CHAPITRE 1: ORGANISATION NEURONALE
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NEUROBIOLOGIE! PARTIE 2: ORGANISATION NEURONALE, INFORMATIONS CÉRÉBRALES, NEUROTRANSMISSION (I. LENA)! ! ! CHAPITRE 1: ORGANISATION NEURONALE! I - COMMENT SONT ORGANISÉS LES NEURONES? • Le cerveau est constitué de 100 milliards de neurones et de 10 fois plus de cellules gliales. Depuis plusieurs années, le rôle important des cellules gliales a été de plus en plus mis en avant. • La fonction première des neurones est de traiter l'information cérébrale et de faire en sorte qu'elle soit communiquée d'un réseau à un autre réseau. Ces processus se font sous forme électrique ou chimique. • Les neurones communiquent entre eux au niveau de synapses. • Les neurones projettent depuis leur corps cellulaire 2 types de prolongements: les dendrites et les axones. 1 • Les synapses permettent la communication entre 2 neurones. On nomme: - neurone pré-synaptique le neurone situé avant le point de rencontre - neurone post-synaptique le neurone situé avant le point de rencontre. • L’information dans le neurone pré-synaptique, sous forme de signal électrique, est véhiculée jusqu'à la synapse, où elle est transformée en signal chimique. Elle est à nouveau transformée en signal électrique dans le neurone post-synaptique. • Le nombre de synapses par neurone varie de 1 à 100 000. Ce nombre dépend de la densité des prolongements du neurone (arborisation synaptique) et de son volume. 2 • Les neurones pyramidaux sont appelés ainsi car leur corps cellulaire sont en forme de pyramide. • Un neurone pyramidal du cortex possède des dendrites qui forment un arbre. • En effectuant un grossissement d’un petit bout de dendrite, on observe des extensions: ce sont des épines dendritiques sur lesquelles vont se faire les synapses. • Ce neurone possède un unique axone qui peut envoyer des collatérales capables d’établir des synapses. • Un neurone ne peut avoir plus d’un axone. Par contre, l’axone peut posséder de nombreuses collatérales. ! ➤ Régionalisation du traitement de l’information • Le neurone est organisé de telle sorte qu'il y a une régionalisation de la fonction. - L'arbre somato-dendritique est chargé de recevoir l'information et constitue ce qu'on appelle le pôle récepteur. C’est au niveau des dendrites que naissent des signaux électriques qu'on appelle les potentiels post-synaptiques: ‣ PPSE = Potentiel Post-Synaptique Excitateur ‣ PPSI = Potentiel Post-Synaptique Inhibiteur 3 - Le corps cellulaire est en charge d’intégrer, de sommer tous ces signaux électriques. - L'axone et les collatérales axonales constituent le pôle émetteur. Il émet un autre type de signal électrique différent des potentiels post-synaptiques, c’est le potentiel d’action. Le potentiel d’action est généré au niveau du segment initial. ! • Suivant les régions du système nerveux, les formes et l’arrangement dans l’espace des neurones diffèrent: 4 - Les neurones pyramidaux envoient des prolongements longs. On observe de fortes - arborisations dendritiques. On différencie la dendrite apicale des dendrites basolatérales. Le neurone de Purkinje ne présente que des dendrites apicales. ! ➤ Diversité structurale des neurones • On peut voir des structures différentes selon les régions cérébrales. ! ➤ Développement du cerveau • À la naissance, les neurones n'ont pas fini leur développement. 5 • Exemple du neurone de Purkinje: à la naissance, l'arbre est assez fourni mais est loin de ce qu’on observe chez l’adulte. • À la naissance, le cerveau humain a loin d'avoir établi l'ensemble de ses connexions. L'organisation du tissu est guidé par la génétique, mais c'est le monde extérieur, l’environnement qui fait en sorte que les connexions s'établissent ou disparaissent. ainsi, chaque cerveau est différent en raison de notre vécu différent. • On considère que c'est à l'âge adulte que la myélinisation et les connexions les plus importantes sont établies. Mais ces connexions restent modulables. • Chez le rongeur, on suit à peu près le même processus: à la naissance le neurone de Purkinje est très peu développé. ! ! 6 ➤ Différences entre axone et dendrite • Nombre d’éléments par neurone: Un neurone peut posséder plusieurs dendrites, mais ne possède toujours qu’un seul axone. • Diamètre: L’axone est de diamètre uniforme alors qu'en général l'arborisation dendritique présente un diamètre qui s’affine lorsqu’on s’éloigne des segments initiaux. • Myéline: Les axones peuvent être recouverts de myéline qui est fournie par les oligodendrocytes (SNC) ou les cellules de Schwann (SNP). Les dendrites ne possèdent pas de myéline. • Cône d’émergence: L’axone prend naissance au niveau d’une région qui s'appelle le cône d'émergence, une région riche en canaux qui permet de générer le potentiel d’action. • Épines dendritiques: La dendrite peut ou pas posséder des épines dendritiques qui augmentent sa surface de connexion. ! ➤ Épines dendritiques 7 ! • On peut ici observer les épines dendritiques, expansions cytoplasmiques de l'ordre de 1 µm. • Cette image montre une épine dendritique subdivisée en deux. • En microscopie électronique, on observe à l'intérieur de ces épines un quadrillage qui correspond au réseau d'actine. • La base des phénomènes de mémorisation sont les connexions synaptiques et notamment les épines dendritiques: Les épines sont des structures dynamique qui 8 peuvent apparaître ou disparaître. C'est ça qui rend le cerveau plastique. De nouvelles connexions synaptiques s’établissent ou disparaissent (cause de l’oubli). • À l'extrémité, on définit la densité post-synaptique, endroit où on trouve beaucoup de protéines, de récepteurs. • Image de microscopie confocale: les épines dendritiques sont marquées en vert, les microtubules en rouge. ! • Il existe différentes variétés d'épines dendritiques. Elles n'ont pas toutes la même forme. On différencie principalement 3 grands types de forme: - les épines trappues (stubby) - les épines fines (thin) - les épines de type champignon (mushroom). • Chacune est plus ou moins plastique et plus ou moins impliquée dans la plasticité à long terme et à court terme: - La mémoire à long terme correspond à une mémorisation de façon permanente. La mémoire à long terme est corrélée avec les épines de type champignon. - La mémoire de travail ou mémoire à court terme est la mémoire dont on a besoin juste quelques minutes, on s'en sert ponctuellement et on s'en souvient de manière transitoire (Exemple: mémorisation d’un numéro de téléphone qu’on compose dans les minutes qui suivent). La mémoire de travail est corrélée avec les épines fines. • Au cours du développement cérébral, on voit apparaître des épines non fonctionnelles non matures qu'on appelle des filopodes. 9 • L’information cérébrale est régulée par les synapses se mettant en place sur les dendrites: - Sur les épines dendritiques, ce sont des synapses de type glutamatergiques (excitatrices) qui se mettent en place. - Sur le tronc de la dendrite, ce sont des synapses GABAergiques (inhibitrices) qui se mettent en place. • L'organisation est faite de telle sorte que toute information peut être régulée, stoppée. ! ➤ Développement et maturation du cerveau 10 • Le développement et la maturation du cerveau s’effectuent tout au long de l'enfance et de l’adolescence. • La synaptogenèse correspond aux courbes en U inversé. Suivant les aires corticales, la mise en place ne suit pas la même chronologie: le dernier à finir sa maturation est le cortex préfrontal (permet de décider la meilleure stratégie, d'évaluer certains risques). • Le trop-plein de synapses est éliminé en fonction de l'environnement. ! ➤ Syndromes d’incapacité intellectuelle et épines dendritiques • Il existe des pathologies corrélées à une mauvaise mise en place de ces connexions synaptiques. • Ici, on a mesuré le nombre d’épines dendritiques en fonction du temps chez plusieurs sujets. • La courbe en rouge notée FXS correspond à un individu atteint du syndrome de l'X fragile. La courbe de maturation montre un excès de connexions synaptiques. 11 • Souris KO: Le syndrome de l’X fragile étant une pathologie d'origine génétique, on peut créer des souris mutées pour comprendre les mécanismes et traiter cette pathologie. • Qualitativement, on observe des formes un peu tortueuses. • Quantitativement, la densité des épines dendritiques sur les dendrites est plus importante, et la longueur de ces épines est également plus importante. ! ➤ Test de la piscine de Morris • Le test de la piscine de Morris permet d’étudier les phénomènes d’apprentissage chez les souris. • Du lait en poudre est ajouté à l’eau dans le but de rendre la plate-forme invisible au rongeur. Des indices visuels sont placés sur les murs autour de la piscine. 12 - La première fois que le rongeur est introduit dans la piscine de Morris, il ne sait pas qu'il y a une plate-forme. - Par hasard, le rongeur touche la plate-forme. - Au bout d'un certain nombre d’essais, le rongeur une fois introduit dans la piscine se dirige directement sur la plate-forme. • On mesure la vitesse et la longueur du chemin parcouru à différents essais: - Training: Pendant la phase d’apprentissage, les résultats sont les mêmes pour les souris sauvages et les souris mutées. - Reversal: Par contre, une fois qu’on a mesuré l’apprentissage, la plate-forme est changée de place et les souris doivent s’adapter à la nouvelle situation. On mesure alors ce qu’on appelle la flexibilité comportementale. On observe alors une différence significative entre les souris sauvages et les souris KO. • On observe chez les souris KO une moindre flexibilité comportementale. Or plus la flexibilité comportementale est élevée, meilleur est l’apprentissage (on considère que l’Homme a la flexibilité comportementale la plus élevée). Donc les souris KO ont des capacités d'apprentissage plus faible car elles ont beaucoup plus de difficultés à s’adapter. ! ➤ Régionalisation de la synthèse des protéines • Chacune des régions du neurone a un rôle spécifique: - le soma est le lieu essentiel de synthèse des protéines nécessaires à la structure et au fonctionnement du neurone - les dendrites présentent des ribosomes qui permettent la traduction d’ARNm en protéines. L'ARNm est transporté du soma vers les dendrites. - l’axone effectue une faible synthèse locale des protéines (1 à 2%). La majorité des protéines de l’axone est transportée par des microtubules jusqu'aux terminaisons. ! 13 • Les microtubules assurent le transport d'un certain nombre de constituants. • Le transport rétrograde permet de ramener des choses à détruire, qui ne sont plus en état de fonctionner. • Le transport antérograde et rétrograde existe également dans la dendrite, qui présentent comme l’axone des rails de microtubules. • Vitesse de déplacement: quand le transport est rapide, il se fait à une vitesse d’une trentaine de centimètres par jour. 14 Même au niveau d'une dendrite et d'une épine dendritique, on retrouve l’appareil de Golgi, des vésicules et du réticulum endoplasmique permettant d'assurer le transport des protéines. ! ➤ Régionalisation de la fonction de sécrétion • Cette fonction est uniquement localisée dans les régions présynaptiques. • À ce niveau est localisé le messager chimique appelé neurotransmetteur (NT) sécrété quand arrive un signal électrique. • Cette sécrétion est généralement observée quand un signal électrique arrive même si il existe une sécrétion basale. ! ➤ La membrane neuronale • L’excitabilité des cellules est rendue possible par les protéines membranaires spécialisées dans le passage des ions. Ce ne sont pas les seuls types de protéines mais elles sont importantes pour véhiculer un signal électrique. ! ➤ Les canaux ioniques 15 • Canal: - En général, les canaux ioniques sont spécifiques à un unique type d’ion (canaux calciques, canaux potassiques, etc). - Ces canaux s'ouvrent et se ferment en fonction de l'état de dépolarisation de la membrane neuronale. - La diffusion se fait suivant un gradient de concentration. • Récepteur canal: - Certains canaux ioniques s'ouvrent parce qu'ils sont activés par un ligand. Ils sont appelés récepteurs canaux. - Suivant le type d'ion, un différent signal sera obtenu. • Pompe: - Les pompes membranaires ou ATPases fonctionnent contre le gradient de concentration donc ont besoin d’énergie. • Toutes ces protéines assurent les mouvements d'ions qui expliquent le signal généré au niveau de la dendrite et au niveau de l’axone. ! II - SIGNAUX ÉLECTRIQUES ET INFORMATION 16 • La fonction du neurone est de véhiculer l'information cérébrale soit sous forme électrique soit sous forme chimique (dans l'espace synaptique uniquement). • Le signal électrique généré au niveau de la dendrite est un potentiel post-synaptique alors que le signal électrique généré dans l'axone est un potentiel d’action. • Ces signaux électriques sont générés par des mouvements d'ions. • Ils correspondent à des variations du potentiel membranaire des neurones. • Lorsqu'il est inactif, le neurone a un potentiel de repos. Ce potentiel varie pour générer un potentiel post-synaptique ou un potentiel d’action. ! • À l'intérieur d'un neurone, les concentrations ioniques des différents ions sont différentes des concentrations à l’extérieur du neurone: 17 - Les ions sodium et calcium sont beaucoup plus concentrés à l'extérieur qu'à l’intérieur du neurone. - Le potassium est plus concentré à l’intérieur du neurone, ainsi que les protéines chargées négativement. ! 1. Potentiel de repos • Au potentiel de repos du neurone: - Les canaux sodiques sont fermés. - Certains canaux potassiques (canaux de fuite) sont ouverts et permettent de laisser passer en permanence du potassium. Le potassium a tendance à sortir, et ce phénomène de perte de charges positives est à l'origine du potentiel négatif de la cellule neuronale. - Les pompes permettent de garder les ratios entre les concentrations intracellulaires et extracellulaires d’ions. 18 • De façon très arbitraire, quand on veut enregistrer ce potentiel de repos on met une électrode à la surface et une à l'intérieur et on attribue la valeur 0 à l'électrode de surface, donc la valeur de repos est négative. ! 2. Potentiel post-synaptique • Les potentiels post-synaptiques (PPS) sont de petites variations locales du potentiel de membrane qui sont générées au niveau de toutes les dendrites. 19 • L’ensemble des PPS subissent une intégration par le corps cellulaire. • Ces variations locales du potentiel de membrane correspondent soit à des hyperpolarisations (PPSI), soit à des dépolarisations (PPSE). • L'ensemble de ces potentiels post-synaptiques vont être additionnés au niveau du soma. • Ces PPS se propagent jusqu'au corps cellulaire pour générer une plus grande variation du potentiel de membrane qu’on appelle potentiel d’action. • On parle de sommation spatiale (lorsque plusieurs afférences sont activées en même temps) et de sommation temporelle. ! ➤ Sommation spatiale • On considère 3 afférences excitatrices E1, E2 et E3. • Seule l’activation simultanée de ces trois afférences permet de dépasser la valeur seuil à partir de laquelle un potentiel d’action peut être généré. ! • On considère cette fois-ci 2 afférences excitatrices et 1 afférence inhibitrice. Seul le cas de figure où les deux neurones excitateurs sont activés permet de générer un potentiel d’action. ! ➤ Sommation temporelle • Une seule afférence activée plusieurs fois de suite est susceptible de générer un potentiel d’action même si elle n’en est pas capable si elle n’est activée qu’une seule fois. 20 • On considère 2 axones présynaptiques: - Si seul l'axone 1 émet un PA, un petit PPSE est généré au niveau du corps cellulaire. - Si les deux axones émettent en même temps, il y a sommation spatiale. - Si l’axone 1 émet plusieurs fois de suite de façon assez rapprochée, il y a sommation temporelle. ! 3. Potentiel d’action • Un potentiel d'action est une dépolarisation rapide (1 ms), transitoire et importante (d'environ 100 mV) du potentiel membranaire qui se produit si la valeur du potentielseuil est atteinte. • Elle résulte de l'intégration des différents potentiels post-synaptiques générés au niveau somato-dendritique. 21 • L’amplitude du potentiel d'action est d'emblée maximale et est constante. • L’atteinte du potentiel seuil provoque la naissance d'un ou de plusieurs potentiels d’action au niveau du cône axonique appelé aussi segment initial. ! ➤ Phases d'un potentiel d’action • Un potentiel d’action peut se découper en 3 phases: - Une fois que la valeur seuil est atteinte, le potentiel de membrane du neurone passe de -70 mV à 35 mV: c'est la phase ascendante de dépolarisation. - La dépolarisation est suivie de la phase descendante de repolarisation. - Puis une phase d'hyperpolarisation. • Ces trois phases sont dues aux mouvements d'ions à travers la membrane. ! • Les canaux impliqués dans ce potentiel d'action sont: 22 - les canaux sodiques voltage-dépendants - les canaux potassiques voltage-dépendants. • Dépolarisation: La phase de dépolarisation s'explique par l'ouverture massive de canaux sodiques voltage-dépendants suite à l'atteinte de la valeur seuil. Les ions sodium entrent à l'intérieur du neurone ce qui provoque la dépolarisation membranaire. • Repolarisation: Le potentiel membranaire atteint une valeur maximale à laquelle les canaux sodiques se ferment. Les canaux potassiques s'ouvrent alors. Toutes les charges positives qui étaient rentrées dans l’axone sous forme de sodium en sortent sous forme de potassium. Le potentiel de membrane diminue. • Hyperpolarisation: Les canaux potassiques restent ouverts un certain temps au-delà de la repolarisation, il y a donc hyperpolarisation. Puis ils se ferment, et le potentiel de membrane revient au potentiel de repos. ! ➤ Période réfractaire absolue ou relative • Il existe une période réfractaire absolue et une période réfractaire relative, durant lesquelles les canaux sont inactivés. - Pendant la phase de repolarisation, la période est dite réfractaire absolue. Durant cette phase, les canaux sodiques sont inactivés. 23 - Pendant la phase d'hyperpolarisation, la période est dite réfractaire relative car la probabilité que les canaux sodiques soient ouverts est faible. • Ces périodes réfractaires expliquent que la propagation du potentiel d'action se fasse dans une direction unique. ! • Une des lois à laquelle obéit le potentiel d’action est la loi du tout ou rien: quand le potentiel d’action existe, l’amplitude est d'emblée maximale et constante tout au long de l’axone. 24 • La vitesse de propagation du potentiel d'action est aussi constante. • Elle dépend de la présence de myéline sur l’axone. On parle de conduction saltatoire pour les axones myélinisés pour lesquels la vitesse de propagation est plus élevée. • On parle de codage de l'information cérébrale en fréquence. • On considère un stimulus sensoriel. Par exemple, la rétine perçoit un stimulus lumineux qui est transmis par la rétine jusqu'au cortex occipital pour qu'il soit interprété. Il faut coder cette intensité lumineuse. On remarque que si l'intensité du stimulus augmente, la fréquence des potentiels d'action augmente jusqu'à ce qu'on ait un nombre de PA important et on peut imaginer que cette fréquence sera interprétée par le cerveau comme un danger. ! ➤ Diversité des potentiels d’action dans le système nerveux central • 25 ! ! ! •Les potentiels d’action n'ont pas toujours exactement la même forme suivant les types de neurones, en fonction des différentes régions cérébrales. ! •C'est comme ça d'ailleurs qu'on reconnaît un type de neurone, les neurones ont une signature de par l’allure de leur potentiel d’action. ! ! ! ! III - COMMUNICATION ENTRE NEURONES • Si un cerveau humain fait environ 15 cm, la fente synaptique a une largeur de 20 à 50 nm. ! A) Les synapses • Il existe deux types de synapses: - la synapse électrique - la synapse chimique (99% des synapses). ! 1. Synapse électrique 26 • Les synapses électriques sont caractérisées par la présence de jonctions communicantes. • La jonction communicante est caractérisée par la présence de canaux dans les deux membranes qui se font face. • Le signal électrique est très vite communiqué du neurone pré au neurone postsynaptique. Il n'y a pas de vésicules de neurotransmetteur. • Les assemblages formant la jonction communicante portent le nom de connexons. • Le signal est transmis de façon très rapide car ce signal est juste un passage d'ions entre deux canaux qui se font face. ! 2. Synapse chimique 27 • La synapse chimique est constituée: - d'un élément pré-synaptique caractérisé par la présence de vésicules de neurotransmetteur - de la fente synaptique - d'un élément post-synaptique caractérisé par la présence de récepteurs spécifiques au neurotransmetteur venant d'être libéré. • On peut reconnaître les vésicules sur ce cliché de microscopie électronique. Ici, la synapse est dense aux électrons: c’est la densité post-synaptique, qui correspond aux récepteurs post-synaptiques sur lesquels le neurotransmetteur va se fixer. 28 • On reconnaît les mitochondries, en grand nombre dans l'élément pré-synaptique. En effet, il y a besoin de beaucoup d'énergie pour la libération du neurotransmetteur, son recyclage, etc. ! ➤ Succession d'évènements à une synapse chimique typique • Au niveau de la synapse chimique, quand un potentiel d’action arrive, il y a ouverture de canaux calciques enclenchant tout une suite d’évènements. 1. Arrivée du PA et entrée d'ions calcium 2. Libération du neurotransmetteur stocké dans vésicules présynaptiques dans la fente synaptique par exocytose 3. Liaison du neurotransmetteur aux récepteurs post-synaptiques 4. Dégradation du neurotransmetteur dans l’espace synaptique ou intracellulaire après recapture ou stockage ! ➤ Exocytose 29 • Les vésicules pré-synaptiques sont formées à partir d'un endosome qui bourgeonne pour donner naissance aux vésicules. Le neurotransmetteur est synthétisé à l'extérieur des vésicules puis transporté à l’intérieur des vésicules. • Les principales protéines impliquées dans le processus d'exocytose du neurotransmetteur: - 2 sont situées sur la membrane vésiculaire: la synaptobrévine et la synaptotagmine - 2 sont situées sur la membrane plasmique: la syntaxine et SNAP-25 (SyNaptosomal Associated Protein of 25 kDa). ! ! 30 1. Arrimage de la vésicule: Toutes ces protéines s’enchevêtrent et se lient, ce qui permet l'arrimage de la membrane vésiculaire et de la membrane plasmique. ! ! ! ! ! 2. Formation de complexes SNARE qui rapprochent les deux membranes. ! ! ! ! ! 3. Entrée de calcium qui se lie à la synaptotagmine ! ! ! ! ! 4. Catalyse de la fusion des membranes par la synaptotagmine liée au calcium: la fusion des membranes provoque la libération par exocytose du neurotransmetteur. ! ! ! ! ➤ Recyclage local des vésicules synaptiques 31 • • • • ! Le cycle entier d’une vésicule synaptique a une durée d’1 minute. La fusion prend 1 ms. Il faut 10 à 20 seconde pour le processus de recyclage. En microscopie électronique, les vésicules venant d'être endocytosées peuvent être reconnues par le manteau de clathrine qui les entoure. ➤ Les différents types de synapses • En fonction du point de rencontre entre 2 neurones, on utilise une terminologie différente pour la synapse. Les synapses les plus courantes sont: - la synapse axo-dendritique: un axone rencontre une dendrite - la synapse axo-somatique: un axone rencontre un corps cellulaire. • Exemple de synapse axo-sécrétrice (la terminaison axonique fait synapse avec un fin vaisseau sanguin et sécrète le transmetteur directement dans le sang): Certains facteurs hypophysaires sont libérés dans la circulation sanguine. 32 • Les axones peuvent former des boutons dits en « passant ». ! 3. Autisme et synapses excitatrices • Lorsqu’elles ne sont pas fonctionnelle, les synapses peuvent entraîner des pathologies. • Des protéines d’adhésion, qui permettent de fournir une liaison entre les deux neurones, peuvent entraîner des problèmes d’autisme sous forme mutée. ! ➤ Réduction des interactions sociales chez des souris déficientes en protéine d’adhésion cellulaire, la neuroligine 4 (NL-4-KO) • Chez des souris pour lesquelles la protéine d'adhésion ne s'exprime pas, on observe des conséquences sur le comportement d'interactions sociales. 33 • L’expérience fait appel à une enceinte avec 3 compartiments: - un compartiment central permettant juste d’intoduire la souris dans l’enceinte - un compartiment contenant une souris inconnue - un compartiment vide. • Chez les souris sauvages, le temps passé dans le compartiment contenant la souris inconnue est plus long, alors qu'il est équivalent chez la souris mutée. • Dans une deuxième partie de l’expérience, on rajoute une souris inconnue dans le compartiment vide. L’enceinte possède donc à présent: - le compartiment central - un compartiment contenant une souris familière, autrefois inconnue - un compartiment contenant une souris inconnue • Chez les souris sans mutation, on observe une interaction sociale avec la souris inconnue qui n’existe pas chez les souris KO. ! ➤ Réduction des vocalisations ultrasoniques chez des souris mutées (NL-4-KO) 34 • Une autre façon d'évaluer la communication chez les rongeurs est par le nombre d'ultrasons émis. • Cela permet de mettre en évidence chez les souris KO un déficit de langage, qui se traduit par: - un délai plus long aux vocalisations - un nombre de vocalisations plus faible. ! ➤ Stéréotypies et auto-mutilation • Une des caractéristiques des enfants autistes est la répétition de gestes, appelée stéréotypie. C'est ce qu'on a observé chez les souris, qui se nettoient de façon répétée jusqu’à parfois l’auto-mutilation. 35 • En terme de fonctionnalité: Les potentiels spontanés enregistrés chez les souris KO ont une amplitude bien plus faible que chez les souris sauvages. • En terme morphologique: Les protéines SHANK3 chez une souris saine sont présentes au niveau des synapses excitatrices. La mutation de cette protéine se traduit par un nombre d'épines dendritique et donc de connexions plus faibles. • Donc des courants excitateurs plus faibles se traduisent par des déficits de communications. ! B) Les récepteurs • Il existe 2 grands types de récepteurs: - les récepteurs ionotropiques = récepteurs canaux - les récepteurs métabotropiques = récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). • Les récepteurs sont des protéines spécialisées dans la reconnaissance des neurotransmetteurs. • Il existe des récepteurs post-synaptiques qui permettent la génération d'un potentiel post-synaptique. • Il existe également des récepteurs pré-synaptiques. Ils permettent de réguler l'exocytose et non de convertir un signal électrique en signal chimique. ! • Le diamètre d’un canal ionique est de 0,5 nm environ. ! 36 1. Récepteur ionotropique • Un récepteur ionotropique est un récepteur qui forme un canal à travers la membrane. • Structure: Les récepteurs ionotropiques sont en général constitués de 4 à 5 sous-unités protéiques et d'un site de liaison sur lequel le neurotransmetteur peut se fixer. • Fonctionnement: La liaison du neurotransmetteur au site de liaison du récepteur entraîne l'ouverture du canal donc le passage d'ions. • Vitesse: Lorsqu’un neurotransmetteur active un récepteur canal, la réponse est assez rapide puisque c'est juste l'ouverture d'un canal. • Au final, l’activation d’un récepteur ionotropique aboutit à la génération d’un potentiel post-synaptique excitateur ou d’un potentiel post-synaptique inhibiteur. ! • Attention: Le neurotransmetteur ne rentre pas par un canal. Il se lie et active le canal. ! ! 2. Récepteur métabotropique = RCPG • Les récepteurs métabotropiques ne constituent pas de canaux. • Structure: Ce sont des protéines monomériques, qui possèdent 7 domaines transmembranaires. • Vitesse: La réponse est beaucoup plus lente à mettre en place. • Une protéine G située sous la membrane est activée lorsque le neurotransmetteur se lie au récepteur. La protéine G est constituée de 3 sous-unités: ɑ, β et γ. 37 • Fonctionnement: La fixation du neurotransmetteur sur le récepteur métabotropique entraîne l'activation de la protéine G. L'objectif de cette protéine est d'activer des effecteurs qui sont soit des enzymes soit des canaux. ! ➤ Fonctionnement des récepteurs couplés aux protéines G 1. Etat au repos: À l’état inactif, la protéine G comprend les trois sous-unités Gα, Gβ et Gγ. La sous-unité Gα est liée à une molécule de GDP. 2. Activation du récepteur 3. Activation des protéines G: L’activation du récepteur favorise son couplage avec la protéine G. Il en résulte une diminution de l’affinité de la sous-unité Gα pour le GDP, qu’elle expulse. La fixation du GTP (présent à de hautes concentrations) au niveau de la sous-unité Gα a pour effet de dissocier le complexe hétérotrimérique. 38 4. Régulation de l’activité d’effecteurs membranaires ou cytosoliques: Les sous-unités dissociées Gα-GTP et Gβγ activent alors différents effecteurs spécifiques 5. Activité GTPase intrinsèque: L’hydrolyse du GTP met fin au signal d’activation. Le complexe Gαβγ se recompose. • Il existe plusieurs sortes de sous-unités α comme de sous-unités β et γ. On a mis en évidence 4 classes de sous-unités α. ! ➤ Effecteurs des sous-unités α • Il existe dans un certain nombre de zones du cerveau un certain nombre de sous-unités α. • Si la sous-unité α est de type S (pour stimulation), l'effecteur peut être l'adénylylcyclase ou les canaux calciques. ! • Lorsque le neurotransmetteur n'est pas lié au récepteur métabotropique: - Dans le cas où l’effecteur est un canal ionique: le canal est fermé. - Dans le cas où l’effecteur est une enzyme: l'enzyme est inactive. • Lorsque le neurotransmetteur se lie, il y a activation de la protéine G: 39 - Dans le cas où l’effecteur est un canal ionique, il y a activation du canal donc un mouvement d'ion qui génère un PPSE ou un PPSI. - Dans le cas où l’effecteur est une enzyme, on peut avoir encore une succession de réactions chimique qui aboutissent à terme: ‣ soit à l'activation d'un canal ionique ‣ soit à la stimulation de la transcription de certains gènes pour exprimer une ! protéine, ce qui aboutit à une modification du fonctionnement neuronal. ➤ Effecteurs enzymatiques et seconds messagers 40 • Exemple de la noradrénaline: - Neurotransmetteur et récepteur: La noradrénaline se fixe à son récepteur βadrénergique. - Protéine G: Cette liaison provoque l ‘activation de la protéine G. - Protéine effectrice: La sous-unité α de la protéine G active son effecteur qui est l’adénylate cyclase. - Second messager: L’adénylate cyclase synthétise un second messager, l’AMP cyclique. - Effecteur ultérieur: L’AMP cyclique active la protéine kinase A. - Effet cible: La protéine kinase A augmente la phosphorylation des protéines. ! ➤ Modifications durables du neurone: modulation de l’expression génique • L’activation d'un récepteur couplé aux protéines G peut modifier l'expression génique. • Par exemple, la protéine kinase A peut activer un facteur de transcription favorisant la transcription de gènes précis, en l’occurrence des gènes codant pour des protéines du cytosquelette. Il y a donc modification de la structure et donc du fonctionnement du neurone. 41 • L'exemple type de modification durable du neurone est la potentialisation à long terme, qui explique comment nos neurones mémorisent. Cela se traduit par l'apparition de nouvelles connexions. • Les protéines synthétisées par cette modulation de l’expression génique peuvent être des protéines qui permettent l'apparition de nouvelles épines dendritiques. On observe alors une modification de la structure de façon durable. ! ➤ Devenir des récepteurs couplés aux protéines G 42 • À la fin de leur vie, les récepteurs couplés aux protéines G subissent: - une désensibilisation par phosphorylation - une internalisation dans un endosome, puis: ‣ soit une dégradation dans un lysosome ‣ soit un recyclage. ! PHARMACOLOGIE ➤ Quelques définitions • Agoniste et antagoniste: - Agoniste = substance qui se lie à un récepteur et qui déclenche sa réponse. - Antagoniste = substance qui se lie à un récepteur et qui bloque son activité. • Un neurotransmetteur est forcément un agoniste. • Il faut différencier le terme d'antagoniste du terme d'inhibiteur. • Inhibiteur = substance qui se lie à une enzyme ou un système de recapture et qui bloque son activité. • Au niveau des synapses: - Les récepteurs post-synaptiques permettent de générer un potentiel postsynaptique. - Les récepteurs pré-synaptiques peuvent réguler l’exocytose. On différencie parmi les récepteurs pré-synaptiques: ‣ les autorécepteurs, qui régulent leur propre exocytose ‣ les hétéerorécepteurs, qui régulent l’exocytose d’un autre récepteur. • Des médicaments peuvent bloquer ou activer les récepteurs pré-synaptiques et postsynaptiques. ! 43 ➤ Principaux processus pouvant être modifiés par une substance pharmacologique • Au niveau de la synapse chimique, il existe un grand nombre de processus sur lesquels peuvent agir les molécules pharmacologiques: - la synthèse de neurotransmetteur - son stockage - la libération du neurotransmetteur - son interaction avec le récepteur - sa dégradation - sa recapture. ! C) Les neurotransmetteurs • On reconnaît les neurotransmetteurs à 3 critères principaux: - leur présence dans le neurone pré-synaptique, en général dans des vésicules - leur libération en réponse à une dépolarisation pré-synaptique - leur liaison à des récepteurs post-synaptiques spécifiques. • Chaque neurotransmetteurs a un récepteur qui lui est spécifique. ! • On a identifié à l'heure actuelle plus de 100 neurotransmetteurs différents. Ce sont soit: - de petites molécules, parmi lesquelles les neurotransmetteurs classiques (acides aminés, monoamines...) et les neurotransmetteurs atypiques - des neuropeptides. ! ! 44 • Ce qui différencie les neurotransmetteurs classiques des neuropeptides est dans un premier temps leur lieu respectif de synthèse: - Les neurotransmetteurs classiques sont synthétisés dans la terminaison du neurone pré-synaptique. - Les neuropeptides sont synthétisés dans le corps cellulaire sous forme de précurseurs (propeptides). Ils sont ensuite mis dans des vésicules et subissent une maturation au cours du transport vésiculaire. 45 • Une deuxième différence est le type de vésicules dans lesquels ils sont stockés: - Les grosses vésicules denses contiennent les neuropeptides. - Les petites vésicules sphériques claires contiennent les neurotransmetteurs classiques. ! • En général, un neurotransmetteur classique est associé à un neuropeptide. Suivant la fréquence de stimulation, il y a libération ou pas des 2 types de neurotransmetteurs: - Si la stimulation est faible, le neurotransmetteur classique uniquement est libéré. - Si la stimulation est élevée, il y a libération des deux neurotransmetteurs. ! 1. Neurotransmetteurs classiques a/ Glutamate ➤ Synapse glutamatergique ! ! ! ! 46 • Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur le plus abondant du système nerveux central (présent dans 40 à 50% des synapses). • Le glutamate est un acide aminé avec une fonction amine et deux fonctions acides. • Le glutamate est synthétisé à partir de la glutamine. Il est transporté dans les vésicules synaptiques par le transporteur vésiculaire VGLUT où il est stocké à forte concentration. • Lorsqu’un potentiel d’action arrive au niveau de la terminaison, le glutamate est libéré et se lie aux récepteurs glutamatergiques post-synaptiques. • Le surplus est recapturé par 2 systèmes de recapture qu'on retrouve au niveau de la cellule gliale et du neurone pré-synaptique. Dans la cellule gliale, il est transformé en glutamine qui sort de l'astrocyte pour être transformé à nouveau dans la terminaison pré-synaptique en glutamate. Ceci est un exemple de couplage métabolique entre une terminaison pré-synaptique et une cellule gliale. On parle de cycle glutamine-glutamate. • Il existe une autre voie de synthèse du glutamate à partir d'un intermédiaire du cycle de Krebs, l’ɑ-cétoglutarate. ! ➤ Système de recapture = Excitatory Amino Acid Transporter (EAAT) 47 • Les systèmes de recapture du glutamate sont bien connus et caractérisés. • Le sens du transporteur peut changer, c’est le cas lors d'ischémies cérébrales. ! ➤ Récepteurs glutamatergiques • Il existe deux groupes de récepteurs glutamatergiques: - les récepteurs glutamatergiques ionotropiques: ‣ Les récepteurs NMDA sont des canaux calcium. ‣ Les récepteurs AMPA qui sont des canaux sodium ! - les récepteurs glutamatergiques métabotropiques. Récepteur NMDA (N-méthyl-D-aspartate) • Les récepteurs NMDA sont constitués de 4 sous-unités. 48 • Lorsque les récepteurs NMDA sont inactifs, des ions magnésium bloquent le passage des ions calcium. Ces ions magnésium ne peuvent partir que si la dépolarisation de la membrane est suffisamment importante. ➤ Voies glutamatergiques • Le système glutamatergique recouvre 40 à 50% des synapses du système nerveux central. • Il existe des voies glutamatergiques corticales et corticofuges. ! ➤ Rôles du système glutamatergique • Un des rôles primordial du système glutamatergique est son application dans les processus de potentialisation à long terme (PLT), c'est à dire apprentissage et mémoire. Ce processus de PLT met en jeu dans un premier temps l'activation des récepteurs AMPA qui entraînent une dépolarisation assez importante pour que le magnésium bloquant le récepteur NMDA parte. • D'autres processus renforcent la libération du glutamate. ! • Le glutamate est également important au cours de la croissance cérébrale. Si les neurones ne sont pas activés, ils ne vont pas survivre. Le contact avec les neurones voisins est essentiel à la survie des neurones. ! 49 ➤ Pathologies liées au système glutamatergique • Le glutamate étant ubiquitaire, il est impliqué dans certaines pathologies: Lors des AVC, ischémiques en particulier, on observe une forte libération de glutamate. Malheureusement, le glutamate entraîne une excitotoxicité (processus pathologique d'altération et de destruction neuronale) par entrée de calcium massive dans la cellule, ce qui provoque des lésions cérébrales. b/ GABA = Gamma AminoButyric Acid ➤ Synapse GABAergique • Un autre système très présent au niveau du système nerveux central est le système GABAergique. • Le GABA est un composé inhibiteur contrairement au glutamate. • Le GABA ou acide γ-aminobutyrique est un acide aminé synthétisé à partir du glutamate, lui-même synthétisé à partir de glutamine ou d'un intermédiaire du cycle de Krebs. La transformation du glutamate en GABA fait intervenir une décarboxylase. • Il est stocké dans des vésicules pré-synaptiques par des transporteurs vésiculaires spécifiques. • Suite à un potentiel d'action, il y a libération de GABA dans la fente synaptique. Le GABA se fixe sur des récepteurs spécifiques pour engendrer un potentiel postsynaptique inhibiteur. • Le trop-plein de GABA est recapté par des cellules gliales ou par la terminaison présynaptique. Il peut être réutilisé ou dégradé par le cycle de Krebs. ! ➤ Voies de synthèse et de métabolisme du GABA ! ! 50 ➤ Récepteurs GABAergiques 51 • Il existe 3 types de récepteurs GABAergiques: - Les récepteurs GABA-A et GABA-C sont des récepteurs ionotropiques. Ils sont formés de 5 sous-unités (chaque récepteur GABA a une association plus ou moins différentes des 5 sous-unités). - Le récepteur GABA-B est un récepteur métabotropique donc couplé aux protéines G. Les récepteurs GABA-B sont associés sous forme de dimères. ! • Récepteurs GABA-A: - Le récepteur GABA-A est un canal chlore. - Le récepteur GABA-A possède différents sites de liaison: ‣ site de liaison pour le GABA: La liaison du GABA au récepteur provoque l'ouverture du canal chlore et on constate une hyperpolarisation. ‣ site de liaison pour les benzodiazépines (agonistes allostériques): Le site de liaison est différent du GABA mais permet l’activation du récepteur, soit en le laissant ouvert plus longtemps, soit an augmentant son affinité pour le GABA. ! ➤ Rôles du système GABAergique • Le système GABAergique est impliqué dans: - le cycle veille-sommeil - les émotions. ! ➤ Pharmacologie • Les benzodiazépines sont utilisées pour 4 grandes propriétés: - hypnotiques - anxiolytiques - myorelaxants - anticonvulsivants = antiepileptiques • Parmi les molécules utilisées dans le groupe des benzodiazépines, on a le valium, dont le nom chimique est le diazépam. ! ➤ Pathologies liées au système GABAergique • Parmi les pathologies associées à un dysfonctionnement du système GABAergique, on trouve l’épilepsie: - L’épilepsie se produit quand un réseau de neurone est trop fortement activé et constitue un foyer épileptique. - L'épilepsie peut être due à une transmission trop forte du système glutamatergique ou au contraire une sous-expression du système GABAergique. ! c/ Glycine • La glycine est un acide aminé considéré comme inhibiteur. • Ce neurotransmetteur est peu abondant. Il existe des voies glycinergiques présentes notamment dans le tronc cérébral. ! ! ! 52 d/ Acétylcholine (ACh) ➤ Synapse cholinergique • L’acétylcholine est le premier neurotransmetteur ayant été identifié. • On le trouve dans les terminaisons dites cholinergiques. • Il est synthétisé à partir d’acétyl-coA et de choline puis stocké de manière importante dans des vésicules pré-synaptiques. • Suite à l’arrivée d’un potentiel d’action, il y a libération d’acétylcholine dans la fente synaptique. L’acétylcholine se fixe sur des récepteurs spécifiques de la cellule postsynaptique. • Différence avec les autres systèmes: L’acétylcholine est le seul neurotransmetteur à être dégradé dans la fente synaptique. L’acétylcholine estérase (AchE) dégrade l’acétylcholine dans la fente synaptique et c’est la choline qui est recaptée. ! ! ! ! ! ! ! 53 ➤ Récepteurs cholinergiques • Il existe plusieurs récepteurs cholinergiques, classés en 2 grands groupes: - les récepteurs ionotropiques, appelés nicotiniques car la nicotine s'y lie de manière spécifique. Ils sont constitués de 5 sous-unités. - les récepteurs métabotropiques, appelés muscariniques car la muscarine s’y lie de manière spécifique. • Le récepteur nicotinique est un canal sodique: La fixation de l'acétylcholine ou de la nicotine sur un récepteur nicotinique provoque l’entrée massive d'ion sodium donc la dépolarisation de l’élément post-synaptique. • La fixation d'acétlycholine à son récepteur métabotropique entraîne, à terme, l'ouverture de canaux potassiques. Les ions potassium sortent donc entraînent une hyperpolarisation. Les récepteurs muscariniques ont donc un effet contraire aux récepteurs nicotiniques. ! ➤ Voies cholinergiques • Les voies cholinergiques peuvent partir des noyaux mésopontins dans le tronc cérébral (à cheval entre le mésencéphale et le pont) ou du télencéphale basal. ! ➤ Rôles du système cholinergique • Le système cholinergique est impliqué dans: - le cycle veille-sommeil - l’attention et la mémoire. ! ! 54 • L’acétylcholine est également présente au niveau des jonctions neuromusculaires: Des neurones cholinergiques partant de la moelle épinière innervent les muscles. Ces neurones cholinergiques activent des récepteurs cholinergiques sur la fibre musculaire. ! ➤ Pharmacologie 55 • C’est cette propriété d’innervation des muscles par les neurones cholinergiques qui est utilisée dans l'action de la toxine botulique (botox): La toxine bloque le processus d’exocytose de l’acétylcholine. Le principe est d'empêcher la contraction des muscles du visage. ! ➤ Pathologies liées au système cholinergique • La maladie d'Alzheimer aboutit à des lésions très importante du système nerveux central, mais en particulier à une perte importante des neurones cholinergiques du télencéphale basal. Cela entraîne des déficits mnésiques. • Ainsi, on utilise pour traiter les patients atteints d’Alzheimer des enzymes anticholinestérasiques, qui permet de bloquer l'activité de l’acétylcholine estérase donc d’empêcher la dégradation de l’acétylcholine. Cependant, ces médicaments ne stoppent pas les lésions, c'est juste un moyen de ralentir les symptômes. En effet, il n'y a pas de traitements qui soigne les causes des pathologies cérébrales. Tous les traitements à l'heure actuelle sont symptomatologiques. ! e/ Catécholamines • Ce neurotransmetteur porte le nom de catécholamine car il possède un noyau catéchole. • Les catécholamines sont au nombre de 3: - la dopamine - la noradrénaline - l’adrénaline. • Les catécholamines sont synthétisées à partir de la tyrosine: La tyrosine est transformée par la tyrosine hydroxylase en dihydroxyphénylalanine (DOPA). Sous l’action de la DOPA décarboxylase, la DOPA est transformée en dopamine. Dans les neurones noradrénalinergiques et adrénalinergiques, d’autres enzymes interviennent. 56 • Note: Il faut connaître le nom des précurseurs des neurotransmetteurs ainsi que les noms de leurs cibles, mais pas leurs formules chimiques (à part celle du GABA et du glutamate). ! ➤ Synapse dopaminergique • La tyrosine est captée par la terminaison et transformée en dopamine, qui est stockée dans des vésicules. • Suite à un potentiel d’action, il y a libération de dopamine dans la fente synaptique. Cette dopamine se lie spécifiquement à des récepteurs situés sur la membrane postsunaptique. • Le surplus de dopamine libéré est recapté par un système de recapture spécifique. • La monoamine oxydase (MAO) permet la dégradation de la dopamine ! ➤ Transporteur vésiculaire des monoamines 57 • Les catécholamines font partie de la famille des monoamines. • Les transporteurs vésiculaires des monoamines dépendent des protons pour fonctionner. En effet, une molécule de dopamine nécessite de faire sortir un proton. Une ATPase qui permet d’importer les protons est donc impliquée, ce sont des transporteurs qui dépendent des pompes à protons. ! ➤ Dégradation des catécholamines • La dégradation se fait par deux enzymes intracellulaires qu'on trouve dans les cellules gliales ou dans la terminaison des neurones: MAO et COMT. • Dans le cas de la synapse noradrénergique, une fois que la noradrénaline est recaptée par le système de recapture, elle subit l'action de la MAO et les métabolites produits sont pris en charge par le système rénal. ! ➤ Récepteurs dopaminergiques • Il existe 2 familles de récepteurs dopaminergiques, tous métabotropiques. En général, les effets de leur activation sont opposés. ! ➤ Voies dopaminergiques 58 • Les voies dopaminergiques partent de la substance noire et de l’aire tegmentale ventrale (ATV). ! ➤ Rôles du système dopaminergique • Ces deux grandes voies dopaminergiques sont impliquées dans: - la motricité - la motivation (circuit cérébral de la récompense): ‣ La voie méso-limbique régule la motivation à répéter un comportement. Lorsque la voie méso-limbique est activée, elle mène à un état d’euphorie. ‣ Ce circuit est mis en jeu lors de la réalisation de comportements fondamentaux pour la survie de l’espèce (se nourrir, se reproduire, etc). Tous ces comportements entraînent une activation de la voie méso-limbique. ‣ C'est cette voie aussi qui est stimulée quand on prend des substances addictives. ‣ Chez les sujets dépressifs, la voie méso-limbique est insuffisamment activée. ! ➤ Pathologies liées au système dopaminergique • La maladie de Parkinson est due à une dégérescence de la voie nigro-striée dopaminergique, qui entraîne un déficit moteur. • Les neurones de la substance noire projettent leur axone vers le noyau caudé qui projette dans le putamen. L’ensemble est nommé le striatum. 59 • En injectant du fluor radioactif lié au DOPA, on peut observer une lésion importante chez les sujets Parkinsoniens. • Stimulation du noyau sous-thalamique: Un des traitements utilisés pour le traitement de la maladie de Parkinson est la stimulation du noyau sous-thalamique. Elle consiste à implanter chez le malade une électrode pour stimuler en permanence le noyau sousthalamique. Durant l’opération, le malade est éveillé et sous anesthésie locale, car l'idée c'est de voir si ça ne lui fait pas mal. L’électrode est reliée à un pace-maker placé sous la clavicule du patient. Ce traitement est utilisé chez 10 à 15% des parkinsoniens. ! ➤ Voies noradrénergiques • Comme pour le système dopaminergique, les voies noradrénergiques partent de noyaux du tronc cérébral (notamment le locus cerebellus) et projettent dans l'espace sous-cortical et cortical. ! ➤ Voies adrénergiques • Les neurones adrénergiques sont peu nombreux au niveau du système nerveux central. ! ➤ Récepteurs noradrénergiques • Il existe deux grands types de récepteurs noradrénergiques: Les récepteurs ɑ et les récepteurs β. Ils sont tous de type métabotropiques. ! ➤ Rôles du système noradrénergique • Parmi les fonctions du système noradrénergique, on trouve: - la régulation d'émotions (stress...) - le contrôle de la sécrétion d'hormones hypothalamiques, en particulier des hormones de stress. ! 60 f/ Sérotonine • La sérotonine porte un autre nom: la 5-hydroxytryptamine (5-HT) • Le précurseur de la sérotonine est le tryptophane, acide aminé essentiel devant être apporté par l’alimentation: - Le tryptophane, grâce à une tryptophane-5-hydroxylase, est transformé en 5hydroxytryptophane. - Le 5-hydroxytryptophane, sous l’action d’une décarboxylase des acides aminés aromatiques, est transformé en 5-hydroxytryptamine. ! • La sérotonine, comme la noradrénaline, est dégradée par la monoamine oxydase A, donc si on vise ce système en tant que cible d’un médicament, on agira à la fois sur le système sérotoninergique et noradrénergique. ! ➤ Récepteurs sérotoninergiques • Il existe 7 classes de récepteurs sérotoninergiques, parmi eux des récepteurs métabotropiques et ionotropiques. • Après activation d'un récepteur sérotoninergique métabotropique 5-HT1, la cascade de signalisation mène à l'ouverture d'un canal potassique donc à une hyperpolarisation. • Les récepteurs 5-HT2 une fois activés mènent à la fermeture des canaux potassiques donc à une dépolarisation. 61 • Les récepteurs 5-HT3 sont des récepteurs canaux (les seuls) qui laissent passer les ions sodium donc entraînent une dépolarisation. ! ➤ Voies sérotoninergiques • Les voies sérotoninergiques partent de noyaux du tronc cérébral, les noyaux du raphé, qui projettent dans les structures corticales et sous-corticales. ! ➤ Rôles du système sérotoninergique • Parmi les comportements régulés par les voies sérotoninergiques, on trouve l’agressivité, le sommeil, les comportements alimentaires et sexuels, ainsi que la dépression. • Les voies sérotoninergiques descendantes projetant dans la moelle épinière sont impliquées dans la nociception, c'est à dire la transmission de la douleur. ! ➤ 5-hydroxytryptamine et agressivité • Phinéas Gage est un individu qui a reçu une barre de fer à travers son cerveau et a survécu à l’accident. Le passage de la barre de fer concerne la partie préfrontale. Le médecin a constaté un changement de personnalité énorme. En particulier, cet individu qui était plutôt timide et consciencieux est devenu odieux, agressif, n'ayant aucune limite dans le comportement social. C'est comme ça qu'on a compris que le cortex préfrontal était impliqué dans la régulation de l'agressivité et du comportement social. Par la suite, on a compris que c'est le système sérotoninergique du cortex préfrontal qui est impliqué. • Étude du comportement agressif chez des souris déficientes: - On introduit une souris familière dans la cage de 3 souris différentes selon leur génotype concernant le transporteur à la sérotonine: ‣ souris sauvages (+/+) ‣ souris hétérozygotes (+/-) pour le transporteur à la sérotonine ‣ souris déficientes en transporteurs à la sérotonine (-/-). - On observe que pour les souris (-/-), la latence à l’attaque pour les deux rencontres est beaucoup plus grande, et que le nombre d’attaques est plus petit. On en déduit que les souris n'ayant pas de transporteur de la sérotonine sont moins agressives. 62 - Chez ces souris (-/-), le système de recapture de sérotonine au niveau de la synapse est déficient. Ainsi, la sérotonine reste dans la fente synaptique donc les taux de sérotonine sont plus élevés que la normale, ce qui provoque en quelque sorte une inhibition de l’agressivité. • On a remarqué d’autre part qu’un déficit en sérotonine, par une alimentation dépourvue de tryptophane par exemple, provoque une augmentation de l’agressivité. ! ➤ Pathologies associées au système sérotoninergique • En cas de dépression, la transmission sérotoninergique est insuffisante. Par conséquent, on traite les sujets dépressifs par des substances bloquant les systèmes de recapture de la sérotonine. Ces inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS) sont très utilisés pour traiter les sujets dépressifs. Le chef de file des ISRS est le Prozac. 63 • 2 cibles thérapeutiques sont utilisées: - les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine ou ISRS - les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou IMAO qui bloquent la dégradation de la sérotonine. Les deux ont pour objectif d'augmenter la transmission de sérotonine. ! 2. Neurotransmetteurs atypiques a/ Endocannabinoïdes • Les endocannabinoïdes sont des lipides. • Ce neurotransmetteur a été mis en évidence assez récemment, dans les années 90 seulement. • Parmi les composés appartenant à cette famille: - l'anandamide (ananda signifiant béatitude en sanskrit) - le 2-arachidonoylglycérol • Les endocannabinoïdes ne sont pas stockés dans les vésicules pré-synaptiques. • Les endocannabinoïdes sont synthétisés au niveau post-synaptique. Il existe plusieurs voies de synhthèse. C'est une dépolarisation qui entraîne l'activation de la synthèse des endocannabinoïdes. • Les endocannabinoïdes sont libérés dans l'espace synaptique et agissent sur des récepteurs pré-synaptiques. • Ils sont captés par la terminaison pré-synaptique pour être dégradés. ! ➤ Récepteurs aux endocannabinoïdes • Il existe 2 types de récepteurs aux endocannabinoïdes, de type métabotropique: - les récepteurs CB1 se trouvent plutôt dans le système nerveux central - les récepteurs CB2 majoritairement périphériques. 64 ➤ Rôles des endocannabinoïdes • Parmi les rôles attribués aux endocannabinoïdes, on trouve la régulation de l'exocytose du glutamate: Ils ont pour effet de freiner la libération du glutamate. ! ➤ Endocannabinoïdes et maturation cérébrale • On a montré que plus le cannabis est consommé jeune (donc pendant la période de maturation corticale), plus il y a de conséquences délétères sur la mise en place du cerveau. Le tétrahydrocannabinol (THC, présent dans le cannabis) entraîne un processus de mort des neurones par excitotoxicité. 65 ! b/ Monoxyde d’azote • Le monoxyde d'azote est un gaz. • Ce neurotransmetteur n'est pas stocké dans des vésicules pré-synaptiques. • C'est un messager rétrograde, c’est à dire qu’il est synthétisé dans le neurone postsynaptique pour agir sur le neurone pré-synaptique. • Il est impliqué dans les processus de potentialisation à long terme. ! 3. Neuropeptides a/ Peptides Opioïdes 66 • Les peptides opioïdes sont des molécules de longueurs variable. • Ils sont synthétisés dans le corps cellulaire sous forme de précurseurs, les prépropeptides, qui font leur maturation au cours de leur transport vers la terminaison. • Des enzymes vont ensuite scinder ces molécules en petits morceaux. Parmi ces morceaux, on trouve les endorphines. ! ➤ Récepteurs des peptides opioïdes • Les récepteurs des peptides opioïdes sont des récepteurs métabotropiques: - Les enképhalines et les endorphines agissent sur les récepteurs µ et δ. - Les dynorphines agissent sur les récepteurs κ (kappa). - Les endomorphines agissent spécifiquement sur les récepteurs µ. - La nociceptine (aussi appelée orphanine) agit sur les récepteurs ORL-1 pour Opioid Like Receptor 1. • Sur ces récepteurs vont se fixer des opiacés telle que la morphine: - La propriété de la morphine qui est utilisée en thérapeutique est sa propriété analgésique. C'est le plus puissant analgésique utilisé à l'heure actuelle. - Cependant, la morphine active le circuit de la récompense donc a des propriétés hédoniques et addictives. ! ➤ Nociception • La nociception s'exerce en particulier au niveau de la moelle épinière, elle fait intervenir des interneurones. • La morphine entraîne une hyperpolarisation sur les fibres sensitives qui transmettent la douleur. ! 67 ➤ Système opioïdergique et addiction • La morphine active la voie du circuit de la récompense qui est dopaminergique, d'où les effets secondaires d’addiction. 68
