Activités stéréoisomérie de configuration et de conformation

Stéréoisomérie de configuration et de
conformation
H
Cl
HO
Cl
CH3
10
H
H
C
ACTIVITÉS
C
CH3
HO
Cl
C
CH3
HO
Document 1 : Pour passer d’un stéréoisomère de configuration
à un autre, on est obligé de rompre des liaisons.
Activité de découverte : importance de la géométrie d’un médicament
● Document 1 : l’ibuprofène
Il existe deux stéréoisomères de configuration pour l’ibuprofène, principe actif de médicaments
analgésiques : ils diffèrent par la disposition des groupes liés à l’atome de carbone asymétrique
(deux d’entre eux ont été permutés). Un seul de ces stéréoisomères a l’effet thérapeutique
cherché ; il est synthétisé industriellement à raison de 15 000 tonnes par an.
O
C
a
O
OH
C
OH
b
H
CH3
H3C
H
Stéréoisomères actif (a) et non actif (b) de l’ibuprofène. Ces deux stéréoisomères de
configuration forment un couple d’énantiomères.
● Document 2 : le propranolol
Le propranolol est le principe actif d’un des
R4
premiers médicaments « bêta-bloquants ».
Nodrénaline
Sa synthèse a été effectuée dans les
C
années 1960 par James W. Black, qui a
Récepteur de
reçu le prix Nobel de médecine en 1988.
la nodrénaline
Dans le corps humain, la fixation de
OH
molécules de noradrénaline sur des
CH2-NH2
H
récepteurs
spécifiques
provoque
l’augmentation du rythme cardiaque. Un
médicament bêta-bloquant contient des
molécules telles que le propranolol qui se
substituent à la noradrénaline dans l’étape
de fixation. Il bloque ainsi la transmission
du signal menant à l’augmentation du Fixation de la nodrénaline sur son récepteur,
rythme cardiaque, et réduit l’hypertension
il en résulte une augmentation du rythme
artérielle.
cardiaque
Les activités biologiques des deux
énantiomères A et B du propranolol ne sont pas les mêmes, l’énantiomère A possède un effet
thérapeutique, alors que B est peu actif. Cette différence s’explique en analysant les interactions
entre le récepteur à noradrénaline et le propranolol.
Lors de la fixation du propranolol sur le récepteur, les acides aminés qui constituent le site actif se
positionnent autour du propranolol pour adopter la conformation la plus stable. Or les interactions
intermoléculaires qui s’établissent entre le stéréoisomère A et le récepteur sont plus nombreuses
que celles qui s’établissent entre B et le récepteur.
HO
HO
C
NH2
HO H
Noradrénaline
O
C
HO
O
N
H
C
H
H
Propanolol (énantiomère A)
N
H
OH
Propanolol (énantiomère B)
Structures de la noradrénaline et des stéréoisomères du propranolol.
Le propranolol est vendu sous forme racémique (un mélange équimolaire des deux énantiomères).
En effet, le dédoublement d’un tel mélange est une opération industrielle complexe, et le
stéréoisomère B n’est pas toxique.
1- Vérifier que les deux structures de l’ibuprofène et du propanolol ne sont pas superposables.
2- Que faudrait-il faire, en utilisant les modèles moléculaires, pour passer d’une forme à l’autre ?
Que signifie alors le terme de stéréoisomérie de configuration.
3- Les structures proposées de l’ibuprofène et de la propanolol sont des énantiomères. Proposer
une méthode pour reconnaitre un couple d’énantiomères.
4- Identifier les similitudes et les différences de structure entre le propranolol et la noradrénaline.
5- Proposer une explication au fait que le stéréoisomère B du propanolol est moins actif
biologiquement.
6- Quel est l’intérêt de vendre le médicament bêta-bloquant sous forme racémique?
7- Conclure l’activité : la géométrie d’une molécule a-t-elle des conséquences sur ses propriétés
biologiques ?
Activité : le scandale du Médiator
● Document 1 : Fenfluramine et dexfenfluramine.
L’isoméride est un médicament coupe-faim qui a été commercialisé dans les années 60. Son
principe actif est la fenfluramine qui contient deux énantiomères (ci-dessous) en quantités égales.
F3C
C
H3C
H
N
H
F3C
C
H
CH3
N
H
Dexfenfluramine
Un premier effet secondaire indésirable de ce médicament a été mis en évidence quelques années
après sa commercialisation : une élévation anormale de la pression sanguine, qui régresse ou
même disparaît avec l’arrêt de la prise du médicament.
Pour pallier ces effets, le médicament fut commercialisé sous forme énantiomérique pure
(Dexfenfluramine seule) à partir de 1985, avant d’être retiré des marchés américain et français en
septembre 1997 les effets secondaires persistaient.
● Document 2 : Métabolisme de la fenfluramine.
Les deux énantiomères de la fenfluramine sont métabolisées in F3C
vivo en norfenfluramine : cette molécule serait responsable des
propriétés coupe-faim des médicaments, mais aussi de leurs
effets secondaires indésirables. Mis en évidence en 1995, ce fait
a entraîné leur restriction, puis leur retrait du marché.
NH2
Norfenfluramine
● Document 3 : Le scandale du Médiator.
En 1976, le benfluorex est mis sur le marché en tant que principe actif du Médiator. In vivo, le
benfluorex est rapidement métabolisé en norfenfluramine. Le Médiator a été retiré du marché en
2009, après le scandale qui a suivi la révélation de ses effets indésirables.
O
H
F3C
N
O
Benfluorex (Mediator)
1- Identifier l’atome de carbone asymétrique de la fenfluramine. Justifier qu’il existe deux formes
chirales.
2- Quelle information indique que le médicament isoméride est un mélange racémique ?
3- En s’appuyant sur les propriétés chimiques de deux énantiomères dans un environnement
chiral, comme le site actif d’un récepteur biologique spécifique, expliquer pourquoi il semblait
justifié de commercialiser la dexfenfluramine seule.
4- À quoi sont dus les effets secondaires indésirables observés chez les personnes ayant
consommé de la fenfluramine ou de la dexfenfluramine ?
5- Pourquoi le Médiator possède-t-il les mêmes effets indésirables que la fenfluramine et la
dexfenfluramine?
6- En quoi l’interdiction tardive du Médiator est-elle étonnante ?
Activité de découverte : comment bien cuire un œuf ?
Quelques acides α-aminés à l’origine des
protéines présentes dans l’œuf
On dit souvent qu’il faut ajouter une pincée de
sel ou un filet de vinaigre à l’eau de cuisson
d’un œuf pour coaguler le blanc en cas de
fêlure de la coquille.
Le blanc des œufs est essentiellement
constitué d’eau (environ 90 %) et de protéines,
longues molécules biologiques constituées de
longue chaine d’acides α-aminés.
Sous l’effet de différentes interactions entre
ces groupes (forces électrostatiques, liaisons
hydrogène, interactions de van der Waals), les
«
fils
»
acquièrent
une
structure
tridimensionnelle repliée, sans laquelle la
protéine ne peut remplir sa fonction biologique.
Elles adoptent ainsi une conformation
tridimensionnelle complexe.
Mais quand on chauffe les protéines, l’agitation des molécules augmente et les interactions qui
permettaient leur repliement sont brisées : la protéine est dénaturée. Ces interactions rompues
peuvent être reformées entre protéines voisines. Il se forme alors un réseau de filaments composé
de plusieurs protéines : c’est pourquoi un œuf cuit est opaque.
1- Parmi les acides α-aminés de la figure 1,
b
a
quels sont ceux qui peuvent être
responsables :
a- de forces électrostatiques ?
b- de liaisons hydrogène
2- Lors de l’ajout de sel, des ions sodium Na+
et chlorure Cl- sont libérés dans l’eau.
Conformation de deux protéines (a) dans
a- Parmi les trois types d’interactions
l’œuf cru ; (b) dans l’œuf cuit.
citées dans le document, quelles sont
celles qui peuvent être perturbées par les ions sodium et chlorure, et donc conduire à la
dénaturation des protéines ?
b- L’ajout de sucre, composé de molécules de saccharose, aurait-il le même effet ? Justifier.
3- Lors de la cuisson de l’œuf, les liaisons covalentes entre atomes constitutifs d’une protéine
donnée sont-elles modifiées ?
4- Quelle transformation structurale subissent les protéines lors de la cuisson de l’œuf ? Définir
alors le terme de conformation
5- On peut « cuire» suffisamment un œuf en le plongeant dans du vinaigre pendant plusieurs
heures pour le rendre rebondissant. Le vinaigre est une solution acide : quelle espèce
chimique doit-il contenir ? En déduire pourquoi le vinaigre a ici le même effet que le sel.
Activité de découverte : stabilité d’une conformation
Sous l’effet de l’agitation thermique, les groupes d’atomes tournent les uns par rapport aux autres
autour de l’axe des liaisons simples des molécules. A l’aide de l’animation présente sur le site
suivant, http://www.learnerstv.com/animation/animation.php?ani=53&cat=chemistry on peut
visualiser les différentes conformations possibles de l’éthane.
1- Identifier la liaison autour de laquelle une
rotation est effectuée.
2- D’après le diagramme d’énergie, quelle est
la conformation la plus stable : décalée ou
éclipsée ?
3- Comparer la valeur de la « barrière
énergétique » à celle de l’énergie pour
rompre une liaison covalente qui est de
l’ordre de 100 kJ.mol-1.
4- En s’appuyant sur les représentations des
conformations éclipsée et décalée, prévoir
le profil énergétique de la molécule de
butane autour de la liaison située entre le
carbone 2 et 3.
H5
H4
Energie de l’éthane pour différentes
conformations
H3
H5
H4
H3
C
C
H1
H2
H2
Observateur
H6
H1
H6
Document 2 : Projection de Newman pour la
molécule d’éthane
H4H3
H4
Ep en
kJ/mol
H6H3
HH1
4
H1
12
H3
H5
H5H3
H6
H6
H
HH1
2
H3 6
H5
H4
H6
H2
H1
H1
HH1
5
H6
H4
H
2
H2
H3
H4
H5
H
2
H5
H2
θ angle de
rotation en
degrés
0
0
60
120
180
240
300
360
Document 3 : Diagramme énergétique et représentation des conformations décalées et
éclipsées pour une rotation de 360° de la liaison C-C pour la molécule d’éthane
Activité : Conformation la plus stable du propénal
La molécule de propénal CH2=CH-CHO peut adopter deux conformations particulières, nommées
conformations s-cis et s-trans. Dans la conformation s-cis, les deux liaisons doubles C=O et C=C
se trouvent du même côté de la liaison simple C-C. Dans la conformation s-trans, ces deux
liaisons doubles sont de part et d’autre de la liaison C-C.
1- En s’aidant des modèles moléculaires ci-dessous, identifier les conformations s-cis et s-trans
du propénal.
Conformation A
Conformation B
2- Justifier qu’il est possible de passer de la conformation s-cis à la conformation s-trans par
rotation autour d’une liaison simple C-C. Identifier cet axe de rotation.
3- Donner la formule topologique de ces conformations.
Activité : Quelques molécules présentes dans le vin.
● Document 1 : molécules présentes dans le vin
Le vin contient de nombreuses espèces organiques qui contribuent à ses propriétés gustatives des
alcools, des sucres ou encore des acides. En voici quelques exemples :
OH
HOOC
Le géraniol, qui donne
au vin des arômes de
rose.
CH
C
H2
OH
H3C
COOH
l’acide malique dont la
quantité est un indicateur
de l’acidité du vin.
CH3
C
H
HO
OH
C
H
OH
Le butane-2,3-diol, qui se
forme lors de la
fermentation du glucose.
HO
OH
Le glycérol, qui
contribue à l’onctuosité
du vin.
● Document 2 : les conformations de l’éthane.
La projection de Newman est une représentation des conformations d’une molécule. Elle
schématise la disposition des atomes selon le point de vue d’un observateur qui regarderait la
molécule dans l’axe d’une liaison C-C. L’atome de carbone au premier plan est représenté par un
point. Le second atome de carbone, à l’arrière, est représenté par un cercle. Les liaisons issues de
ces deux atomes sont projetées dans un plan, comme le montre la figure ci-dessous :
H3
H4
H3
H
H4
H5
5
C C
H1
H2
H2
Observateur
H6
H1
H6
Projection de Newman pour la molécule d’éthane
Parmi l’infinité des conformations que peut adopter la molécule d’éthane, la conformation décalée
est la plus stable. La conformation éclipsée, dans laquelle les atomes d’hydrogène sont les plus
proches les uns des autres, est la moins stable. Elle est représentée avec un léger décalage pour
faciliter la lecture.
H
H
H
H
H
H
Décalée
H H
H
H
H
H
Eclipsée
● Document 3 : Quelques conformations du butane-2,3-diol
OH
OH
H3C
H
H
H3C
H
H3C
OH
Conformation 1
OH
H
CH3
Conformation 2
H3C OH
H3C
HO
H
H
Conformation 3
Les résultats expérimentaux montrent que la conformation 2 du butane-2,3-diol est plus stable que
sa conformation 1.
● Document 4 : Liaison hydrogène intramoléculaire.
La liaison hydrogène est une interaction essentiellement électrostatique, toujours attractive.
Lorsqu’une molécule comporte des groupes -OH et/ou -COOH suffisamment proches dans
l’espace, une liaison hydrogène intramoléculaire est susceptible de se former. Elle s’établit entre
un atome d’hydrogène lié à un atome d’oxygène et un autre atome d’oxygène qui porte un doublet
non liant.
1- Dessiner la formule semi-développée de la molécule de géraniol, et la formule de Lewis du
butane-2,3-diol.
2- Identifier, à l’aide d’un astérisque, les atomes de carbone asymétrique des molécules
présentes dans le vin.
3- Quelle particularité structurale permet d’expliquer que l’acide malique est chirale? Peut-on
conclure simplement pour le butane-2,3-diol ?
4- Par analogie avec la molécule d’éthane, identifier les conformations décalées et éclipsées de
la molécule de butane-2,3-diol du document 3.
5- Proposer une explication au fait que la conformation 2 est plus stable que la conformation 1.