3.1.3. Les sels de platine
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Les bases de la chimiothérapie Prof PY Dietrich, Oncologie, HUG [email protected] INTRODUCTION ¾ Définition Une substance anti-tumorale (anti-cancéreuse, anti-néoplasique, cytotoxique) se définit comme une substance cytotoxique qui détruit « sélectivement » les cellules transformées ¾ Problèmes La sélectivité La cytotoxicité Principales cibles • ADN et synthèse des protéines – Chimiothérapie « classique » • Extérieur de la cellule – Les anticorps • Transduction du signal – Inhibiteurs de tyrosine kinase • angiogenèse Principales cibles • ADN et synthèse des protéines – Chimiothérapie « classique » • Extérieur de la cellule – Les anticorps • Transduction du signal – Inhibiteurs de tyrosine kinase • angiogenèse Principales cibles • ADN et synthèse des protéines – Chimiothérapie « classique » • Extérieur de la cellule – Les anticorps • Transduction du signal – Inhibiteurs de tyrosine kinase • angiogenèse Principales cibles • ADN et synthèse des protéines – Chimiothérapie « classique » • Extérieur de la cellule – Les anticorps • Transduction du signal – Inhibiteurs de tyrosine kinase • angiogenèse Plan du cours • 1. Qq principes de chimiothérapie • 2. Les toxicités communes • 3. Les grandes familles – 3.1. Chimiothérapie conventionnelle • • • • • Antimétabolites Alkylants Sels de Platine Inhibiteurs des topo-isomérases Les inbibiteurs et les stabilisateurs des microtubules (fuseau cellulaire) – 3.2. Anticorps – 3.3. Anti-angiogenèse – 3.4. Inhibiteurs de Tyrosine kinase • 4. Résumé des molécules et effets secondaires principaux 1. Quelques principes de chimiothérapie La poly-chimiothérapie quasiment la règle, association de 3-5 molécules (association également fréquente avec la radiothérapie) Intérêt et principe des associations ¾ Majoration de l ’activité : recherche d ’un effet cytotoxique additif (séquenciel, simultané, complémentaire) voire synergique choix des cytotoxiques à associer ? - actifs individuellement sur la tumeur considérée - à mécanismes d ’action différents et complémentaires - sans compétition métabolique - sans résistance croisée connue ¾ sans majoration de la toxicité - éviter l’association de molécules ayant des toxicité semblables - attention aux interactions pharmacocinétiques Les différentes objectifs des CT • curative – Survie • sans CT : 0 % ! • Avec CT : 60 – 100% – Ex : cancers du testis, leucémie, lymphomes • Adjuvante (=après une autre modalité de traitement) ou néoadjuvante – Survie • Sans CT : 50 % • Avec CT : 60 % – Ex : cancer du sein • Palliative – Prolongation de la survie (qq mois, év années) – Amélioration de la qualité de vie 2. Toxicités communes • 2.1. Nausées vomissements Antagonistes dopamine Antagonistes substance P/neurokininin-1 5-HT3 inhibiteurs benzodiazépines Liste des anti-émétiques • Anti-HT3 ou setrons (anti-récepteurs 3 de la sérotonine) – Ondasetron (Zofran) – Tropisetron (Navoban) – Granisetron (Kytril) • Antagonistes de la dopamine – Metoclopramide (Primpéran, Paspertin) • Antagoniste de la substance P – Aprepitant (Emend) • corticostéroïdes 2.2. Myélotoxicité • Augmente si – – – – – – Âge Fibrose médullaire Envahissement tumoral RT ou CT antérieure Cachexie, mauvais état général Insuffisance rénale ou hépatique Myélotoxicité • T ½ globules rouges 120 j • T ½ plaquettes 2-5 jours • T ½ PMN < 1 jour Myélotoxicité: Anémie • Par défaut de production MAIS • Tj penser et rechercher hémorragie ou hémolyse • Problème « tardif » (longue T ½) Myélotoxicité : Lignée blanche • Neutropénie • Agranulocytose si PMN < 1000 G/L si PMN < 500 G/L • Notion de NADIR CT CT nadir Myélotoxicité : Lignée blanche • Risque de complications infectieuses augmente en fonction de – Durée de la neutropénie – Intensité de la neutropénie • Complications infectieuses principales – Bactériennes • Gram + (peau, PAC) • Gram – (Tube digestif) – Champignons (si longue durée) Table 53-2: Predominant Immunologic Defects and Associated Pathogens in Patients with Cancer Abnormality Bacteria Fungi Qualitative defect of phagocytic function or neutropenia Gram positive Candida sp. Staphylococcus aureus Aspergillus sp. Streptococcus sp. Fusarium sp. Nocardia sp. Dark-walled molds Gram negative Trichosporon sp. Escherichia coli Zygomycetes Klebsiella sp. Other filamentous fungi Enterobacter sp. Proteus sp. Other enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter sp. Protozoa Viruses Myélotoxicité: Thrombopénie • Risque hémorragique si < 20 G/L • Risque augmenté si infection (consommation) • Transfusion surtout si Thrombopénie d’origine centrale 2.3. Alopécie 2.4. Atteinte des muqueuses • Mucite • diarrhées 3. Les grandes familles • 3.1. La chimiothérapie classique – – – – – 3.1.1. Les anti-métabolites 3.1.2. Les alkylants 3.1.3. Les sels de platines 3.1.4. Les inhibiteurs de topo-isomérases 3.1.5. Les agents des microtubules 3.1.1. Les anti-métabolites inhibent la synthèse des acides nucléiques, 1ère étape à toute multiplication cellulaire 3.1.1.a Methotrexate (anti-folates): inhibe la DHFR (en s’y liant), enzyme indispensable pour la synthèse des acides nucléiques Di-hydro-folates SAUVETAGE à la leucovorine (acide folinique) Toxicité du MTX • Rénale : – Î hydratation, maintien d’un pH urinaire basique , sauvetage à la leucovorine, dosage du MTX • Myélosuppression • Hépatique (cytolyse modeste fréquente) • Mucite diarrhées 3.1.1.b. Les « leurres » • Ressemblent aux acides nucléiques et sont acceptés par erreur comme substrat dans la biosynthèse des acides nucléiques Les leurres • Analogues des pyrimidines – 5 Fluoro-uracil et Capécitabine (p.o.) – Cytosine arabinoside – gemcitabine • Analogues des purines – Fludarabine – cladribine 5 FU (iv) et capecitabine (po) • Mécanisme complexe – Leurre – mais surtout inhibition de la thymidine synthetase Capecitabine (Xeloda®) Activation sélective dans le tissu tumoral en raison de la Forte expression de la thymidine phosphorylase dans le tissu tumoral Toxicité • Communes – Nausées vomissements – Diarrhées – Syndrome pied mains • Surtout 5 FU – Spasme coronarien – Syndrome cérébelleux Cytosine arabinoside (cytarabine) Entrée dans la cellule activation Inhibition cytarabine • Drogue essentielle dans le traitement des leucémies et lymphomes • Toxicité – – – – – – – Nausées vomissements Myélotoxicité Diarrhées Mucite Syndrome cérébelleux Ictère conjonctivite gemcitabine • Analogue de la deoxycytidine • Bien toléré • Indications – – – – – Pancréas Poumons Vessie Ovaire sein • Toxicité modeste – myélotoxicité Analogues des purines • Cladribine et fludarabine • Comme la cytarabine, quantité intracellulaire déterminée par l’équilibre entre enzymes activateurs et cataboliseurs • explique la sensibilité particulière des lymphocytes – Indication : lymphomes LLC – Toxicité principale : immunosuppression par déplétion des lymphocytes T 3.1.2. Les alkylants • L'alkylation est une réaction chimique constituée d’un transfert d’une groupement alkyle d’une molécule organique à une autre. Elle conduit à l’augmentation du nombre d’atomes de carbone d’un composé organique. • Cibles principales : atomes riches en électrons – DNA surtout sur N 7 de la Guanine • Liaison covalente • Inhibition de la réplication et transcription – RNA – protéine L’exemple du busulfan Liaison à 2 brins d’ADN Î mort cellulaire Liasion à 1 seul brin Î mutagenicité et ….. Risque de second cancers!! Chef de file : le cyclophosphamide (Endoxan) Cyclophosphamide Inactif in vitro P450 Metabolite actif aldophosphamide Acroléine Toxicité muqueuse uro Métabolites inactifs Moutarde phosphoramidée Alkylant bi-fonctionnel Autres alkylants • Ifosfamide (Holoxan) • Melphalan • Nitrosurées ( ! Nadir tardif 4-6 semaines !) – Carmustine iv – Lomustine po 3.1.3. Les sels de platine Même cible . Souvent N7 de guanine Ponts intra-brin Ponts inter-brin Chef de file : cisplatine • néphrotoxixité – métal lourd insoluble Î hyperhydradation • Neurotoxicité – Polyneuropathie invalidante • Ototoxicité • Nausées vomissements +++ 3 dérivés du platine en pratique Toxicité Cisplatin Myelosuppression Carboplatin Oxaliplatin X Nephrotoxicity X Neurotoxicity X Ototoxicity X Nausea and vomiting X X X X 3.1.4. Inhibiteurs de topo-isomérases • Anti Topo - isomérases de type I (1 brin) – Irinotécan – topotécan • Anti Topo - isomérases de type II (2 brins) – VP16 ou etoposide – Les anthracyclines Topo-isomérase de type I : a quoi cela sert-il ? Cellule en phase S Nuclear protein matrix DNA ROTATION AROUND ITS AXIS Progression of replication fork TORSIONAL STRAIN BLOCKAGE OF THE REPLICATION Topo-isomérase de type I : comment çà marche ? SUPERCOILED DNA BINDING OF TOPO 1 ON ONE DNA STRAND Topo-isomérase de type I : comment çà marche ? TRANSIENT SINGLESTRAND CLEAVAGE PASSAGE OF THE INTACT STRAND THROUGH THE NICK Topo-isomérase de type I : comment çà marche ? RELIGATION OF CLEAVED STRAND DISSOCIATION Anti - Topo-isomérase de type I : l’exemple de l’irinotécan irinotecan BINDING TO THE TOPO II-DNA COMPLEX WITHOUT AFFECTING THE CLEAVAGE REACTION Before strand passage After strand passage STABILIZATION OF CLEAVABLE COMPLEX = INHIBITION OF RELIGATION STEP STEP Anti - Topo-isomérase de type I : l’exemple de l’irinotécan REPLICATION FORK ARREST AND IRREVERSIBLE DNA BREAKAGE CELL CYCLE INTERRUPTION CELL DEATH Nat Rev Cancer 2006 Irinotécan (campto) • Indication : – Colon – Autres digestifs • Toxicité – Diarrhées ++++ (effet cholinergique) – neutropénie Anti-topo-isomérase II • Topo isomérase II : coupe les 2 brins • Etoposide (VP16) – Indications • Testis, poumons, lymphomes – Effets secondaires • Nausées vomissements • Myélotoxicité • Leucémies secondaires ! anthracyclines • Mécanisme d’action : – Anti topo II et intercalants – Chef de file : doxorubicine Effets secondaires anthracyclines • • • • Nausées vomissements Mucite myélotoxicité Cardiotoxicité – ! Dose cumulative maximum 500 mg/ m2 3.1.5. Les inbibiteurs et les stabilisateurs des microtubules (fuseau cellulaire) Alcaloides de la pervenche α - - Polymerisation depolymerisation α β β Tubuline taxanes microtubules En métaphase, la polymérisation des dimères de tubuline entraîne la formation et la croissance des microtubules X inhibition par les alcaloïdes de la pervenche (aussi appelés Poisons du fuseau) Lors de l’anaphase, les chromosomes se séparent. Les microtubules raccourcissent par dépolymérisation. X inhibition par les taxanes Les différentes substances ¾ Alcaloïdes de la pervenche vincristine oncovin® vinblastine velbé® vindésine Eldisine® vinorelbine Navelbine® ¾ Les taxanes paclitaxel Taxol® docétaxel Taxotère® if toxicité • Vincristine – Neurologique • Polyneuropathie sensitive • ileus • Taxanes – – – – – Myélotoxicité Alopécie Neuropathie Réactions d’hypersensibilité myalgies 3.2. La révolution des anticorps Le dvp des anticorps « humanisés » Trastuzumab bevacizumab Rituximab cetuximab But de l’anticorps : inhiber les signaux positifs venant de l’extérieur But de l’anticorps : l’exemple du cetuximab (Erbitux) cetuximab (Erbitux) • Anti-EGFR en association avec la CT • Indication – Colon – Tumeurs origine épithéliale • ORL • poumons • Effets secondaires modestes sauf Trastuzumab (herceptin) : Cancer du sein Amplification HER2 ~ 20 % des ca du sein Traitement adjuvant : comparaison CT vs CT + herceptin Rituximab (Mabthera) : anticorps anti CD20 Antigen Expression in B-Cell Lineage ALL CLL, PLL Burkitt’s, FL, DLCL, HCL Stem cell ±CD5 CD19 CD20 CD22 Pre-B Early B Intermediate B Mature B WM Plasmacytoid B MM Plasma Mécanisme action ? LNH diffus à grandes cellules B (DLBCL) DLBCL : 20 ans de recherche…..sans effet ! 100 CHOP m-BACOD ProMACE-CytaBOM MACOP-B Patients (%) 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 Years After Randomization (survival) Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002. 6 Survie globale JCO 2005; 23: 4117 3.3. Anti-angiogenèse Premalignant stage Malignant tumour (Avascular tumour) (Angiogenic switch) Tumour growth Vascular invasion (Vascularised tumour) (Tumour cell intravasation) Dormant micrometastasis (Seeding in distant organs) Overt metastasis (Secondary angiogenesis) Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25 Différentes stratégies d’inhibition de VEGF Anti-VEGF antibodies VEGF Soluble VEGFRs Anti-VEGFR antibodies P P P P VEGFR-1 P P P P VEGFR-2 Ribozymes Endothelial cell Small-molecule VEGFR inhibitors (tyrosine kinase inhibitors) Bevacizumab (Avastin) • Anticorps monclonal humanisé • 93% humain, 7% murin Cancer du colon métastatique: Chimio +/- bevacizumab Survie globale 3.3. Les inhibiteurs de tyrosine kinase Les médicaments intelligents Les thérapies ciblées L’exemple de l’imatimib (glivec) 1ère ligne de Traitement de la leucémie myéloide chronique Normal Phase chronique de LMC la Translocation t(9;22) : Chromosome de Philadelphie et gène bcr-abl Chromosome 9 q+ Chromosome 9 Philadelphia Chromosome (or 22q-) Chromosome 22 bcr-abl bcr FUSION PROTEIN WITH CONSTITUTIVE TYROSINE KINASE ACTIVITY abl Melo. Blood. 1996;88:2375. Pasternak et al. J Cancer Res Clin Oncol. 1998;124:643. Imatinib • Inhibiteur sélectif de tyrosine kinase de : - Bcr-Abl • PDGFR-α/β • C-kit C29H31N7O•CH4SO3 PDGFR = platelet-derived growth factor receptor; Ph = Philadelphia chromosome. Druker et al. Nat Med. 1996;2:561. 2ème ex : Sorafenib (nexavar) Tyrosine kinase inhibiteur - PDGF-R - VEGF-R - Raf-kinase •+Flt-3 + c-KIT Indication : cancer du rein métastatique 1.00 Overall survival 2ème ligne de traitement 0.75 0.50 Median OS Placebo = 14.7 months 0.25 Sorafenib = Not reached Sorafenib Hazard ratio = 0.72 Placebo p = 0.018** Censored observation 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Time from randomization (months) *Results are from a planned interim analysis as per protocol (220 events) and are considered preliminary **Threshold for significance of interim analysis was p<0.0005 Escudier B et al. NEJ Med January 2007 Effets secondaires fatigue HTA diarrhées syndrome pied – mains particulier 4. Résumé des molécules et effets secondaires principaux methotrexate • • • • • • Anti-métabolite (anti DHFR) Nausées vomissements Myélotoxicité Mucite diarrhées Cytolyse hépatique Néphrotoxicité : – hydratation, maintien d’un pH urinaire basique, sauvetage à la leucovorine, dosage du MTX – Attention interaction avec AINS et aspirine 5-FU • Leurre anti-pyrimidine, mécanisme action complexe – inhibition de la thymidine synthetase • • • • • • • Nausées vomissements Myélotoxicité Mucite diarrhées Alopécie Syndrome pieds mains Spasme coronarien Syndrome cérébelleux Capecitabine (Xeloda) • Idem 5 FU Cytosine arabinoside (cytarabine) • • • • • • • • Antimétabolite (anti-pyrimidine) Indication : leucémies lymphomes Nausées vomissements Myélotoxicité Mucite diarrhées Alopécie Tox hépatique, ictère Conjonctivite : collyre ! Gemcitabine (gemzar) • • • • Anti-métabolite Bien toléré Alopécie myélotoxicité Fludarabine et cladribine • • • • • Anti-purines Indication : lymphome, LLC Nausées vomissements Myélotoxicité Déplétion des lymphocytes T : Immunosuppression de longue durée Cyclophosphamide (endoxan) • • • • • • • Alkylant Activation hépatique nécessaire Nausées vomissements Myélotoxicité Mucite diarrhées Alopécie Toxicité sur la muqueuse urothéliale (due à l’acroléine Î prévention par – Mesna (uromitexan), hydratation, mictions fréquentes) • Cancers secondaires (leucémies, tumeurs solides – Délai 5-20 ans) Ifosfamide (Holoxan) • Idem cyclophosphamide • + néphrotoxicité surtout atteinte tubulaire avec fuites d’électrolytes • confusion cisplatine • • • • • Alkylant Nausées vomissements ++++ Myélotoxicité Alopécie néphrotoxixité – métal lourd insoluble Î hyperhydradation • Neurotoxicité – Polyneuropathie invalidante • Ototoxicité carboplatine • • • • • Sel de platine Mieux toléré que le cisplatine Nausées vomissements Myélotoxicité alopécie Irinotécan (Campto) • • • • Anti-topoisomérase de type I Nausées vomissements Myélotoxicité Diarrhées aigues ++++ – syndrome cholinergique) Etoposide (Vepesid, etopophos) • • • • • • Anti topoisomerase II Nausées vomissements Myélotoxicité Mucite diarrhées Alopécie Leucémies secondaires adriamycine • • • • • • • Chef de file des anthracyclines Anti topo-isomérase II et intercalant Nausées vomissements Myélotoxicité Mucite diarrhées Alopécie Cardiotoxicité !! Doses cumulatives Vincristine (oncovin) • Poiseau du fuseau • Neurotoxicité – Périphérique • Sensitive • motrice – Constipation ileus – Douleurs mandibulaires Vinorelbine (navelbine) • Poiseau du fuseau • Nausées vomissements • Myélotoxicité Taxanes (taxol et taxotère) • • • • • • • Stabilisateur des microtubules Nausées vomissements Myélotoxicité Alopécie Neuropathie Réactions d’hypersensibilité myalgies Rituximab (Mabthera) • Anti-CD20 Î tt des lymphomes • Bien toléré • Réactions au début de la perfusion : – Fièvre frissons bronchospasme, douleur thoracique hypotension – Probable syndrome cytokinique lié à une libération de cytokines par les cellules tumorales lysées – Î perfusion lente surtout si forte masse tumorale Trastuzumab (herceptin) • Anti HER2 Î tt de 20 % des cancers du sein • Bien toléré • Qq réactions liées à la perfusion mais plus rares que le rituximab • Tox cardiaque surtout si association avec taxanes Cetuximab (erbitux) • Anti EGFR – Cancers du colon – Tumeurs ORL et poumons • Bien toléré sauf • Atteinte cutanée bevacizumab • Anti VEGF • Indication actuelle – Ca colon – Év ca poumons et ca rein • Bien toléré sauf • Perforration digestive ! • Syndrome néphrotique Imatinib (glivec) • Antityrosine kinase (bcr-abl, kit PDGF-R) • Traitement de la LMC • Oedèmes periorbitaires • Myélotoxicité Sorafenib (nexavar) • Antityrosine kinase (VEGF-R, PDGF-R, Raf-kinase • Indication: ca rein • Syndrome pied mains • Fatique • Diarrhées • HTA qq toxicités importantes ¾ Toxicité rénale Méthotrexate : précipitation tubulaire Cisplatine: nécrose tubulaire ¾ Toxicité vésicale cyclophosphamide, ifosfamide : cystite hémorragique ¾ Neurotoxicite - Périphérique vincristine : surtout périphérique sensitive cisplatine : ! Attention troubles de la sensibilité profonde et ototoxicité irréversible qq toxicités importantes ¾ Toxicité cardiaque anthracyclines : insuffisance cardiaque si dose cumulatives ¾ immunosuppression fludarabine cladribine : déplétion T ¾ tox gonadique Surtout alkylants ¾ cancers secondaires Surtout alkylants
