1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Risedronate Mylan

Résumé des Caractéristiques du Produit
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Risedronate Mylan 35 mg Hebdomadaire comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 35 mg de risédronate sodique, équivalent à 32,5 mg
d’acide risédronique.
Excipient à effet notoire :
Contient aussi polydextrose (glucose et sorbitol).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé orange clair, rond, biconvexe, aux bords biseautés, portant l’inscription M
en creux sur une face du comprimé et l’inscription 714 sur l’autre face.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement de l’ostéoporose postménopausique, afin de réduire le risque de fractures
vertébrales. Traitement de l’ostéoporose postménopausique établie, afin de réduire le risque
de fractures de la hanche (voir rubrique 5.1).
Traitement de l’ostéoporose chez l’homme à risque fracturaire élevé (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La dose recommandée chez l’adulte est d’un comprimé à 35 mg par voie orale, une fois par
semaine. Le comprimé doit être pris le même jour chaque semaine.
Mode d’administration
Voie orale
L’absorption du risédronate sodique est influencée par la nourriture; dès lors, pour assurer
une absorption correcte, les patients doivent prendre les comprimés Risedronate Mylan:
•
Avant le petit-déjeuner: Au moins 30 minutes avant le premier aliment, autre médicament
ou boisson (autre que de l’eau plate) de la journée.
Il faut prévenir les patients que, s’ils oublient de prendre une dose, ils doivent prendre un
comprimé de Risedronate Mylan 35 mg le jour où ils se rendent compte de leur oubli. Ils
doivent ensuite reprendre un comprimé par semaine, en commençant le jour normalement
prévu pour la prise du comprimé. Ne jamais prendre deux comprimés le même jour.
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Le comprimé doit être avalé entier et ne pas être sucé ni mâché. Pour favoriser la libération
du comprimé au niveau de l’estomac, Risedronate Mylan doit être pris en position verticale,
avec un verre d’eau plate (≥ 120 ml). Après avoir pris le comprimé, les patients doivent
attendre au moins 30 minutes avant de s’allonger (voir rubrique 4.4).
Il faut envisager l’administration de suppléments de calcium et de vitamine D si l’apport
alimentaire est insuffisant.
Sujets âgés :
Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire, car la biodisponibilité, la distribution et
l’élimination se sont avérées similaires chez les personnes âgées (> 60 ans) et les sujets
jeunes.
Ce point a également été démontré parmi une population de femmes ménopausées très
âgées, de 75 ans et plus.
Insuffisance rénale :
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance
rénale légère à modérée. L’utilisation du risédronate sodique est contre-indiquée chez les
patients qui présentent une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à
30 ml/min) (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Population pédiatrique :
Le risédronate sodique ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans compte
tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité (voir aussi rubrique
5.1).
La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporose n’a pas été établie.
La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement au cas par cas en
fonction des bénéfices et des risques potentiels risédronate sodique, particulièrement après
5 ans ou plus de traitement.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypocalcémie (voir rubrique 4.4).
Grossesse et allaitement.
Insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30ml/min).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Les aliments, boissons (autres que de l’eau plate) et médicaments contenant des cations
polyvalents (tels que le calcium, le magnésium, le fer et l’aluminium) influencent l’absorption
des bisphosphonates et ne doivent pas être pris en même temps que Risedronate Mylan
(voir rubrique 4.5). Afin d’obtenir l’efficacité souhaitée, il est nécessaire de respecter
rigoureusement les recommandations posologiques (voir rubrique 4.2).
L’efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l’ostéoporose est liée à la présence
d’une faible densité minérale osseuse et/ou d’une fracture prévalente.
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Un âge avancé ou la présence de facteurs de risque cliniques pour les fractures ne
constituent pas en soi des raisons suffisantes pour instaurer un traitement contre
l’ostéoporose par un bisphosphonate.
Les données probantes étayant l’efficacité des bisphosphonates, y compris le risédronate,
chez les personnes très âgées (> 80 ans), sont limitées (voir rubrique 5.1).
Les bisphosphonates ont été associés à une œsophagite, une gastrite ainsi que des
ulcérations œsophagiennes et gastroduodénales. La prudence est par conséquent de
rigueur:
•
chez les patients ayant des antécédents de problèmes œsophagiens ralentissant le
transit œsophagien ou la vidange de l’œsophage, par exemple constriction ou achalasie ;
•
chez les patients qui sont incapables de demeurer en position verticale pendant au moins
30 minutes après la prise du comprimé ;
•
si risédronate est administré à des patients atteints de problèmes œsophagiens ou
gastro-intestinaux supérieurs actifs ou récents (dont l'œsophage de Barrett).
Les prescripteurs doivent insister auprès des patients sur l’importance de respecter les
indications posologiques et de surveiller toute apparition de signes et symptômes d’une
réaction œsophagienne éventuelle. Il faut inviter les patients à consulter un médecin dans
les plus brefs délais s’ils développent des symptômes d’irritation œsophagienne, tels que
dysphagie, douleur à la déglutition, douleur rétrosternale ou apparition/aggravation de
brûlures d’estomac.
L’hypocalcémie doit être traitée avant d’instaurer le traitement par Risedronate Mylan. Les
autres troubles du métabolisme osseux et minéral (à savoir, dysfonctionnement
parathyroïdien et hypovitaminose D) doivent être traités au moment de l’instauration du
traitement par Risedronate Mylan.
Une ostéonécrose du conduit auditif externe a été signalée avec les bisphosphonates,
généralement en association avec un traitement prolongé. Les éventuels facteurs de risque
d’ostéonécrose du conduit auditif externe incluent l’utilisation de stéroïdes et la
chimiothérapie et/ou certains facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un trauma. La
possibilité d’une ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les
patientes sous bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, y compris une otite
chronique.
Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à
une infection locale (y compris ostéomyélite), a été rapportée chez des patients cancéreux
suivant des schémas thérapeutiques incluant des bisphosphonates administrés
principalement par voie intraveineuse. Nombre de ces patients recevaient également une
chimiothérapie et des corticostéroïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été
signalée chez des patients traités par des bisphosphonates oraux pour une ostéoporose.
Un examen dentaire accompagné de soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé
avant un traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque
concomitants (par ex. cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes, mauvaise
hygiène buccale).
Pendant leur traitement, ces patients doivent éviter les interventions dentaires invasives
dans la mesure du possible. Chez les patients qui contractent une ostéonécrose de la
mâchoire sous une thérapie par bisphosphonates, une intervention dentaire chirurgicale peut
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exacerber l’affection. Pour les patients nécessitant des interventions dentaires, aucune
donnée disponible ne laisse penser que l’arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le
risque d’ostéonécrose de la mâchoire.
L’évaluation clinique du médecin traitant doit guider le programme de prise en charge de
chaque patient en fonction d’une estimation individuelle du rapport risque/bénéfice.
Fractures atypiques du fémur :
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées
sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour
ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe
quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la zone
supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans
traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent
associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant
la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur
controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une
fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également
rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une
fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du
bénéfice/risque pour le patient.
Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute
douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les
patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture
fémorale atypique.
Ce médicament renferme du polydextrose (glucose et sorbitol). Ce médicament est contreindiqué chez les patientes qui présentent une intolérance au fructose ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude formelle d’interaction n’a été réalisée. Toutefois, aucune interaction
cliniquement pertinente avec d’autres médicaments n’a été relevée au cours des essais
cliniques.
Lors des études de phase III portant sur le risédronate sodique lors d’ostéoporose avec
administration quotidienne, l’utilisation d’acide acétylsalicylique ou d’AINS a été signalée
respectivement par 33% et 45% des patients. Dans l’étude de phase III à administration
hebdomadaire menée chez les femmes ménopausées, 57% et 40% des patientes ont
déclaré prendre respectivement de l’acide acétylsalicylique ou des AINS. Parmi les
utilisatrices régulières d’acide acétylsalicylique ou d’AINS (3 jours ou plus par semaine),
l’incidence d’événements indésirables du tractus gastro-intestinal supérieur était similaire
chez les patientes traitées par risédronate sodique et chez les sujets témoins.
Si nécessaire, Risedronate Mylan peut être utilisé en concomitance avec une
supplémentation œstrogénique (pour les femmes uniquement).
L’ingestion concomitante de médicaments contenant des cations polyvalents (par ex.
calcium, magnésium, fer et aluminium) interfère avec l’absorption du risédronate sodique
(voir rubrique 4.4).
Le risédronate sodique n’est pas systémiquement métabolisé, n’induit pas les enzymes du
cytochrome P450 et présente une faible liaison aux protéines.
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4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données pertinentes concernant l’utilisation de risédronate sodique chez la
femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque éventuel pour l’homme est inconnu.
Allaitement
Les études animales indiquent qu’une faible quantité de risédronate sodique passe dans le
lait maternel.
Le risédronate sodique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l’allaitement.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun effet n’a été observé sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Le risédronate sodique a été étudié dans des essais cliniques de phase III incluant plus de
15000 patients. Dans ces essais cliniques, la majorité des effets indésirables observés était
d’intensité légère à modérée et n’a généralement pas nécessité l’interruption du traitement.
Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phase III chez les
femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu’à 36 mois par risédronate sodique
5 mg/jour (n=5020) ou par placebo (n=5048) et considérés comme éventuellement ou
probablement liés au risédronate sodique sont énumérés ci-dessous à l’aide de la
convention suivante (incidences des événements indésirables versus placebo notées entre
parenthèses) : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100; < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000;
< 1/100); rare (≥ 1/10.000; < 1/1.000); très rare (< 1/10.000) et fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système nerveux :
Fréquent : céphalées (1,8% vs 1,4%)
Affections oculaires :
Peu fréquent : iritis*
Affections gastro-intestinales :
Fréquent : constipation (5,0% vs 4,8%), dyspepsie (4,5% vs 4,1%), nausées (4,3% vs 4,0%),
douleur abdominale (3,5% vs 3,3%), diarrhée (3,0% vs 2,7%)
Peu fréquent : gastrite (0,9% vs 0,7%), œsophagite (0,9% vs 0,9%), dysphagie (0,4% vs
0,2%), duodénite (0,2% vs 0,1%), ulcère œsophagien (0,2% vs 0,2%)
Rare : glossite (< 0,1% vs 0,1%), rétrécissement de l’œsophage (< 0,1% vs 0,0%)
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent : douleur musculo-squelettique (2,1% vs 1,9%)
Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effet indésirable de classe de tous les
bisphosphonates)
Investigations :
Rare : anomalies aux tests fonctionnels hépatiques*
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* Incidences non pertinentes dans les études de phase III sur l’ostéoporose; fréquence
basée sur les observations d’événements indésirables/d’examens biologiques/de réadministration lors d’essais cliniques antérieurs.
Dans une étude multicentrique d’un an, en double aveugle, comparant le risédronate
sodique 5 mg par jour (n=480) et le risédronate sodique 35 mg par semaine (n=485) chez les
femmes ménopausées ostéoporotiques, les profils généraux de sécurité et de tolérance se
sont avérés similaires. Les effets indésirables supplémentaires suivants, considérés par les
expérimentateurs comme potentiellement ou probablement associés au médicament, ont été
rapportés (incidence plus élevée parmi le groupe risédronate 35 mg que parmi le groupe
risédronate sodique 5 mg): troubles gastro-intestinaux (1,6% vs 1,0%) et douleur (1,2% vs
0,8%).
Dans une étude de 2 ans menée chez des hommes atteints d’ostéoporose, le profil global de
sécurité et de tolérance était similaire dans le groupe de traitement et dans le groupe
placebo. Les événements indésirables correspondaient à ceux observés antérieurement
chez les femmes.
Résultats de laboratoire : Une diminution précoce, transitoire, asymptomatique et bénigne
des concentrations sériques en calcium et en phosphates a été observée chez certains
patients.
Après la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (rare) :
fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de
classe des bisphosphonates)
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés depuis la mise sur le
marché (fréquence indéterminée – ne peut être estimée sur la base des données
disponibles) :
Affections du système immunitaire :
réaction anaphylactique
Affections oculaires :
iritis, uvéite
Affections hépatobiliaires :
troubles hépatiques graves. Dans la plupart des cas rapportés, les patients étaient
également traités par d’autres produits connus pour provoquer des troubles hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
réactions d’hypersensibilité et réactions cutanées, y compris angioœdème, éruption
généralisée, urticaire, réactions cutanées bulleuses, vascularite leucocytoclasique, parfois
graves, y compris certains cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de
Lyell.
perte de cheveux
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
ostéonécrose de la mâchoire
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via :
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
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EUROSTATION II
Place Victor Horta, 40/ 40
B-1060 Bruxelles
Site internet: www.afmps.be
e-mail: [email protected]
4.9
Surdosage
Aucune information spécifique n’est disponible concernant le traitement d’un surdosage de
risédronate sodique.
Symptômes :
Après un surdosage important, une diminution de la calcémie est probable. Certains patients
peuvent également présenter des signes et symptômes d’hypocalcémie.
Prise en charge :
Il convient d’administrer du lait ou des antiacides contenant du magnésium, du calcium ou de
l’aluminium afin de fixer Risedronate Mylan et de réduire l’absorption du risédronate sodique.
En cas de surdosage important, on peut envisager un lavage gastrique afin d’éliminer le
risédronate sodique non absorbé.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Médicaments affectant la structure et la minéralisation
osseuses, bisphosphonates, code ATC: M05BA07
Mécanisme d’action
Le risédronate sodique est un pyridinil bisphosphonate qui se fixe sur l’hydroxyapatite
osseuse et inhibe la résorption osseuse induite par les ostéoclastes. Le renouvellement
osseux est réduit, alors que l’activité ostéoblastique et la minéralisation osseuse sont
préservées. Dans les études précliniques, le risédronate sodique a révélé une puissante
activité antiostéoclastique et antirésorptive, augmentant la masse osseuse et la force
squelettique biomécanique de façon dose-dépendante. L’activité du risédronate sodique a
été confirmée par la mesure des marqueurs biochimiques du renouvellement osseux lors
d’études pharmacodynamiques et cliniques. Dans les études incluant des femmes
ménopausées, les diminutions des marqueurs biochimiques du renouvellement osseux ont
été observées en 1 mois de traitement et ont atteint un pic maximal en 3 à 6 mois. Au bout
d’une période de 12 mois, les diminutions des marqueurs biochimiques du renouvellement
osseux se sont avérées similaires avec le risédronate sodique 35 mg une fois par semaine et
avec le risédronate sodique 5 mg une fois par jour.
Dans une étude portant sur les hommes ostéoporotiques, des diminutions des marqueurs
biochimiques du renouvellement osseux ont été observées lors de la première échéance à
3 mois, et étaient encore observées à 24 mois.
Efficacité et sécurité clinique
Traitement de l’ostéoporose postménopausique :
Un certain nombre de facteurs de risque sont associés au développement de l’ostéoporose
postménopausique, parmi lesquels figurent une masse osseuse basse, une densité minérale
osseuse basse, une ménopause précoce, des antécédents de tabagisme et des antécédents
familiaux d’ostéoporose. La fracture est la conséquence clinique de l’ostéoporose. Le risque
de fracture s’accroît avec le nombre de facteurs de risque.
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Sur la base de ses effets sur la modification moyenne de la densité minérale osseuse au
niveau de la colonne vertébrale lombaire, il a été démontré lors d’une étude multicentrique,
en double aveugle, d’une durée d’un an portant sur des femmes atteintes d’ostéoporose
postménopausique que le risédronate sodique 35 mg une fois par semaine (n=485) est
équivalent au risédronate sodique 5 mg une fois par jour (n=480).
Le programme clinique portant sur le risédronate sodique administré une fois par jour a
étudié l’effet du risédronate sodique sur le risque de fractures de la hanche et de fractures
vertébrales; il incluait des femmes ménopausées précocement et tardivement, avec ou sans
fracture. Des doses journalières de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées et tous les groupes, y
compris les groupes témoins, ont reçu du calcium et de la vitamine D (lorsque les taux
initiaux étaient bas). Les risques absolu et relatif de nouvelle fracture vertébrale et de la
hanche ont été estimés par une analyse examinant le délai avant survenue du premier
événement.
•
Deux études avec contrôle placebo (n=3661) ont recruté des femmes ménopausées
âgées de moins de 85 ans présentant au moment de leur recrutement des fractures
vertébrales. Le risédronate sodique 5 mg, administré quotidiennement pendant 3 ans, a
réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales par rapport au groupe témoin. Chez les
femmes ayant au moins soit 1, soit 2 fractures vertébrales, la réduction du risque relatif
était respectivement de 41% et 49% (incidence des nouvelles fractures vertébrales sous
risédronate sodique: 11,3% et 18,1% ; sous placebo: 16,3% et 29,0%, respectivement).
L’effet du traitement a été observé dès la fin de la première année de traitement. Des
effets bénéfiques ont aussi été mis en évidence chez les femmes présentant des
fractures multiples lors de l’inclusion. Le risédronate sodique, à raison de 5 mg par jour, a
également réduit la perte de taille annuelle par rapport à la population du groupe témoin.
•
Deux autres études avec contrôle placebo ont recruté des femmes ménopausées de plus
de 70 ans avec ou sans fractures vertébrales au moment du recrutement. Les femmes
de 70 à 79 ans étaient recrutées si elles présentaient un score T de DMO au niveau du
col du fémur < -3 ET (plage du fabricant, soit -2,5 ET en utilisant l’étude NHANES III) et
au moins un facteur de risque supplémentaire. Les femmes de > 80 ans pouvaient être
recrutées sur la base d’au moins un facteur de risque non squelettique de fracture de la
hanche ou de faible densité minérale osseuse au niveau du col du fémur. L’efficacité du
risédronate par rapport au placebo n’est statistiquement significative que lorsque les
données issues des 2 groupes de traitement (2,5 mg et 5 mg) sont combinées. Les
résultats suivants sont uniquement basés sur une analyse a posteriori de sous-groupes
définis par la pratique clinique et les définitions actuelles de l’ostéoporose :
− Parmi le sous-groupe des patientes avec un score T de DMO au niveau du col du
fémur ≤ -2,5 ET (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale au moment du
recrutement, l’administration de risédronate sodique pendant 3 ans a réduit de 46% le
risque de fracture de la hanche par rapport au groupe témoin (incidence de fractures
de la hanche parmi les groupes combinés risédronate sodique 2,5 et 5 mg : 3,8% ;
placebo : 7,4%).
Les données semblent indiquer que cette protection est moindre chez les personnes très
âgées (≥ 80 ans). Cela peut être dû à l’importance, croissante avec l’âge, des facteurs de
risque, d’origine non osseuse, de fracture de hanche.
Dans ces études, les données issues des critères secondaires ont indiqué une diminution
du risque de nouvelles fractures vertébrales chez les patientes avec une DMO basse au
col du fémur, sans fracture vertébrale, ainsi que chez les patientes avec une DMO basse
au col du fémur, avec ou sans fracture vertébrale.
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Résumé des Caractéristiques du Produit
•
Le risédronate sodique à la dose de 5 mg par jour administré pendant 3 ans a engendré
par rapport aux sujets témoins une augmentation de la densité minérale osseuse (DMO)
au niveau de la colonne vertébrale lombaire, du col du fémur, du trochanter et du poignet
et un maintien de la densité osseuse au niveau du milieu de la diaphyse du radius.
•
Au cours d’un suivi d’un an sans traitement après trois ans de traitement par risédronate
sodique 5 mg par jour, on a constaté une réversibilité rapide des effets suppresseurs du
risédronate sodique sur la vitesse de renouvellement osseux.
•
Des biopsies osseuses prélevées chez des femmes ménopausées traitées par
risédronate sodique 5 mg par jour pendant 2 à 3 ans ont montré la réduction modérée
attendue du renouvellement osseux. L’os formé pendant le traitement par risédronate
sodique présentait une structure lamellaire et une minéralisation osseuse normales. Ces
données, associées à la réduction de l’incidence des fractures vertébrales liées à
l’ostéoporose chez les femmes ostéoporotiques, semblent indiquer qu’il n’y a pas d’effet
délétère sur la qualité osseuse.
Les observations endoscopiques réalisées chez des patientes ayant présenté des plaintes
gastro-intestinales modérées à graves, tant chez les patientes sous risédronate sodique que
chez les patientes témoins, n’ont mis en évidence aucun ulcère gastrique, duodénal ou
œsophagien lié au traitement dans aucun des groupes, bien qu’une duodénite ait été parfois
observée dans le groupe de patientes sous risédronate sodique.
Traitement de l’ostéoporose chez l’homme :
L’efficacité du risédronate sodique 35 mg une fois par semaine chez les hommes souffrant
d’ostéoporose (âge : de 36 à 84 ans) a été démontrée lors d’une étude en double aveugle
avec contrôle placebo d’une durée de 2 ans portant sur 284 patients (risédronate sodique
35 mg, n=191). Tous les patients ont reçu une supplémentation en calcium et en vitamine D.
Des augmentations de la DMO ont déjà été observées 6 mois après l’instauration du
traitement par risédronate sodique. Le risédronate sodique 35 mg une fois par semaine a
induit des augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachis lombaire, du col du
fémur, du trochanter et de la hanche totale par rapport au placebo après 2 ans de traitement.
L’efficacité antifracturaire n’a pas été démontrée dans cette étude.
L’effet osseux (augmentation de la DMO et diminution des marqueurs du renouvellement
osseux) du risédronate sodique est comparable chez l’homme et chez la femme.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du risédronate sodique ont été évaluées dans le cadre d’une étude
de 3 ans (étude randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique, avec
groupes parallèles et d’une durée d’un an, suivie d’un traitement ouvert pendant 2 ans)
menée auprès de patients pédiatriques âgés de 4 ans à moins de 16 ans atteints
d’ostéogenèse imparfaite légère à modérée. Dans cette étude, les patients pesant 10 à
30 kg ont reçu risédronate 2,5 mg par jour, alors que les patients pesant plus de 30 kg ont
reçu risédronate 5 mg par jour.
Au terme d’une phase randomisée d’un an, en double aveugle et contrôlée par placebo, une
augmentation statistiquement significative de la DMO lombaire a été démontrée dans le
groupe risédronate par rapport au groupe placebo; toutefois, lors de l’évaluation des patients
ayant eu au moins une nouvelle fracture vertébrale morphométrique (identifiée par
radiographie), une augmentation du nombre de ces fractures a été mise en évidence dans le
groupe risédronate par rapport au groupe placebo. Au cours de la période d’un an en double
aveugle, le pourcentage de patients ayant rapporté des fractures cliniques était de 30,9%
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Résumé des Caractéristiques du Produit
dans le groupe risédronate contre 49,0% dans le groupe placebo. Au cours de la période en
ouvert, durant laquelle tous les patients ont reçu du risédronate (du mois 12 au mois 36), des
fractures cliniques ont été signalées chez 65,3% des patients randomisés au départ dans le
groupe placebo et chez 52,9% des patients randomisés au départ dans le groupe
risédronate. De façon générale, ces résultats sont insuffisants pour soutenir l'utilisation du
risédronate sodique chez les patients pédiatriques atteints d’ostéogenèse imparfaite légère à
modérée.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’absorption après administration orale est relativement rapide (tmax ~1 heure) et est
indépendante de la dose pour l’intervalle posologique étudié (étude avec dose unique, 2,5 à
30 mg; études avec doses multiples, 2,5 à 5 mg par jour et jusqu’à 50 mg administrés une
fois par semaine). La biodisponibilité orale moyenne du comprimé est de 0,63%, mais
diminue lorsque le risédronate sodique est administré avec de la nourriture. La
biodisponibilité est identique chez les hommes et les femmes.
Distribution
Le volume de distribution moyen à l’équilibre est de 6,3 l/kg chez l’être humain. La liaison
aux protéines plasmatiques est d’environ 24%.
Métabolisme
Il n’existe aucune preuve d’un métabolisme systémique du risédronate sodique.
Elimination
La moitié environ de la dose absorbée est excrétée dans les urines dans les 24 heures, et
85% d’une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines après 28 jours. La clairance
rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairance totale moyenne est de 122 ml/min, la
différence étant probablement due à une adsorption osseuse. La clairance rénale ne dépend
pas de la concentration, et observe une relation linéaire entre la clairance rénale et la
clairance de la créatinine. Le risédronate sodique non absorbé est éliminé tel quel dans les
selles. Après administration orale, le profil de concentration plasmatique en fonction du
temps montre une élimination en trois phases, avec une demi-vie terminale de 480 heures.
Populations particulières
Sujets âgés: aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.
Utilisateurs d’acide acétylsalicylique/d’AINS: Parmi les utilisateurs réguliers d’acide
acétylsalicylique ou d’AINS (3 jours ou plus par semaine), l’incidence d’événements
indésirables du tractus gastro-intestinal supérieur était similaire chez les patients traités par
risédronate sodique et chez les patients témoins.
5.3
Données de sécurité préclinique
Dans les études toxicologiques menées sur le rat et le chien, des effets toxiques hépatiques
dose-dépendants ont été observés avec le risédronate sodique, essentiellement sous la
forme d’une augmentation des taux enzymatiques avec modifications histologiques chez le
rat. La pertinence clinique de ces observations n’est pas connue. Une toxicité testiculaire
s’est produite chez le rat et le chien à des doses considérées excessives par rapport aux
doses thérapeutiques chez l’homme. Des cas fréquents d’irritation des voies respiratoires
supérieures liée à la dose ont été rapportés chez les rongeurs. Des effets similaires ont été
observés avec d’autres bisphosphonates. Des effets sur les voies respiratoires inférieures
ont aussi été observés dans des études à long terme chez les rongeurs, bien que la
signification clinique de ces résultats ne soit pas établie. Dans les études de toxicité sur la
reproduction utilisant des expositions proches de celles de l’homme, des modifications de
10/12
Résumé des Caractéristiques du Produit
l’ossification ont été observées au niveau du sternum et/ou du crâne des fœtus de rates
traitées; par ailleurs, une hypocalcémie et une mortalité ont été rapportées chez les rates
gravides ayant mis bas. Aucun signe de tératogenèse n’a été observé à la dose de
3,2 mg/kg/jour chez le rat et de 10 mg/kg/jour chez le lapin; toutefois, les données n’ont été
recueillies que sur un petit nombre de lapins. Compte tenu de la toxicité maternelle présente,
des doses plus élevées n’ont pas été testées. Les études de génotoxicité et de
carcinogenèse n’ont pas mis en évidence de risque particulier pour l’être humain.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Crosprovidone
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage :
Dioxyde de titane (E171)
Polydextrose (contient glucose et sorbitol)
Hypromellose
Macrogol 8000
Triacétine
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en PEHD muni d’un capuchon en PP avec fermeture de sécurité enfant; le flacon
contient 1, 2, 4, 10, 12, 16, 24, 28 comprimés pelliculés.
Plaquettes en PVC/Aclar/Aluminium dans une boîte en carton; les plaquettes contenues
dans la boîte contiennent 1, 2, 4, 10, 12, 16, 24, 28 comprimés pelliculés. Emballagecalendrier de 4 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
11/12
Résumé des Caractéristiques du Produit
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Mylan bvba/sprl
Terhulpsesteenweg 6A
B-1560 Hoeilaart
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Belgique :
Plaquette:
Flacon:
BE396076
BE396085
Luxembourg :
Plaquette + flacon : 2012090068
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation:
Date de dernier renouvellement :
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
02/2016
Date d’approbation : 02/2016
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