein métastatique [79]. Celle-ci retrouvait une diminution de la fixation de
[18F]-FDG plus importante que la diminution de la somme des plus grands diamètres, et
mettait en avant l’intérêt de la TEP pour l’évaluation des lésions osseuses, qui ne sont pas
prises en compte pour l’évaluation de la réponse dans les critères RECIST.
41
Tout d’abord et pour replacer ce travail dans son contexte, la médiane de SSP et les
taux de RO observés dans notre population sont respectivement de 6,1 mois et 25%, ce qui est
inférieur aux résultats de l’étude princeps de sunitinib, avec une médiane de SSP de 11 mois
et 37% de taux de RO. Toutefois, il est à souligner que notre population de travail n’est pas
une population sélectionnée, et qu’ont été inclus un patient avec métastases cérébrales, deux
patients avec une histologie papillaire, et deux avec un indice de Karnofsky médiocre et une
maladie de mauvais pronostic. La médiane de SSP de notre population est d’ailleurs
nettement minorée par ces deux derniers patients respectivement décédés à J29 et J79.
Rappelons, afin d’expliquer l’hétérogénéité de cette population, que le sunitinib a sa place
pour le traitement des formes de mauvais pronostic, ainsi qu’en cas de métastases cérébrales
[88, 35]. Pour les histologies papillaires, les données sont assez maigres et se limitent
essentiellement à une étude rétrospective publiée dans le Journal of Clinical Oncology en
2008 par Choueiri et al., et portant sur 52 cas de carcinomes rénaux soit papillaires (n=41),
soit à cellules chromophobes. Pour le sous-groupe des histologies papillaires, bien qu’elles
relèvent d’une oncogénèse différente et soient classiquement grevées d’un pronostic plus
sombre, la médiane de SSP est de 11,9 mois quand les patients sont traités par sunitinib
(n=12) [17]. Finalement, nos résultats sont assez cohérents et plus proches de ceux de l’étude
compassionnelle du sunitinib rapportée à l’ASCO 2007, avec une médiane de survie sans
progression de 8,9 mois, un taux de réponse globale de 9,3% et un bénéfice clinique chez
52% des patients (62% pour notre série) [31].
La TEP/TDM au [18F]-FDG à J42 donne des résultats concordants avec la TDM à
J84 chez neuf des quatorze patients évaluables. Par ailleurs, quatre patients ont une réponse
métabolique partielle, alors que la TDM est stable selon les critères RECIST : l’un d’eux aura
une réponse partielle et un autre une réponse mineure scannographique ultérieure. On peut
ainsi considérer la fiabilité de l’imagerie métabolique précoce chez 13 des patients
évaluables, et 15 des 16 patients. En effet, les deux patients considérés non évaluables sont
décédés précocémment alors même que le TEP précoce (à J15) objectivait une progression
métabolique. Le patient 13, qui a présenté une progression métabolique précoce a progressé
cliniquement rapidement. L’analyse statistique a mis en évidence une différence significative
pour la durée de la survie sans progression entre les patients ayant progressé métaboliquement
dès le premier cycle et ceux qui étaient stables ou en réponse métabolique partielle. En
revanche, il n’a pas été constaté de différence statistiquement significative entre ces deux
catégories de patients : mais compte tenu du petit nombre de patients, le test était de faible
puissance.
42
Le seul patient pour lequel existe une discordance était stable en TEP à J42 avec une
progression scannographique à J84, mais un arrêt du traitement à J58 (patient 12). Il est
possible d’attribuer la progression au « flare-up » consécutif à l’arrêt du traitement. Cet effet
« flare-up » s’explique par l’augmentation systématique des taux de VEFG circulant en cas de
traitement par inhibiteur de la voie du VEGF [24]. En cas d’arrêt du traitement, on lève ainsi
le blocage des récepteurs alors réactivés par les taux très élévés de VEGF. Ce n’est pas un
phénomène systématique, et les résultats des TEP J15 – J42 sont d’ailleurs concordants. Il
explique vraisemblablement la diminution significative de la réponse métabolique entre J15 et
J42 pour la patiente 1. Cette fluctuation a été décrite en TEP [18F]-FDG pour le GIST traité
par sunitinib : dans une étude avec des examens réalisés avant traitement, à J7, J42, et après 4
cycles, une décroissance des SUVmax était observée à J7, avec une réascension à J42, qui ne
compromettait cependant pas l’efficacité du traitement à long terme [86, 71].
En outre, des cinq patients ayant présenté une réponse métabolique partielle dès le
premier cycle, deux ont présenté une réponse partielle scannographique, puis complète
ultérieurement avec un contrôle durable de la maladie, tandis qu’un troisième restait stable
selon les critères RECIST, mais a présenté une réponse mineure, avant de progresser.
Malheureusement les deux autres sont décédées, l’une d’une toxicité du traitement, l’autre de
la progression de la maladie après avoir arrêté le traitement à l’issue du 2 ème cycle à cause des
effets secondaires (essentiellement asthénie). Leur TDM montrait une maladie stable, tandis
que leurs TEP retrouvaient une réponse métabolique partielle, traduisant vraisemblablement
une activité du sunitinib. Par ailleurs, une stabilité ou réponse partielle métabolique retrouvée
chez 13 patients était associée chez 10 d’entre eux à un bénéfice clinique. En tous cas, ces
résultats suggèrent une sensibilité supérieure de l’imagerie métabolique TEP/TDM au
[18F]-FDG par rapport à l’imagerie scannographique standard pour objectiver une
activité précoce des inhibiteurs de VEGFR tels sunitinib ou sorafénib.
Sur les onze patients ayant bénéficié d’un examen à J15 et J42, dix présentaient un
résultat concordant sur les deux examens, indiquant qu’un examen aussi précoce que J15 est
possible. Dans l’étude de Stroobants et al, consacrée au traitement des tumeurs stromales
gastro-intestinales (GIST) par imatinib, un autre inhibiteur de tyrosine kinase, la réponse très
précoce en TEP [18F]-FDG (après une semaine de traitement) était un bon indicateur du
devenir à long terme [81]. Onze patients sur 17 présentaient une réponse métabolique
complète ou majeure et ont présenté ultérieurement une réponse partielle ou une maladie
durablement stable en TDM. Contrairement aux inhibiteurs de VEGFR dans les carcinomes
rénaux, l’imatinib, dans les GIST localement évolués ou métastatiques, induit des réponses
43
complètes. Il est d’ailleurs particulièrement intéressant de souligner qu’aucune réponse
métabolique complète n’est observée dans notre étude, à l’issue du premier cycle, témoignant
très probablement de l’activité partielle du sunitinib et du sorafénib. En effet, ainsi que nous
l’avions noté en introduction, les réponses complètes d’une part sont exceptionnelles avec ces
molécules, et, d’autre part, la survenue de résistances secondaires est systématique. D’ailleurs,
nos trois patients considérés en RC l’ont été parce qu’opéré de métastases pulmonaires
résiduelles pour l’un (avec persistance de maladie viable), d’une métastase osseuse avec
extension aux parties molle pour un autre et traité par radiofréquence sur une métastase
pulmonaire résiduelle pour le troisième.
Des questions demeurent, notamment en ce qui concerne les critères idéaux de réponse
métabolique. Le National Cancer Institute (NCI) a publié en 2006 des recommandations quant
à la qualité d’un examen TEP, en particulier la dose injectée, le délai entre l’injection et
l’examen, la préparation du patient [78]. En effet, l’examen doit être réalisé dans des
conditions standardisées pour un suivi fiable. En 1999, l’EORTC a établi des critères de
réponse pour la réponse métabolique dans les études clinique [93]. Nous avons repris les
critères de réponse de Stroobants et al., directement inspirés des critères de l’EORTC (tableau
2). Ces recommandations ne tranchent pas sur la technique de mesure du SUV. En effet il
existe de nombreuses façons de les mesurer, les plus employées étant le SUVmax, en
choisissant le voxel « le plus chaud », contenant le plus d’activité et le SUVmoyen
nécessitant la détermination d’une ROI (région d’intérêt). Il est également possible de les
associer. Il n’existe pas non plus de consensus sur le nombre de lésions cibles, et sur la façon
de rendre compte d’une réponse hétérogène. Ici nous avons choisi de nous intéresser aux trois
lésions avec le SUVmax le plus élevé, comme dans l’étude de Stroobants.
Cependant, depuis 1999, de nombreuses études ont été menées dans différentes
pathologies, avec des critères de réponse variables. Parfois, ceux-ci sont définis a priori, alors
que pour d’autres, le but de l’étude même est de déterminer un seuil de réponse pertinent.
Weber pointe la difficulté d’établir des critères universels, s’appliquant à toutes les
pathologies et à tous les stades de la maladie [90]. Il souligne la difficulté de mener des études
pour chaque situation clinique particulière, et suggère la possibilité d’établir des critères de
réponse pour des situations cliniques courantes.
C’est chose faite dans le lymphome où la TEP/TDM au [18F]-FDG est désormais
utilisée en routine et a été incluse dans les critères de réponse récemment révisés [14]. Dans
ce cadre, Juweid et al. ont établi un consensus pour l’interprétation de la TEP/TDM [18F]FDG à l’issue du traitement des lymphomes [41]. Dans ce cas, une réponse métabolique
44
évaluée visuellemment est suffisante et permet d’éliminer la catégorie « réponse complète
incertaine », fréquemment retrouvée en évaluation tomodensitométrique. Cependant, ceci est
valide pour une évaluation de fin de traitement, alors que pour une évaluation plus précoce,
l’association de l’analyse quantitative (avec les SUV) pourrait s’avérer indispensable [55].
L’étude de Rousseau et al. a évalué la pertinence de la TEP/TDM [ 18F]-FDG dans la
chimiothérapie néoadjuvante du cancer du sein localement avancé. Dans ce cas, la diminution
de SUV était corrélée aux modifications histopathologiques de la tumeur [75]. Les patientes
pour qui l’histologie a constaté un effet thérapeutique total ou presque total, avaient une
fixation du FDG par la tumeur proche du bruit de fond. Par ailleurs, ils ont établi qu’une
diminution du SUV de 60% après deux cycles de chimiothérapie discriminait avec une bonne
efficacité diagnostique répondeurs et non-répondeurs à la chimiothérapie.
Avril et al. ont étudié la question pour la chimiothérapie néoadjuvante du cancer de
l’ovaire avancé. D’une part, ils ont défini au préalable un seuil de 20% de diminution des
SUV après le premier cycle comme critère de réponse. D’autre part ils ont rétrospectivement
testé plusieurs seuils, après un ou trois cycles de chimiothérapie pour déterminer le plus
prédictif de la survie. Ils ont établi qu’après trois cycles, une diminution de 55% des SUV
discriminait correctement les répondeurs des non-répondeurs, avec une différence
significative pour la survie globale entre les deux groupes [2]. A noter que lorsqu’existaient
plusieurs sites métastatiques, l’analyse a pris en compte celui répondant le moins bien au
traitement, partant du principe qu’il serait déterminant pour l’évolution de la maladie.
Ces différents exemples illustrent bien la complexité du problème, due à la diversité
des situations cliniques. Dans notre cas, les critères employés apparaissent pertinents, puisque
les résultats obtenus avec la TEP/TDM [18F]-FDG étaient cohérents avec le devenir clinique.
Certains auteurs ont proposé un indice, la glycolyse lésionnelle globale, qui prend en
compte le métabolisme tumoral avec le SUV et le volume tumoral (volume glycolytique
effectif), en réalisant le produit du SUVmoyen et du volume lésionnel [48]. Cette approche,
reflétant la diminution de l’activité métabolique du tissu tumoral et la perte de viabilité des
cellules tumorales pourrait être intéressante pour mieux approcher la réponse thérapeutique.
Jusqu’à présent, elle n’a guère été utilisée dans les essais cliniques, et requiert donc une
validation ultérieure.
La TEP/TDM est une modalité relativement récente, et nul doute qu’avec le temps ces
difficultés vont être surmontées, et que des critères répondant aux différentes situations
cliniques vont être établis, comme c’est le cas dans le lymphome.
45
L’évaluation de la réponse aux thérapies anti-angiogéniques reste un défi à relever,
avec la nécessité de biomarqueurs non invasifs [6]. En même temps que la mesure des
cytokines circulantes et les tests fonctionnels in vitro, l’imagerie pourrait être une modalité
importante [74]. En effet, outre la tomodensitométrie dont les limites ont été abordées
précédemment, il existe plusieurs techniques d’imagerie qui seraient capables d’évaluer la
vascularisation tumorale, et permettraient ainsi, en répétant l’imagerie, d’évaluer l’efficacité
du traitement.
Choi et al. ont établi des critères TDM modifiés pour la réponse à l’imatinib dans le
GIST [15]. Dans cette étude rétrospective, où la TEP/TDM au [18F]-FDG constituait l’examen
de référence, ils ont montré qu’une diminution de la taille tumorale supérieure ou égale à 10%
ou une diminution de la densité tumorale supérieure ou égale à 15% permettait de bien
identifier les répondeurs. Par ailleurs l’acquisition multiphasique permet, au temps portal, une
estimation subjective de la prise de contraste et de la vascularisation intra tumorale. Ainsi, les
GIST répondant bien au traitement, vont diminuer de taille, voir leur densité diminuer et la
vascularisation intra tumorale disparaître. Bien qu’intéressante, cette approche n’a pas encore
été explorée dans le cancer du rein métastatique.
L’IRM dynamique avec contraste a été utilisée dans deux études de phase I pour
l’évaluation des effets pharmacodynamiques d’un inhibiteur du VEGF-R (PTK/ZK) chez des
patients présentant un cancer colorectal avec métastases hépatiques [62]. L’imagerie était
réalisée avant traitement, au deuxième jour du cycle, et à la fin de chaque cycle de 28 jours.
Les résultats de l’IRM étaient en rapport avec la pharmacocinétique, avec une réduction de la
prise de contraste dose dépendante. De plus, il y avait une relation statistiquement
significative entre la réduction de la prise de contraste et la réponse au traitement. Cette
technique a également été utilisée chez des patients présentant un carcinome à cellules rénales
inopérables traités par sorafénib [74]. Un inconvénient de cette technique est qu’elle nécessite
l’utilisation de statistiques et de modélisations. En outre il n’existe pas de consensus pour
l’acquisition et l’analyse des données, ce qui rend la réalisation d’études multicentriques
ardue.
L’échographie Doppler dynamique avec contraste a été évaluée dans une étude pilote
chez des patients avec un carcinome rénal métastatique traités par sorafénib, en utilisant une
combinaison des paramètres morphologiques et dynamiques [47]. Elle a permis une bonne
discrimination entre bons et mauvais répondeurs, avec une différence statistiquement
significative pour la survie sans progression et la survie globale. Il s’agit d’une technique non
irradiante, largement accessible, qui pourrait être utile pour les métastases localisées à
46
l’abdomen telles que les adénopathies, les métastases hépatiques, les récidives locales et sur le
rein controlatéral. En revanche, elle ne peut être utilisée pour évaluer les métastases
pulmonaires et osseusses qui sont ne sont pas rares dans le carcinome rénal. Un PHRC
national est en cours pour confirmer la validité de cette technique d’imagerie chez des patients
avec cancer du rein métastatique traités par sunitinib ou sorafénib [49]. Les premiers résultats
ont été présentés à l’ASCO 2008 par le Dr Lassau, qui a montré que plusieurs paramètres
fonctionnels quantitatifs étaient prédictifs de l’efficacité des ITK à 3 mois et qu’il existait une
corrélation avec la survie sans progression.
Dans une étude de phase I sur le sunitinib, l’échographie doppler haute fréquence a
montré la disparition des vaisseaux intratumoraux dès une semaine après le début du
traitement [24]. Une autre technique radiologique possiblement utile pour étudier les
modifications de la vascularisation liées au sunitinib serait « l’arterial spin-blood labelling »
[20]. Cette technique ne nécessite pas de produit de contraste externe. Dans cette étude, ont
été réalisées des images du flux sanguin chez des patients avec un carcinome à cellules
rénales métastatique traité par un inhibiteur du VEGFR (PTK/ZK).
D’autres traceurs émetteurs de positons sont évalués, qui pourraient être plus
spécifiques. Par exemple le [18F]-FMISO, marqueur de l’hypoxie, est à l’étude dans un PHRC
national sur l’évaluation de la réponse au sunitinib [38].
La TEP/TDM au [18F]-FDG est une imagerie corps entier, hybride, fournissant des
informations aussi bien métaboliques que morphologiques, à présent largement disponible,
fiable et reproductible. Dans le futur, où l’éventail des traitements du cancer du rein va
s’élargir, il sera nécessaire de disposer d’une telle modalité d’imagerie.
47
CONCLUSION
La TEP/TDM au [18F]-FDG est à présent reconnue dans de nombreuses pathologies
pour l’évaluation de la réponse thérapeutique. Les données concernant son rôle dans le cancer
du rein manquaient. Notre étude, bien que portant sur peu de patients, a montré son intérêt
dans le suivi des patients porteurs de cancer du rein métastatique traités par antiangiogéniques. Ces données devront être confirmées par des études portant sur un plus grand
nombre de patients, et confrontées aux autres techniques d’imagerie fonctionnelle, y compris
les autres modalités TEP avec des traceurs plus spécifiques.
Les thérapies anti-angiogéniques, au rôle désormais prédominant dans le cancer du
rein, mais également dans de nombreuses autres pathologies, vont continuer à se développer,
et l’imagerie fonctionnelle sera alors indispensable pour évaluer ces traitements dans de
nouvelles indications. Dans un futur proche, entre les différentes thérapies ciblées, leurs
associations et les traitements séquentiels, le clinicien aura des choix, pour lesquels il aura
besoin de s’appuyer sur des modalités d’imagerie, validées et accessibles. Parmi celles-ci la
TEP/TDM au [18F]-FDG figure en bonne place, de par sa grande disponibilité, sa capacité à
fournir une imagerie corps entier et son implémentation relativement simple, avec des
protocoles standardisés et uniformisés.
48
Annexe 1 : Critères RECIST d’après Therasse et al. 2000 [84]
Meilleure réponse
Modification de la somme des plus grands diamètres
Réponse complète
Disparition des lésions
Réponse partielle
Diminution de 30% ou plus
Maladie stable
Ne remplit ni les critères de réponse partielle, ni de
progression
Maladie progressive
Augmentation de 20%, sans documentation d’une
réponse complète, réponse partielle ou maladie stable
avant la progression
Annexe 2 Critères de réponse métabolique d’après les recommandations de l’EORTC
(Stroobants et al. 2003 – [81])
Réponse métabolique
Modification des SUVmax
Réponse complète
Fixation du FDG dans les lésions
comparable à l’activité du bruit de
fond
Réponse partielle
>25% de diminution de SUV dans
toutes les lésions cibles
Maladie stable
Modifications de SUV de moins de
25%
Maladie progressive
>25% d’augmentation de SUV dans au
moins une lésion cible ou apparition
de nouvelles lésions (quelle que soit
les modifications de SUV dans les
lésions cibles)
49
Annexe 3 : Patient 1: TEP [18F]-FDG avant le traitement, à J15 et J42. Très bonne réponse
métabolique partielle à J15, avec augmentation des SUV à J42, mais maintien de la réponse
métabolique partielle.
50
Annexe 4 : Patient 2 : stable sur les examens à J15 et J42.
51
Annexe 5 : Patient 6 : devant la bonne réponse métabolique partielle, ce patient a par la suite
bénéficié d’une radiofréquence sur une lésion résiduelle, permettant l’obtention d’une réponse
complète maintenue jusqu’à ce jour.
52
Annexe 6 : Patient 11 : examens avant traitement et à J15 : réponse métabolique partielle
précoce.
53
Annexe 7: Patient 13. Après le premier cycle le SUV des lésions cibles a augmenté de plus de
25% et de nouvelles lésions sont apparues.
54
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