Inhibition des «checkpoint blockers»
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Inhibition des «$checkpoint blockers$» • Progrès inégalés de ce type d’immunothérapie dans d’autres sous types tumoraux !mélanome, poumon, rein, lymphomes" • Sein: espoir ou désespoir ? Restauration de l’immunité antitumorale Stratégies Targeted T#cell Therapy in Stage IV Breast Cancer: A Phase I Clinical Trial Lum, CCR 2015 LT activé avec anticorps bispécifique anti HER2/ anti CD3 Kroemer, Nat Medicine, 2015 Restauration de l’immunité antitumorale Stratégies Gridelli, The Oncologist 2009 Ex. vaccins utilisés dans cancers bronchiques Kroemer, Nat Medicine, 2015 Inhibition des «$checkpoint blockers$» Validation clinique Brahmer, NEJM 2012 Inhibition des «$checkpoint blockers$» Validation clinique Topalian, NEJM 2012 Tous patients Inhibition des «$checkpoint blockers$» Validation clinique Robert, NEJM 01/2015 Inhibition des « checkpoint blockers » Validation clinique Brahmer NEJM 2012 AMM / approbation FDA $ $ $ Mélanome CB épidermoïde Rein Inhibition des « checkpoint blockers » Validation clinique Brahmer NEJM 2012 AMM / approbation FDA $ $ $ Mélanome CB épidermoïde Rein Pas d’e%et dans cancers du sein ? Inhibition des «$checkpoint blockers$» Dans cancer du sein ? !1" A phase Ib study of pembrolizumab !MK#3475" in patients with advanced triple#negative breast cancer Nanda SABCS 2014 Abstract S1$09 32 patientes Tumeurs Triple négatives PD$L1 + sur tumeur et/ou stroma Résultats: 0 RC / 16# RP / 9,7# SD / 64# PD Inhibition des «$checkpoint blockers$» Dans cancer du sein ? !2" Avelumab: bloque interaction PD$1/PD$L1 seulement !pas PD$L2" Phase IB JAVELIN d’extension de cohorte 168 ptes cancer sein métastatique ou avancé !58 TNBC" Dirix SABCS 2015 Inhibition des «$checkpoint blockers$» Dans cancer du sein ? !2" Avelumab: bloque interaction PD$1/PD$L1 seulement !pas PD$L2" Phase IB JAVELIN d’extension de cohorte 168 ptes cancer sein métastatique ou avancé !58 TNBC" Conclusion: Activité marginale dans le cancer du sein métastatique, avec cependant un possible sous#groupe de tumeurs triple#négatives exprimant PD#L1 dans les cellules immunitaires intratumorales plus particulièrement sensibles à ce traitement. Dirix SABCS 2015 Pseudo progressions tumorales 10 à 20# des cas dans essais Nouveaux critères d’évaluation spécifiques Inhibition des «$checkpoint blockers$» Dans cancer du sein ? !3" Un effet de l’immunothérapie par l’anti#PD#1 pembrolizumab dans le cancer du sein HER2−/RH+ Patientes atteintes d’un cancer du sein HER2− /RE+ !essai KEYNOTE$28, qui comportait de multiples cohortes de tumeurs différentes" L’expression de PD$L1 en immunohistochimie sur la tumeur !> 1 # de cellules positives" était analysée. Sur les 261 patientes évaluées, 48 étaient PD$L1+ !19,4 #" et 25 ont été traitées avant juillet 2015. Sur ces 25 patientes !PD$L1+" lourdement prétraitées !plus de 3 lignes pour la majorité d’entre elles" : RP: 12' !3/25" Bénéfice clinique !SD+RP" = 20' !5/25" Médiane de durée de réponse non atteinte Rugo, SABCS 2015, Abs S5$07 Inhibition des « checkpoint blockers » Dans cancer du sein ? !4" Causes d’une efficacité limitée et aléatoire ? Mutations somatiques et charge antigénique ? Schumacher Science 2015 Inhibition des « checkpoint blockers » Dans cancer du sein ? !4" Causes d’une efficacité limitée et aléatoire ? Mutations somatiques et charge antigénique ? Schumacher Science 2015 Mutations somatiques et charge antigénique ? Mutational landscape determines sensitivity to PD#1 blockade in non)small cell lung cancer Rizvi, Science 2015 34 ADK bronchiques M+ traités par Pembrolizumab Taux mutations Corrélation Formation néoantigènes Réponse clinique Mutations somatiques et charge antigénique ? Mutational landscape determines sensitivity to PD#1 blockade in non)small cell lung cancer Rizvi, Science 2015 DCB: durable clinical benefit = RC/RP/SD > 6 mois Inhibition des «$checkpoint blockers$» Dans cancer du sein ? !5" Causes d’une efficacité limitée et aléatoire ? Expression biomarqueurs !PD#1, PD#L1" ? Expression de PD$1/PD$L1 corrélée en clinique à une e'cacité plus fréquente Témoigne d’une activation tumorale !tumeurs «$chaudes$» sur le plan immunitaire" Méta#analyse / 1475 patients inclus avec anti#PD1 Carbognin, Plos One 2015 Inhibition des « checkpoint blockers » Dans cancer du sein ? !5" Causes d’une efficacité limitée et aléatoire ? Expression biomarqueurs !PD#1, PD#L1" ? Expression relativement marquée, surtout dans les tumeurs TN Gatalica, Cancer Epidemiol Biomarkers 2014 Immunothérapie # Perspectives Pas d’explication claire au manque d’efficacité de l’immunothérapie dans les tumeurs mammaires • Meilleure détermination des sous types sensibles => profils d’expression géniques • Meilleure compréhension des mécanismes sous$ tendant les mécanismes de l’immunité anti$tumorale et de régulation => restaurer l’immunité Perspectives Meilleure détermination des sous types sensibles Identification of human triple$negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies Lehmann, JCI 2011 Perspectives Meilleure détermination des sous types sensibles Identification of human triple$negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies Lehmann, JCI 2011 Perspectives Restaurer / booster l’immunité antitumorale !2" PD#L1# Tumeur «$froide$» PD#L1+ Tumeur «$chaude$» Sharma Science 2015 Perspectives Restaurer / booster l’immunité antitumorale !3" Sharma Science 2015 Perspectives Restaurer / booster l’immunité antitumorale !4" Trastuzumab emtansine !T$DM1" renders HER2+ breast cancer highly susceptible to CTLA$4/PD$1 blockade Müller, Sc Transl Med, 2015 HER2/RH+, avant/après 1 injection T$DM1 Modèles murins Perspectives Restaurer / booster l’immunité antitumorale !5" Associations thérapeutiques Schumacher, Science 2015 Perspectives Restaurer / booster l’immunité antitumorale !7" Cyclooxygenase#Dependent Tumor Growth through Evasion of Immunity Activation constitutive voie MAPK Production COX Production PGE2 Dirige la tumeur vers un phénotype tumoral pro$inflammatoire échappant à immunité anti$tumorale Zelenay, Cell 2015 Perspectives Restaurer / booster l’immunité antitumorale !8" Cyclooxygenase#Dependent Tumor Growth through Evasion of Immunity Activation constitutive voie MAPK Zelenay, Cell 2015 Production COX Production PGE2 Inhibition inflammation + anti PD$1 = E%et anti$tumoral majeur Effet anti#tumoral médié par immunité anti# tumorale restauré +++ Perspectives Restaurer / booster l’immunité antitumorale !9" Ensemble de mécanismes induits par le micro#environnement tumoral !fibroblastes/ macrophages associés à la tumeur, cellules myéloïdes…", pour empêcher la cohabitation cellules tumorales /TILs Joyce, Science 2015 Perspectives Restaurer / booster l’immunité antitumorale !9" Traitements facilitant l’accès à la tumeur / l’expansion des TILs Traitements actuellement en cours d’essais de phase précoce Joyce, Science 2015 Conclusion Gardez espoir ! Immunothérapie new generation a ouvert boîte de pandore
