Evaluation clinique de la mesure de l`antigène

Progrès en Urologie (1996), 6, 368-373
368
Evaluation clinique de la mesure de l’antigène spécifique
de la prostate (PSA) sous sa forme libre sérique
Denis CHAUTARD (1), Alain DAVER (2), Bruno BALI (1), Jawdat DARDARI (1), Bertrand DEBRAS (1),
Philippe COLLS (1), Jean-Yves SORET (1)
(1) Service d’Urologie, CHU d’Angers, (2) Laboratoire de Radio-immunologie, Centre Paul Papin, Angers
RESUME
Introduction : Le taux d’antigène spécifique de la
p r ostate (PSA) représente l’ensemble du PSA
sérique immuno-réactif, qu’il soit libre ou lié à l’al-
pha-1-antichymotrypsine.Le dosage séparé du PSA
libre a mis en évidence un rapport PSA libre/PSA
total plus élevé dans les cas d’hypertrophie bénigne
de la prostate (HBP) que dans les cas de cancer.
Buts : Evaluer cliniquement la valeur du dosage du
PSA libre par rapport au PSA total.
M é t h o d e s : Nous avons dosé rétrospectivement le PSA
l i b re dans le sérum de 64 cancers de prostate localisés
avant prostatectomie radicale, 90 HBP avant résec-
tion transurétrale et 59 témoins sains.
Résultats : Dans la population de cancers localisés,
le rapport PSA libre/PSA total varie en proportion
inverse du score de Gleason et du stade. Dans la
population d’adénome, le rapport PSA libre/PSA
total est indépendant du poids de résection. Enfin,
nous confirmons par la comparaison des valeurs
moyennes des 3 populations et la comparaison des
courbes ROC (Receiver Operating Characteristic)
la supériorité du rapport PSA libre/PSA total sur le
PSA total dans la détection du cancer de prostate.
Ces résultats, établis à partir d’une population
constituée rétrospectivement restent à confirmer
par des études épidémiologiques prospectives.
Conclusion : En pratique urologique courante, nous
proposons que le dosage du PSA libre soit réalisé
chez tout homme dont le taux de PSA se situe entre
4 et 10 ng/ml avec une prostate normale au toucher
rectal et de pratiquer des biopsies de prostate si le
rapport PSA libre/PSA total est inférieur à 20%
Mots clés : Cancer prostatique, hyperplasie bénigne de la pros -
tate, antigène spécifique de la prostate, dépistage.
Progrès en Urologie (1996), 6, 368-373.
Depuis la mise en évidence du PSA en 1979 [25] et la
reconnaissance de son utilité clinique dans le diagnostic
et le suivi du cancer de prostate, son utilisation n’a pas
cessé de s’affiner.
Malheureusement, son intérêt dans le dépistage du can-
cer de prostate est limité par le fait que 20 à 30% des
cancers ont un taux de PSA situé entre 4 et 10 ng/ml,
difficilement discernables de l’hypertrophie bénigne de
prostate (HBP) lorsque le toucher rectal et l’échogra-
phie sont normaux [2, 4, 9, 14].
La détermination de la valeur normale du taux de PSA
par tranches d’âge et le calcul de la densité du PSA qui
rapporte le taux de PSA au volume de la glande prosta-
tique, évalué par échographie, n’ont pas tenu leurs pro-
messes et permettent tout au plus d’augmenter légère-
ment la spécificité du PSA sans augmenter la sensibili-
té [5, 8].
L’étude des différentes formes sériques du PSA a mon-
tré qu’il existait deux formes sériques immunoréactives
principales : le PSA libre et le PSA lié à l’alpha-1-anti-
chymotrypsine (ACT) dont les concentrations sont dif-
férentes entre le porteur d’une HBP et d’un cancer de
prostate [23].
Chez le malade atteint d’un cancer de prostate, le taux
de PSA libre sérique exprimé en pourcentage du PSA
total est mesuré aux alentours de 15% alors que dans le
sérum du patient atteint d’HPB il est mesuré aux alen-
tours de 25%. S T E N M A N [23], L I J L A [16, 17] et
C HRISTENSON [7] ont confirmé l’intérêt de la mesure du
PSA libre et du PSA lié dans la détection du cancer de
prostate lorsque le taux de PSA est compris entre 4 et
10 ng/ml. Il permettrait d’augmenter la spécificité du
PSA dans le diagnostic du cancer de prostate tout en
diminuant le nombre de biopsies prostatiques inutiles
de 20 à 30%. Notre étude, rétrospective, a pour but
d’évaluer l’intérêt clinique du PSA libre en comparant
son dosage dans un groupe d’HBP, un groupe de can-
cers localisés de la prostate opérés, et un groupe témoin.
MATERIEL ET METHODES
Dosage
Tous les sérums ont été dosés initialement par la
méthode de Yang (coffret Yang Pros-Check®), utili-
sant un principe à doubles anticorps polyclonaux, puis
Manuscrit reçu le 13 février 1996, accepté : mars 1996.
Adresse pour correspondance : Dr. D . Chautard, Service d’Urologie, CHU
d’Angers, rue Larrey, 49033 Angers Cedex 01.
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conservés, en sérothèque, à -30°C. Pour cette étude les
sérums ont été dosés secondairement par le coffret Cis
Bio International PSA-RIACT® permettant une limite
de détection de 0,03 ng/ml avec une normale inférieu-
re à 4 ng/ml et le coffret Cis Bio International Free
PSA-RIACT® qui dose le PSA libre avec une limite de
détection de 0,02 ng/ml. Ces réactifs utilisent des tech-
niques immunoradiométriques avec des anticorps
monoclonaux et une reconnaissance équimolaire des
molécules de PSA libre et de PSA lié à l’ACT.
Patients
HBP et cancers ont été choisis parmi les malades opé-
rés dans le service entre janvier 1987 et janvier 1995.
Les malades devaient avoir eu le prélèvement de sang
pour dosage du taux de PSA avant l’intervention et en
dehors de tout traitement hormonal.
Les 90 HBP ont bénéficié d’une résection transurétrale
avec mesure du poids de résection et examen anatomo-
pathologique des copeaux. Seules les hyperplasies
bénignes de la prostate ont été retenues. Les lésions
dysplasiques et les adénomites ont été éliminées. L’âge
moyen des HBP est 70,5 ans avec des extrêmes de 46
à 88 ans. Nous avons fait une sélection sur le poids de
résection afin d’obtenir 30 résections de 10 à 15
grammes (moyenne : 12,4 g), 30 résections de 25 à 35
grammes (moyenne : 30,6 g) et 30 résections de 45 à 70
grammes (moyenne : 52,8 g).
Les 64 cancers, sélectionnés parmi les cancers de la
prostate cliniquement localisés opérés par prostatecto-
mie radicale sus-pubienne précédée d’un curage ilio-
obturateur, devaient avoir un taux de PSA pré-opéra-
toire mesuré par la méthode Yang inférieur à 20 ng/ml.
L’âge moyen est de 65,5 ans avec des extrêmes de 46 à
76 ans. L’examen anatomopathologique de la prostate
a été réalisé sur des coupes sériées, le grade a été éva-
lué selon le score de Gleason et les résultats exprimés
selon la classification TNM de 1992. Les stades patho-
logiques se répartissent en 26 pT2 (40,6%) et 38 pT3
(59,4%). Vingt-sept malades (43,5%) ont un score de
Gleason inférieur à 7 et 35 (56,5%) supérieur ou égal à
7. Deux cancers sont non gradables.
Les 59 témoins sains ont été choisis parmi des sérums
de donneurs de sang à raison de 10 témoins environ par
tranche d’âge de 10 ans à partir de 20 ans sauf pour la
tranche d’âge de 50 à 60 ans ou 20 témoins ont été
choisis.
Statistiques
La comparaison des moyennes entre les groupes a été
calculée par des tests non paramétriques.Le test U de
Mann et Whitney a été utilisé pour la comparaison
entre deux groupes et le test de Kruskall-Wallis pour la
comparaison entre trois groupes. La distribution des
valeurs des différents dosages a été représentée par la
méthode des boites. La boite représente la moitié des
valeurs de la variable centrée sur la médiane, c’est-à-
dire les valeurs du 25ème au 50ème percentile.
Les calculs statistiques ont été effectués avec le logiciel
de statistiques Statview® II, de Abacus System. La
surface sous les courbes ROC (Receiver Operating
Characteristic) a été calculée selon les formules de
HANLEY et MCNEIL [11, 12].
RESULTATS
Le taux de PSA moyen pour chacun des trois groupes,
témoins, HBP et cancers, en fonction de la méthode de
dosage est détaillé dans le Tableau 1. Les valeurs
moyennes du taux de PSA total mesuré par la méthode
polyclonale (coffret Yang Pros-Check®) sont deux fois
plus élevées que les valeurs mesurées par la méthode
monoclonale (coffret Cis Bio International®) dans cha-
cun des trois groupes. Les cancers représentent la plus
faible fraction de PSA libre soit 14,5% contre 25,25%
pour les HBP et 31,3% pour les témoins. La différence
entre les trois groupes est très significative par le test de
Kruskall Wallis (p<0,001) aussi bien pour le PSA total
que pour la fraction de PSA libre. Lorsqu’on compare
graphiquement la distribution des valeurs (Figure 1),
l’utilisation du rapport PSA libre/PSA total (PSA L/T)
sépare mieux HBP et cancers que le PSA total pour au
moins la moitié de la population centrée autour de la
médiane. Les taux de PSA libre des HBP (1,3 ng/ml) et
des cancers (1,16 ng/ml) différent peu et la différence
n’est pas significative par le test U de Mann et Whitney.
La construction des courbes ROC du PSA total et du
ratio PSA L/T prenant en compte les 64 cancers et les
90 HBP (Figure 2) montre le gain en spécificité et en
sensibilité apporté par le calcul du ratio PSA L/T par
rapport au PSA total. A sensibilité égale de 90% pour
Tableau 1. Valeurs moyennes du PSA total, du PSA libre et du
rapport PSA libre/total des HBP, des cancers de prostate, et
des témoins.
Coffrets HBP Cancers Témoins Test de
de dosage n = 90 n = 64 n = 59 Kruskall
Wallis
PSA total
Cis-Bio 5,2 8,6 0,96 Significatif
(ng/ml) (ds : 4,3) (ds : 6,5) (ds : 0,95) p<0,001
PSA libre
Cis-Bio 1,3 1,16 0,29 Non
(ng/ml) ds : 1,6) (ds : 0,85) (ds : 0,36) significatif
Rapport PSA L/T
Cis-Bio (%) 25,25 14,5 31,3 Significatif
(ds : 10,3) (ds : 4,7) (ds : 12,2) p< 0,001
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Figure 2. Comparaison des courbes ROC construites pour le
PSA total (surface sous la courbe : 0,68) et le rapport PSA
libre/PSA total (surface sous la courbe : 0,84). Les valeurs
seuils sont portées sur chaque courbe, en ng/ml pour le PSA
total et en % pour le rapport PSA libre/PSA total.
Figure 1. Taux de PSA total, de PSA libre, et rapport PSA
libre/PSA total. Distribution des concentrations (axe des y)
mesurées chez 90 HBP, 64 cancers de prostate localisés et 59
témoins sains.
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les deux méthodes, on voit que le ratio PSA L/T offre
une meilleure spécificité que le taux de PSA total (60%
contre 20%) avec une valeur seuil de 22% contre 2
ng/ml pour le PSA total.Le calcul de la surface sous les
courbes donne une valeur de 0,68 (ds : ± 0,045) pour le
ratio PSA L/T et de 0,84 (ds : ± 0,032) pour le PSA
total. La prise en compte des valeurs du PSA total com-
prises entre 4 et 10 ng/ml (Tableau 2) ramène la popu-
lation à 60 hommes dont 28 cancers. Dans ces condi-
tions particulières, un ratio PSA L/T inférieur à 23%
obtient 92,9% de sensibilité avec une spécificité faible
de 21,9%, alors qu’un ratio PSA L/T inférieur à 18%
est plus performant avec 82,1% de sensibilité et 43,8%
de spécificité. Les trois groupes d’HBP (Tableau 3) ont
été stratifiés en fonction du poids de la résection, c’est-
à-dire de la quantité de tissu de zone transitionnelle
enlevé, en petit poids : moyenne 12,4 g, en poids
moyen : moyenne 30,6 g et en poids important :
moyenne 52,8 g. Alors que les variations du taux de
PSA total sont corrélés au poids de résection, la frac-
tion de PSA libre varie peu, entre 24 et 26%, quel que
soit le poids de résection.
La moyenne du taux de PSA total est deux fois plus
élevée dans les stades pT3 (10,8 ng/ml) que dans les
stades pT2 (5,1 ng/ml) (Tableau 4). Cette différence
diminue avec le taux de PSA libre avec respectivement
0,84 ng/ml versus 1,35 ng/ml pour s’atténuer encore
avec le rapport calculé à 16,2% pour les stades pT2
contre 13,3% pour les stades pT3, mais cette différen-
ce reste significative (p<0,05) avec le test U de Mann
et Whitney.
De la même façon, la fraction de PSA libre (Tableau 5)
diminue lorsque le score de Gleason augmente avec
une valeur de 12,8% pour un score de Gleason <6 et
15,5% pour score ≥ 7. Cette différence est significati-
ve.
Les taux de PSA des témoins par tranche d’âges
montre une élévation progressive du taux de PSA
total avec l’âge et de PSA libre franche à partir de 40
ans telle que le pourcentage de PSA libre ne varie
pas significativement en fonction de l’âge (Ta b l e a u
6 ) .
371
Tableau 2. Sensibilité, spécificité et valeur prédictive positive (VPP) des 28 cancers de prostate localisés et 32 HBP dont le PSA
total est compris entre 4 et 10 ng/ml. Valeurs calculées pour le PSA total et le pourcentage de PSA libre.
PSA (ng/ml) Total Cancers Sensibilité Spécificité VPP
> 4 60 28 100,0% (25/28) 0,0% (0/32) 46,7% (28/60)
> 5 43 22 78,6% (22/28) 34,4% (11/32) 51,2% (22/43
> 6 34 17 60,7% (17/28) 46,9% (15/32) 50,0% (17/34)
> 7 24 14 50,0% (14/28) 68,8% (22/32) 58,3% (14/24)
> 8 14 828,6% (8/28) 81,3% (26/32) 57,1% (8/14)
> 9 6 3 10,7% (3/28) 90,6% (29/32) 50,0% (3/6)
% PSA libre
< 30% 60 28 100,0% (28/28) 0,0% (0/32) 46,7% (28/60)
< 29 60 28 100,0% (28/28) 0,0% (0/32) 46,7% (28/60)
< 28 58 27 96,4% (27/28) 3,1% (1/32) 46,6% (27/58)
< 27 56 27 96,4% (27/28) 9,4% (3/32) 48,2% (27/56)
< 26 56 27 96,4% (27/28) 9,4% 3/32 48,2% (27/56)
< 25 56 27 96,4% (27/28) 9,4% (3/32) 48,2% (27/56)
< 24 55 27 96,4% (27/28) 12,5% (4/32) 49,1% (27/55)
< 23 51 26 92,9% (26/28) 21,9% (7/32) 51% (26/51)
< 22 47 25 89,3% (25/28) 31,3% (10/32) 53,2% (25/47)
< 21 45 24 85,7% (24/28) 34,4% (11/32) 53,3% (24/45)
< 20 43 23 82,1% (23/28) 37,5% (12/32) 53,5% (23/43)
< 19 43 23 82,1% (23/28) 37,5% (12/32) 53,5% (23/43)
< 18 41 23 82,1% (23/28) 43,8% (14/32) 56,1% (23/41)
< 17 38 22 78,6% (22/28) 50,0% (16/32) 57,9% (22/38)
< 16 32 18 64,3% (18/28) 56,3% (18/32) 56,3% (18/32)
< 15 27 15 53,6% (15/28) 62,5% (20/32) 55,6% (15/27)
< 14 22 12 42,9% (12/28) 68,8% (22/32) 54,5% (12/22)
< 13 18 932,1% (9/28) 71,9% (23/32) 50,0% (9/18)
< 12 16 828,6% (8/28) 75,0% (24/32) 50,0% (8/16)
< 1112 414,3% (4/28) 75,0% (24/32) 33,3% (4/12)
< 10 7 3 10,7% (3/28) 78,1% (25/32) 42,9% (3/7)
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DISCUSSION
STENMAN et coll. en 1991 étudient les formes sériques
du PSA et démontrent que la majeure partie du PSA
sérique accessible au dosage immunologique est liée à
l’alpha-1-antichymotrypsine, l’autre partie, minime,
étant libre.Une autre forme liée à l’alpha-2-macroglo-
buline n’est pas dosable car non immunoréactive du
fait du blocage des sites antigéniques par l’alpha-2-
macroglobuline [23].
Ils dosent le PSA lié à l’ACT et le PSA total dans une
population de 30 HBP et de 67 cancers de prostate et
établissent que, lorsqu’on compare les deux popula-
tions, l’utilisation du ratio PSA lié/PSA total aboutit à
un taux de spécificité et de sensibilité supérieur à ce
qu’on obtient avec le PSA total.
Secondairement, C H R I S T E N S O N et coll. [7], puis L I L J A e t
coll. [17] réalisent le dosage du PSA libre et recomman-
dent l’utilisation du ratio PSA libre/PSA total, plus sen-
sible que le ratio PSA lié/PSA total. A partir d’une popu-
lation de 66 cancers de prostate et de 135 HBP, ils mesu-
rent un ratio PSA libre/PSA total de 16% pour les can-
cers et de 28% pour les adénomes. Par rapport à une
valeur seuil du PSA total supérieure à 5 ng/ml, un ratio
PSA libre/PSA total inférieur à 18% augmente la spéci-
ficité de 55% à 73%. Avec les mêmes valeurs seuils,
A B R A H A M S O N , L I L J A et coll. dans une population de 18
cancers et de 121 HBP dont le taux de PSA est inférieur
à 20 ng/ml constatent une augmentation de la spécificité
de 57% à 91% pour une sensibilité identique de 67% [1].
C ATA L O N A et coll. dans une étude de dépistage systéma-
tique du cancer de la prostate chez 113 hommes dont le
PSA total est compris entre 4,1 et 10 ng/ml, déterminent
qu’un taux de PSA libre inférieur à 23,4% détecte plus de
90% des cancers et évite 31,3% de biopsies négatives [6].
Notre étude confirme l’intérêt de différencier le PSA
libre du PSA total dans l’évaluation des pathologies pros-
tatiques telles que le cancer et l’HBP. Nous calculons un
ratio PSA libre/PSA total de 14,5% en moyenne dans une
population de 64 cancers cliniquement localisés dont le
taux de PSA total pré-opératoire varie de 0,29 à 32
n g / m l . La moyenne du ratio PSA libre/PSA total de la
population d’HBP est calculé à 25,2% alors que le ratio
de la population témoin est calculé à 31,3%.
372
Tableau 3. Valeurs moyennes du PSA total, du PSA libre et du
rapport PSA libre/total des HBP en fonction du poids de la
résection.
Coffrets 10 à 15 g 25 à 35 g 45 à 70 g Test de
de dosage m = 12,4 g m = 30,6 g m = 52,8 g Kruskall
Wallis
PSA total
Cis-Bio 2,9 4,7 8Significatif
(ng/ml) (ds : 2,3) (ds : 3,6) (ds : 05,1) p<0,001
PSA libre
Cis-Bio 0,58 1,13 2,24 Significatif
(ng/ml) ds : 0,47) (ds : 0,91) (ds : 2,31) p<0,001
Rapport PSA L/T
Cis-Bio (%) 25 24,6 26 Non
(ds : 14,5) (ds : 5,8) (ds : 0,91) significatif
Tableau 4. Valeurs moyennes du PSA total, du PSA libre et du
rapport PSA L/T des cancers de prostate en fonction du stade
pathologique.
Coffrets pT2 pT3 Test U
de dosage n = 26 n = 38 de Mann et
Whitney
PSA total
Cis-Bio 5,1 10,8 Significatif
(ng/ml) (ds : 3,7) (ds : 7,2) p<0,001
PSA libre
Cis-Bio 0,84 1,35 Significatif
(ng/ml) (ds : 10,64) (ds : 0,93) p<0,02
Rapport PSA L/T
Cis-Bio 16,3 13,3 Significatif
(%) (ds : 5) (ds : 14,2) p<0,05
Tableau 5. Valeurs moyennes du PSA total, du PSA libre et du
rapport PSA L/T des cancers de prostate en fonction du score
de Gleason.
Kits de Gleason < 6 Gleason ≥ 7 Test U
de dosage n = 35 n = 27 de Mann et
Whitney
PSA total
Cis-Bio 6,3 11,9 Significatif
(ng/ml) (ds : 4,4) (ds : 7,6) p<0,001
PSA libre
Cis-Bio 0,94 1,5 Significatif
(ng/ml) (ds : 0,64) (ds : 1) p<0,01
Rapport PSA L/T
Cis-Bio 15,5 12,8 Significatif
(%) (ds : 5,1) (ds : 3,7) p<0,05
Tableau 6. Valeurs moyennes du PSA total, du PSA libre et du
rapport PSA L/T de la population témoin par tranches d’âge
Tranches NombrePSA total PSA libreRapport
d’âge Cis-Bio Cis-Bio PSA libre/
(ng/ml) (ng/ml) total (%)
20 à 29 10 0,62 0,18 28,9
(ds : 0,2) (ds : 0,09) (ds : 7)
30 à 39 90,58 0,15 24,6
(ds : 0,13) (ds : 0,05) (ds : 4,8)
40 à 49 11 0,66 0,21 34,6
(ds : 0,15) (ds : 0,07) (ds : 16,7)
50 à 59 20 0,86 0,24 33,9
(ds : 0,1) (ds : 0,1) (ds : 13,4)
> 60 92,32 0,74 32,5
(ds : 1,8) (ds : 0,78) (ds : 11,9)
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