Rôle du TGFβ dans le cancer chez l`humain : de la suppression

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Revue
Rôle du TGFβ dans le cancer chez l’humain :
de la suppression tumorale vers le
développement des métastases
The dual role of TGFβ in human cancer: from tumor suppression to cancer
metastasis
Jean-Charles Neel1, Laure Humbert1, Jean-Jacques Lebrun*
Division d’oncologie médicale, Département de médecine, Centre universitaire de santé McGill,
Montréal, Canada.
1 Ces auteurs ont contribué de manière équivalente à ce manuscrit
*Correspondance : Jean-Jacques Lebrun
Hôpital Royal Victoria
687, avenue des Pins Ouest
Montréal (Québec) Canada H3A 1A1
Tél. : [phone], poste 34846
Fax : [phone]
Courriel : [e-mail]
URL: www.hcru.mcgill.ca
Article reçu le : 13 mars 2012
Article accepté le : 10 avril 2012
Jean-Jacques Lebrun

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Résumé
Le TGFβ appartient à une large famille de
facteurs de croissance polypeptidiques qui
régulent le programme de développement,
la croissance, la différenciation et
l’homéostasie de la plupart des types
cellulaires et tissulaires. Le TGFβ agit
comme un suppresseur de tumeur en
régulant la prolifération, la mort cellulaire et
l’immortalisation. Des mutations dans les
gènes codant les molécules de la voie de
signalisation du TGFβ sont fréquemment
observées dans les cancers chez l’humain,
reflétant un rôle important du TGFβ dans la
suppression tumorale. Cependant, le TGFβ
joue un double rôle dans le cancer. En effet,
alors qu’il agit comme suppresseur de
tumeur dans les cellules normales ou les
stades précoces de carcinome, le TGFβ agit
comme un agent pro-métastatique dans les
stades avancés de cancer, favorisant
l’apparition de métastases. De ce fait, des
stratégies thérapeutiques visant à inhiber
ces effets pro-métastatiques du TGFβ sont
en cours de développement. Nous décrirons
dans cet article ce paradoxe du TGFβ ses
mécanismes et son rôle pour la progression
tumorale.
Summary
TGFβ belongs to a large family of
widespread and evolutionarily conserved
polypeptide growth factors that contributes
to the orchestration and modulation of the
developmental program, growth and
differentiation profile and functional
homeostasis of almost all cell types and
tissues. Mutations or deletions of TGFβ
signaling components are frequent in human
cancers indicating a tumor suppressor role
for this growth factor. However TGFβ has a
dual role in cancer. Indeed, while TGFβ
exerts growth inhibitory responses in early
stage cancer by inhibiting growth, inducing
apoptosis, and preventing immortalization, it
acts as a pro-metastatic agent in advanced
tumor stages by providing tumor cells with a
favorable microenvironment and invasive
properties. This has led to the development
of therapeutic strategies aiming at inhibiting
the pro-metastatic arm of the TGFβ
signaling pathway. In this review, we will
describe the dual role of TGFβ in cancer, its
molecular mechanisms and its contribution
to tumor progression.

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I – Introduction
En 1978, un nouveau facteur de croissance
transformant, le TGFβ (Transforming
Growth Factor β) est identifié ; sécrété par
des cellules infectées par le virus du
sarcome, il confère temporairement à des
fibroblastes des caractéristiques de cellules
transformées [1-3]. Dès lors, d’autres
facteurs de croissance, appartenant à la
même famille, ont été identifiés. Aujourd’hui,
on compte plus de quarante membres dans
cette famille, incluant entre autres les
activines, les Bone Morphogenetic Proteins
(BMP), la protéine nodal, la myostatine et la
substance inhibitrice müllerienne [4]. Il
existe trois formes distinctes du TGFβ
(TGFβ-1, -2, -3), codées par des gènes
distincts, qui conservent toutefois 70%
d’homologie entre elles [4-7]. La forme
active du TGFβ-1, qui est la plus étudiée et
communément appelée TGFβ, est
synthétisée sous forme d’un précurseur
inactif latent constitué de deux molécules de
TGFβ liées par des interactions
hydrophobes et un pont disulfure, ainsi que
des protéines associées [8]. Le précurseur
est sécrété dans la matrice extracellulaire
(MEC) qui en assure le stockage, où il
pourra être activé. L’activation du TGFβ est
régulée par de multiples processus. En
effet, la maturation du TGFβ résulte de
l’activité enzymatique de protéases (furines,
plasmine, calpaïne, etc.), des traitements
physico-chimiques (acidification, chaleur,
dérivés réactifs de l’oxygène, etc.), ainsi que
de la liaison du complexe latent au
récepteur mannose-6-phosphate. Par
ailleurs, l’activation du TGFβ est aussi
contrôlée par les glycosidases, la
thrombospondine et certaines molécules
thérapeutiques (anti-oestrogènes, acides
rétinoïques, etc.) [9, 10] (Figure 1). Après la
découverte de ses récepteurs de surface
dans les années 1980 [11, 12], cette
cytokine, exprimée de façon ubiquitaire, a
été montrée comme étant en cause dans le
programme de développement, la
croissance, la différenciation et
l’homéostasie de la plupart des types
cellulaires et tissulaires [5, 13]. Le TGFβ
régule la division cellulaire asymétrique et le
déterminisme lors de l’embryogénèse, la
reproduction, les réponses immunitaires, la
croissance cellulaire, l’apoptose, la
formation osseuse, l’organisation et la
réparation des tissus et l’érythropoïèse au
cours de la vie adulte [14]. Les pertes de
fonction des voies de signalisation du TGFβ
conduisent à des pathologies

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hyperprolifératives, au développement de
cancers ainsi qu’à des maladies
inflammatoires et auto-immunes, alors que
les gains de fonction favorisent
l’immunosuppression et le développement
de métastases [6, 15]. Le TGFβ exerce
donc un double rôle lors du développement
tumoral : initialement, il agit comme
suppresseur de tumeur ; cependant, ces
effets sont perdus au cours de la
progression tumorale [16-20].
Figure 1
Les voies de signalisation du TGFβ
Le ligand TGFβ actif est un dimère synthétisé
sous forme d’un précurseur stocké dans la MEC.
La transmission du signal débute par l’interaction
du ligand avec un complexe de deux récepteurs
transmembranaires de type sérine/thréonine
kinases. Le TGFβ se lie d’abord au récepteur de
type II (TβRII) constitutivement autophosphorylé,
qui recrute le récepteur de type I (TβRI) et le
transphosphoryle. Ensuite, le TβRI phosphoryle
des protéines Smad2 et Smad3 qui s’associent à
la protéine Smad4. Cet hétérocomplexe est
redirigé dans le noyau où il se lie à l’ADN. En
plus d’activer la voie de signalisation des
protéines Smad, le TGFβ est aussi capable de
transmettre ses signaux via la voie des kinases
activées en réponse au stress (p38 et JNK), la
voie des RhoGTPases, la voie MAPK impliquant
ERK et la voie PI3K/mTOR. Toutes ces voies de
signalisation sont interconnectées (flèches
oranges).

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II- Les voies de signalisation
du TGFβ
Comme il est indiqué dans la Figure 1, la
transmission du signal par le TGFβ débute
par l’interaction du ligand avec un complexe
de deux récepteurs spécifiques qui sont des
protéines transmembranaires de type
sérine/thréonine kinases [5, 21, 22]. Le
TGFβ se lie d’abord au récepteur de type II
(TβRII) constitutivement autophosphorylé,
qui recrute ensuite le récepteur de type I
(TβRI) dans le complexe. Le TβRII
transphosphoryle alors le TβRI dans sa
région juxta-membranaire, une région riche
en résidus glycine et sérine [21, 22]. Le
TβRI recrute et phosphoryle ensuite des
protéines intracellulaires, appelées Smad2
et Smad3 (R-Smad). Une fois
phosphorylées, les protéines Smad2 et
Smad3 se détachent du récepteur pour
s’associer, dans le cytoplasme, à une autre
protéine Smad, appelée Smad4 [23-26]. Cet
hétérocomplexe de protéines Smad est
ensuite redirigé dans le noyau où il se liera
à l’ADN avec une très faible affinité [27].
Pour former un complexe de haute affinité
avec l’ADN, les protéines Smad s’associent
généralement à des facteurs de
transcription et des coactivateurs ou
corépresseurs de la transcription,
déterminant ainsi la spécificité cellulaire et
tissulaire des fonctions du TGFβ [28-30].
Par ailleurs, il existe des signalisations
croisées entre les différentes voies du TGFβ
et d’autres voies de signalisation : par
exemple, l’activation des protéines Smad
peut également activer le récepteur à l’EGF
(Epidermal Growth Factor) et induire la TEM
[31]. Comme indiqué sur la Figure 1, en
dehors des protéines Smad, d’autres voies
de signalisation en aval des récepteurs du
TGFβ ont aussi été mises en évidence. La
voie MAPK (Mitogen Activated Protein
Kinase) active les protéines ERK1 et ERK2
par une cascade faisant intervenir les
protéines Shc, Raf et MEK, et mène à
l’induction de la transition épithélio-
mésenchymateuse (TEM) [32-34]. La voie
des kinases activées en réponse au stress
(p38 et JNK [Jun N-terminal Kinase]) fait
intervenir l’ubiquitination de la protéine
TRAF6 et l’activation des protéines MKK,
entraînant l’apoptose et la TEM [34-40]. La
voie des RhoGTPases joue un rôle dans
l’organisation du cytosquelette dans la
motilité cellulaire et l’induction de la TEM,
donc dans la migration et l’invasion à l’aide,
entre autres, des protéines RhoA, Cdc42 et
Rac [41, 42]. Enfin, la voie Phosphoinositide
3-Kinase (PI3K)/Akt fait intervenir la protéine
mTOR pour inhiber la croissance cellulaire