universite de nantes syndrome phaces : etude de sept cas et

UNIVERSITE DE NANTES
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FACULTE DE MEDECINE
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Année 2014
N° 021
THESE
pour le
DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE
DES de Pédiatrie
par
Jennifer HEBERT
née le 07/11/1985
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Présentée et soutenue publiquement le 22/04/2014
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SYNDROME PHACES : ETUDE DE SEPT CAS ET DISCUSSION
DIAGNOSTIQUE
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Président : Monsieur le Professeur STALDER
Directeur de thèse : Madame le Docteur Hélène AUBERT
0
Remerciements
A Monsieur le Professeur STALDER, vous me faites l’honneur de présider ce jury et de juger
ce travail. Recevez ma sincère reconnaissance. Je vous remercie de m’avoir accueillie aux
consultations de dermatologie pédiatrique.
A Madame le Docteur Hélène AUBERT, pour avoir accepté de diriger ce travail. Je te
remercie pour ton aide et ton soutien précieux tout au long de ce travail. Merci de m’avoir fait
découvrir la dermatologie pédiatrique, ce fut un plaisir d’apprendre et de travailler à tes côtés.
A Madame le Professeur Gras-Le Guen, qui me fait l’honneur de juger ce travail. Je te
remercie pour tes enseignements et ton engagement tout au long de mon internat. Trouve ici
l’expression de mes sincères remerciements et de mon profond respect.
Au Professeur Rozé, qui me fait l’honneur de juger ce travail. Je vous remercie pour votre
disponibilité et vos conseils au cours de mon internat. Veuillez trouver l’expression de ma
sincère reconnaissance et de mon profond respect.
Aux pédiatres et aux médecins du CHU de Nantes et de la Maison des Adolescents de Cochin
avec qui j’ai eu l’honneur de travailler, je vous remercie sincèrement d’avoir contribué à ma
formation.
A mes co-internes, Merci pour les bons moments passés au cours de ces quatre années.
A mes parents, à Géraldine et Xavier, ainsi qu’à toute ma famille, pour votre soutien
inconditionnel.
A Pierre, merci pour ton soutien à toute épreuve.
1
Sommaire
I- Introduction
I-A. Les hémangiomes
I-A. 1 Epidémiologie
I-A. 2 Clinique
I-A. 3 Physiopathologie
I-A. 4 Complications
I-A. 5 Traitement
I-B. L’hypothyroïdie congenital
I-B. 1 Epidémiologie
I-B. 2 Etiologies
I-B. 3 Physiopathologie
I-B. 4 Diagnostic
I-B. 5 Traitement
p.3
p.5
p.5
p.5
p.6
p.7
p.8
p.9
p.9
p.9
p.10
p.12
p.13
II- Présentation des cas cliniques
II-A. Cas 1
II-B. Cas 2
II-C. Cas 3
II-D. Cas 4
II-E. Cas 5
II-F. Cas 6
II-G. Cas 7
Tableau 1 : Caractéristiques cliniques des 7 cas de notre série
p.14
p.14
p.17
p.18
p.20
p.23
p.25
p.27
p.29
III- Discussion
III-A. Le syndrome PHACES : revue de la littérature et comparaison
de notre série
III-A. 1 Epidémiologie
III-A. 2 Signes cliniques
III-A. 3 Physiopathologie
III-A. 4 Devenir, complications
III-A. 5 Traitement
III-B. Hémangiome et hypothyroïdie : syndrome PHACES
III-C. Recommandations pour la pratique clinique
p.30
p.31
p.31
p.31
p.40
p.42
p.44
p.45
p.51
IV- Conclusion
Bibliographie
Annexe 1 : Critères diagnostiques du syndrome PHACES
Liste des abréviations
p.52
p.53
p.57
p.58
2
I- INTRODUCTION :
Les hémangiomes infantiles sont des tumeurs vasculaires très fréquentes qui touchent 4 à
10% des enfants. La grande majorité des hémangiomes sont isolés et de petite taille mais
certains sont associés à des syndromes poly-malformatifs, en particulier ceux de grande taille
ou de topographie particulière. Ainsi, les hémangiome segmentaires de la face sont associés
dans 20 à 31% des cas au syndrome PHACES [1, 2].
Le syndrome PHACE a été décrit en 1996 par Frieden and al [3]. Il associe un
hémangiome segmentaire de la face à une ou plusieurs des malformations suivantes :
anomalies de la fosse postérieure, anomalies vasculaires cérébrales intra et extra-crâniennes,
malformation cardiaque ou coarctation de l’aorte et anomalies ophtalmologiques. En 2002, les
anomalies de la ligne médiane et du sternum sont ajoutées aux atteintes extra-cutanées
possibles, formant ainsi l’acronyme PHACES syndrome.
Du fait de sa description relativement récente, les connaissances sur le syndrome
PHACES ont beaucoup évoluées ces dernières années. Les critères diagnostiques ont été
redéfinis en 2009 (annexe 1) [4]. La littérature compte actuellement 400 cas décrits sous
forme de cas cliniques ou de petites séries.
Nous présentons une série de 7 cas cliniques d’enfants présentant des hémangiomes
segmentaires du visage associés à des anomalies extra-cutanées. Ces enfants ont été pris en
charge dans les services de pédiatrie et de dermatologie du CHU de Nantes entre 2008 et
2013. Cinq des enfants ont un diagnostic avéré de PHACES syndrome, les 2 autres ont un
diagnostic possible, selon les critères révisés en 2009, puisqu’ils associent un hémangiome
segmentaire de la face et une ectopie thyroïdienne. Cette association n’a jamais été décrite
3
dans la littérature sans autres anomalies associées, d’où l’intérêt des deux derniers cas
présentés.
Après quelques rappels sur les hémangiomes et l’hypothyroïdie congénitale, nous
présenterons les cas cliniques. Ce travail a été l’occasion d’une revue de la littérature sur le
syndrome PHACES et sur l’association hémangiome et hypothyroïdie congénitale qui sera
présentée et discutée dans ce travail.
4
I-A. Les hémangiomes :
I-A.1 Epidémiologie :
Les hémangiomes infantiles sont des tumeurs vasculaires bénignes. Ils sont très
fréquents puisqu’ils touchent 4 à 10% des nourrissons. Les facteurs de risque d’hémangiome
sont la prématurité, un petit poids de naissance, la gémellité, les antécédents de pré-éclampsie
pendant la grossesse, la peau blanche, le sexe féminin [5].
I-A.2 Clinique :
Les hémangiomes sont généralement absents à la naissance. Ils apparaissent dans les
premières semaines de vie, augmentent de volume pendant 6 à 12 mois, puis régressent sur
plusieurs années.
Il existe différentes formes : superficiel, profond ou mixte.
L’hémangiome superficiel se présente comme une masse rouge sur la peau, avec des bords
nets et une surface irrégulière. L’hémangiome profond est une tuméfaction sous la peau,
arrondie, ferme, légèrement chaude, parfois bleutée. Les hémangiomes mixtes associent une
composante profonde et une composante superficielle.
Les hémangiomes ont une taille inférieure à 3 cm dans 80% des cas. Ils peuvent se localiser
sur n’importe quel endroit du corps mais sont plus fréquents sur la tête et le cou. Il existe
également des localisations viscérales qui sont beaucoup plus rares.
5
I-A.3 Physiopathologie :
Au cours de sa phase proliférative, l’hémangiome infantile est constitué de cellules
endothéliales, puis des capillaires apparaissent. Ces capillaires vont disparaitre en phase
d’involution et sont remplacés par un tissu fibro-adipeux.
Les hémangiomes infantiles en phase de croissance sont constitués principalement de
cellules endothéliales immatures CD31+, et dans une moindre mesure, de péricytes, de
cellules dendritiques, de mastocytes, de cellules myéloïdes, de cellules mésenchymateuses et
de cellules souches multipotentes. Les cellules endothéliales immatures CD31+ ont un
phénotype particulier puisqu’elles expriment notamment un transporteur du glucose (GLUT1) et des antigènes Lewis et FcRγII. Ces marqueurs sont absents dans les autres tumeurs et
malformations vasculaires. La prolifération de ces cellules endothéliales est stimulée par des
facteurs pro-angiogéniques VEGF et FGF2.
Lors de la phase d’involution, les cellules endothéliales expriment des marqueurs
d’apoptose : les capsases et P16.
Une hypoxie anténatale ou per-natale pourrait être le facteur initiateur à l’origine de
l’hémangiome [6].
I-A.4 Complications :
Bien que la plupart des hémangiomes soient isolés et bénins, certains peuvent entrer
dans le cadre de syndromes malformatifs ou être à l’origine de complications.
6
Les complications liées aux hémangiomes sont esthétiques, locales, fonctionnelles et
dans de rares cas vitales [7]. Ces complications sont très souvent dépendantes de la
localisation de l’hémangiome.
Les complications vitales possibles sont la détresse respiratoire par obstruction des
voies aériennes en cas d’hémangiome sous-glottique, et l’insuffisance cardiaque qui peut
compliquer les hémangiomes hépatiques ou extensifs.
Les hémangiomes localisés sur les paupières peuvent créer un ptosis responsable
d’une amblyopie en l’absence de traitement. De la même manière, les hémangiomes des
oreilles, des lèvres, des narines ou pré-mammaires peuvent être à l’origine de surdité, de
troubles de l’alimentation, d’altération des structures narinaires et de la glande mammaire.
Par ailleurs, les hémangiomes peuvent se compliquer localement d’ulcérations très
douloureuses, pouvant être le siège de surinfections ou de saignements. Elles peuvent
également être à l’origine de cicatrices.
Enfin, les hémangiomes peuvent avoir un retentissement esthétique, notamment les
hémangiomes de grande taille et les hémangiomes faciaux qui peuvent être responsables de
distorsions anatomiques irréversibles.
Certains hémangiomes font partie de syndromes malformatifs. Les hémangiomes
étendus du visage peuvent entrer dans le cadre d’un syndrome PHACES qui sera développé
dans ce travail.
Les
hémangiomes
périnéaux
s’intègrent
parfois
dans
le
syndrome
PELVIS/SACRAL/LUMBAR qui associe des hémangiomes, des anomalies des organes
génitaux externes, des lipomyéloméningocèles, des
anomalies vésico-rénales, des
imperforations anales et des anomalies cutanées.
7
I-A.5 Traitement :
Compte-tenu de l’évolution naturelle des hémangiomes, l’abstention thérapeutique est
préconisée dans la très grande majorité des situations. En effet, 80% des hémangiomes
infantiles vont régresser spontanément sans séquelle [5].
Pour les formes compliquées, le traitement par bétabloquants per os a remplacé ces
dernières années la corticothérapie [5]. La molécule utilisée principalement est le propranolol.
Ce traitement permet un arrêt de la croissance, un affaissement et un palissement de
l’hémangiome. La durée du traitement est généralement de 9 mois, avec une posologie de 2 à
3 mg/kg/jour. Les effets secondaires potentiellement graves de ce traitement sont
l’hypoglycémie et le bronchospasme. La corticothérapie garde une indication pour les rares
cas de résistance aux béta-bloquants.
8
I-B. L’hypothyroïdie congénitale :
L’hypothyroïdie congénitale (HC) est une affection rare qui touche 1 naissance sur
3000 en incluant les formes d’hypothyroïdie transitoire et 1 sur 4000 en excluant ces formes
[8].
Historiquement, l’HC était responsable de déficits intellectuels sévères et de déficits
staturaux avec une petite taille à l’âge adulte. Le pronostic a été transformé depuis la mise en
place du dépistage néonatal qui assure un diagnostic et donc un traitement précoce de
l’hypothyroïdie, ce qui permet d’éviter ces complications. En effet, le quotient intellectuel des
enfants dépistés est actuellement semblable à celui de leur fratrie ou de leurs camarades de
classe [9].
I-B.1 Etiologies :
Différentes étiologies peuvent être en cause dans l’hypothyroïdie congénitale [8 ; 9]:
-Hypothyroïdie primaire :
● les dysgénésies sont responsables de 80% des HC. Elles regroupent les ectopies, les
agénésies et les hémi-agénésies thyroïdiennes. Les ectopies représentent 61% des HC, elles
peuvent être localisées entre la base de la langue et la base du cou.
● les dyshormonogénèses sont la deuxième grande cause d’HC (15% des HC). La
structure de la glande thyroïde est normale, mais il existe une erreur innée de la synthèse des
hormones thyroïdiennes. Ces troubles de la synthèse hormonales sont d’origine génétique.
9
Leur transmission est autosomique récessive. La thyroglobuline et la thyroperoxidase sont les
principales molécules anormales au cours des dyshormonogénèses.
● les résistances à la TSH sont très rares et sont dues à des mutations inactivatrices du
récepteur à la TSH.
-Hypothyroïdie centrale :
● les HC d’origine centrale sont également rares et associées à d’autres déficits
hypophysaires. Leur présentation clinique est donc différente, ainsi que leur prise en charge.
-Hypothyroïdie transitoire :
● il existe également des HC transitoires, liées à des apports inadéquats en iode, à un
passage trans-placentaire d’anticorps maternels ou d’anti-thyroïdiens de synthèse pendant la
grossesse.
I-B.2 Physiopathologie :
L’ébauche de la glande thyroïdienne apparait à la fin de la 4° semaine de gestation, au
niveau du foramen caecum de la langue en voie de développement [10]. Elle est constituée de
cellules endodermiques, qui formeront les cellules folliculaires de la thyroïde par la suite. Au
niveau moléculaire, ces cellules expriment des facteurs de transcription indispensables à la
formation et au développement de la thyroïde, ainsi qu’à son fonctionnement ultérieur. Ces
facteurs de transcription sont TTF1/Nkx2-1, Fox1/TTF2, Pax8 et Hex. L’ébauche
thyroïdienne migre ensuite le long du conduit thyréoglosse, qui se rompt à la fin de la 5°
semaine. Elle atteint sa position définitive à la fin de la 7° semaine, en dessous du cartilage
cricoïde. Les corps ultimobranchiaux, dérivés des 4èmes poches pharyngées, fusionnent alors
10
avec l’ébauche thyroïdienne.
Ils
fournissent
à la
glande thyroïde les cellules
neuroectodermiques, dérivées de la crête neurale, qui formeront les cellules Cparafolliculaires productrices de calcitonine. La thyroïde devient fonctionnelle entre la 10ème
et la 12ème semaine de gestation.
Figure : Développement et migration de la glande thyroïde entre la 4ème et la 7ème
semaine de gestation, d’après Larsen and al, Embryologie humaine 3° édition, 2011.
La survenue des dysgénésies est très largement sporadique. Cependant, 2% des cas
sont familiaux. Les filles sont plus touchées que les garçons avec un sex-ratio à 2 :1.
L’HC est plus fréquente dans certaines maladies génétiques comme la trisomie 21 ou
le syndrome de Williams-Beuren. Les malformations cardiaques sont également plus
11
fréquentes chez les patients atteints de dysgénésies thyroïdiennes. De nouveaux syndromes
impliquant des dysgénésies thyroïdiennes ont été décrits récemment : le brain-lung-thyroid
syndrome et le bamforth syndrome [8 ; 11]. Le premier comprend une dysgénésie
thyroïdienne, une atteinte pulmonaire avec détresse respiratoire néonatale et parfois le
développement d’une pneumopathie interstitielle, et une atteinte neurologique se manifestant
par une hypotonie néonatale et le développement d’une chorée dans l’enfance. Le bamforth
syndrome se manifeste quant à lui par une fente palatine, des anomalies des cheveux, une
agénésie thyroïdienne et une atrésie des choanes inconstante. Ces deux syndromes sont
particulièrement intéressants à citer car une mutation des gènes codant pour les facteurs de
transcription impliqués dans le développement de la thyroïde a été retrouvée dans ces
syndromes. Il s’agit des facteurs Nkx2-1 pour le brain-lung-thyroid syndrome, et TTF-2 pour
le bamforth syndrome. Des mutations du gène codant pour Pax8 ont également été retrouvées
dans certains cas de dysgénésies thyroïdiennes familiales. Des anomalies rénales sont parfois
associées à ces cas.
Ces différentes mutations génétiques n’ont pas été retrouvées chez les patients porteurs
de dysgénésies thyroïdiennes isolées.
La physiopathologie des dysgénésies thyroïdiennes est donc encore incomplètement
comprise mais a évoluée ces dernières années. Bien que la grande majorité des cas soient
sporadiques et isolées, il existe des cas familiaux et/ou syndromiques, liés à des mutations
génétiques des facteurs de transcription de la thyroïde.
I-B.3 Diagnostic :
Comme nous l’avons évoqué plus haut, le diagnostic d’HC est réalisé en France,
depuis 1978, par dépistage néonatal systématique à 3 jours de vie. Ce test dépiste les dosages
12
anormalement élevés de la TSH. Un test positif nécessite une confirmation diagnostique par
dosage sanguin de la TSH et des hormones thyroïdiennes T4 et T3.
Le diagnostic étiologique repose ensuite sur l’échographie thyroïdienne et surtout la
scintigraphie thyroïdienne avec radio-isotope marqué qui permettent d’apprécier la présence,
la localisation et le volume de la thyroïde.
I-B.4 Traitement :
La découverte d’une hypothyroïdie congénitale nécessite la mise en route d’un
traitement rapide pour éviter les complications liées à une carence en hormones thyroïdiennes.
Ce traitement repose sur une hormonothérapie substitutive par L-Thyroxine, qui doit être prise
quotidiennement, à vie. La posologie initiale doit être élevée, à 10 µg/kg/jour, puis surveillée
et adaptée aux dosages de la T4 libre et de la TSH [8 ; 9].
13
II- PRESENTATION DES CAS CLINIQUES:
La série que nous présentons est constituée de sept cas d’enfants présentant un hémangiome
segmentaire de la face associé à une anomalie extra-cutanée. Ces patients étaient suivis dans
les services de dermatologie et de pédiatrie du CHU de Nantes, entre 2008 et 2013. Les cas
ont été étudiés rétrospectivement. Les cinq premiers cas présentent un syndrome PHACES.
Les deux cas suivants ne présentent pas d’atteinte extra-cutanée caractéristique du syndrome
PHACES.
II-A. Cas 1 :
Le premier cas est un nouveau-né de sexe féminin chez qui avait été découvert sur
l’échographie de surveillance anténatale une atrophie de l’hémisphère cérébelleux gauche,
confirmée par une imagerie par résonnance magnétique (IRM) anténatale. L’accouchement
s’était déroulé normalement avec un enfant eutrophe à la naissance.
A quelques semaines de vie, un hémangiome segmentaire de la face était apparu avec
une atteinte temporale gauche, de la joue gauche et de la paupière supérieure gauche,
entraînant une occlusion palpébrale complète et une déformation de la joue et de la région
temporale.
Le diagnostic de syndrome PHACES avait été porté devant l’association de
l’hémangiome segmentaire et de l’atrophie cérébelleuse. L’échographie cardiaque était
14
normale, l’examen ophtalmologique retrouvait un astigmatisme de l’œil gauche à 8 mois de
vie, puis un examen normal lors des contrôles ultérieurs.
L’IRM cérébrale de contrôle, réalisée à 4 mois de vie, confirmait l’atrophie de
l’hémisphère cérébelleux gauche avec un élargissement de la grande citerne en regard de
l’atrophie, ainsi qu’une extension de l’hémangiome au niveau intra-orbitaire. Le
développement de l’enfant à un an de vie était normal. Un traitement par bétabloquants par
voie orale avait été entrepris, permettant une ouverture complète de l’œil et une diminution du
volume des lésions.
A
B
A : Photographies du cas n°1 à 3 mois et demi de vie.
B : Photographie du cas n°1 à 1 an après traitement par bétabloquants.
15
C
D
C et D : IRM cérébrale du cas n°1 avec atrophie cérébelleuse gauche (C : coupe frontale,
séquence T1 ; D : coupe axiale, séquence FLAIR )
16
II-B. Cas 2 :
Le deuxième cas est un garçon vu à trois mois de vie en consultation de dermatologie
pour un hémangiome de la lèvre inférieur ulcéré, associé à des hémangiomes rétroauriculaires gauches constituant un hémangiome segmentaire du segment 3.
L’échographie cardiaque réalisée devant cet hémangiome segmentaire de la face
retrouvait une anomalie de la crosse aortique avec un aplatissement, une plicature au-dessus
de la région isthmique et une accélération du flux. L’IRM cérébrale et l’examen
ophtalmologique étaient normaux.
Après avis auprès des cardiologues pédiatriques, un traitement par Propranolol avait
pu être débuté permettant une cicatrisation de l’ulcération et une régression des hémangiomes.
La surveillance cardiologique à distance avait confirmé la morphologie pathologique de
l’arche aortique avec une accélération du flux au niveau de l’isthme aortique faisant suspecter
une coarctation non serrée qui est surveillée cliniquement pour le moment.
E
F
E : Photographie du cas 2 : hémangiome ulcéré de la lèvre inférieure.
F : Photographie du cas 2 : hémangiome rétro-auriculaire gauche.
17
II-C. Cas 3 :
La troisième enfant est une fille née à terme après une grossesse sans particularité, de
parents non consanguins. Son poids de naissance était 3,800 kg.
Elle avait présenté dans les premières semaines de vie un hémangiome frontal droit
avec atteinte de la paupière supérieure, associé à un hémangiome de la lèvre inférieure et de la
gencive dans leur partie médiane.
Un bilan d’extension avait été réalisé devant cet hémangiome segmentaire et l’angioIRM cérébrale retrouvait une agénésie de la carotide interne gauche. L’échographie cardiaque
et l’examen ophtalmologique étaient normaux. L’examen neurologique de l’enfant était
normal.
Aucun traitement n’avait été entrepris car l’hémangiome avait tendance à régresser
spontanément. La surveillance clinique était normale à 16 mois et un écho-Doppler est prévu
à l’âge de deux ans.
G
G. Photographie du cas 3 : hémangiome frontal droit et de la paupière supérieure droite
18
H. Angio-MR du cas 3 : agénésie de la carotide interne gauche
19
II-D. Cas 4 :
Le quatrième cas est également une fille, née de parents non consanguins sans
antécédent notable. La grossesse et la naissance s’étaient déroulées normalement, avec un
poids de naissance à 2,720 kg.
A la naissance, elle présentait un hémangiome de l’hémi-face gauche discret qui a
rapidement augmenté de volume à quinze jours de vie. L’hémangiome s’étendait sur les
segments 1 et 2 du visage.
Le bilan d’extension du syndrome PHACES retrouvait une anomalie de la fosse
postérieure avec une hémi-atrophie cérébelleuse gauche. L’échographie cardiaque et l’examen
ophtalmologique étaient normaux. Un traitement par bétabloquants par voie générale avait été
entrepris permettant une stabilisation puis une régression partielle de l’hémangiome. Ce
traitement avait été poursuivi pendant neuf mois. L’enfant avait également bénéficié de
séances de laser pulsé à l’âge de deux ans.
L’évolution a été marquée par un développement neurologique normal, mais
l’hémangiome a été à l’origine de complications ophtalmologiques et ORL. Vers l’âge de
deux ans, est apparu au niveau de la paupière supérieure gauche un entropion avec un
trichiasis secondaire à la fibrose de l’hémangiome. Une injection de toxine botulique puis des
interventions chirurgicales ont été réalisées. Sur le plan ORL, une surdité de l’oreille gauche a
été découverte à 2 ans et demi, évaluée entre -55 et -75 décibels. Un scanner des rochers et
une IRM encéphalique ont été réalisés et ont retrouvés une ankylose des osselets de l’oreille
moyenne avec un pont osseux probablement secondaire à l’ossification de l’hémangiome. Un
reliquat d’hémangiome a également été retrouvé au niveau du conduit auditif interne. L’enfant
n’a actuellement pas besoin d’appareillage, puisque son audition à droite est normale. Ces
20
deux complications n’entraient pas dans le cadre du syndrome PHACES mais étaient liées à
l’hémangiome.
I
J
I. Photographie du cas 4 à 15 jours de vie : hémangiome étendu de l’hémiface gauche.
J. Photographie du cas 4 à 10 mois de vie après traitement par bétabloquants.
21
K
L
K. Photographie du cas 4 à 2 ans : déformation séquellaire secondaire à l’hémangiome au
niveau de l’hémiface gauche.
L. IRM du cas 4, coupe frontale : hypoplasie de l’hémisphère cérébelleux gauche
22
II-E. Cas 5 :
Le cinquième cas est une fille issue d’une grossesse non compliquée et née à terme.
L’examen dans les premiers jours de vie retrouvait un hémangiome en barbe.
Elle a été hospitalisée à un mois de vie pour l’apparition d’un stridor et d’un
épuisement lors des prises alimentaires, associés à une augmentation rapide du volume de
l’hémangiome avec une atteinte en barbe, et des localisations au niveau de la lèvre inférieure,
de la langue et des muqueuses endojugales. La dyspnée inspiratoire s’accompagnait d’un
tirage sus-sternal et de désaturations nocturnes fugaces. Une naso-fibroscopie avait été
réalisée et retrouvait une extension de l’hémangiome au niveau naso-pharyngé, du voile du
palais, ainsi qu’au niveau de l’épiglotte, de la muqueuse arythénoïdale, d’une corde vocale et
de la sous-glotte. Une échographie cardiaque avait été réalisée, à la recherche d’anomalie du
syndrome PHACES, avant la mise
sous bétabloquants et était normale. L’échographie
abdominale réalisée était également normale.
Un traitement par Propranolol avait donc été débuté avec une très bonne efficacité
puisque le stridor avait disparu en 24 heures et l’alimentation était de nouveau possible
rapidement. L’évolution au niveau laryngé et sous-glottique était également favorable avec
une diminution de l’hémangiome en fibroscopie.
Une IRM cérébrale avait été réalisée devant cet hémangiome segmentaire du visage et
retrouvait une agénésie de l’artère carotide interne droite, ce qui a conduit au diagnostic de
syndrome PHACES.
23
M
N
M et N : photographies du cas 5 à 1 mois de vie, avant le traitement par propranolol,
hémangiome profond en barbe.
24
II-F Cas 6 :
Ce cas est un nouveau-né de sexe féminin, né à 39 semaines d’aménorrhée et 4 jours,
eutrophe. La grossesse avait été induite par fécondation in vitro et s’était déroulée sans
complication. Les antécédents familiaux étaient marqués par une hémochromatose paternelle.
L’enfant avait été pris en charge à sept jours de vie pour un ictère néonatal à bilirubine libre
nécessitant plusieurs séances de photothérapie. Devant le caractère prolongé de l’ictère, un
bilan étiologique avait été réalisé qui retrouvait une hypothyroïdie congénitale avec une TSH
à 404 mUI/L et une T4 libre à 3,4 ng/ml. L’échographie thyroïdienne et la scintigraphie à
l’iode 123 montraient une thyroïde ectopique en position sublinguale.
L’enfant présentait par ailleurs des hémangiomes multiples de la face, à distribution
segmentaire, avec un hémangiome profond palpébral droit occluant l’œil quasiment
complètement, ainsi que des hémangiomes superficiels au niveau temporal droit, rétroauriculaire droit et gauche, mandibulaire bilatéral, labial inférieur et gingival.
Un bilan complet avait été réalisé devant cet hémangiome segmentaire de la face à la
recherche d’un syndrome PHACES. L’IRM cérébrale, l’échographie cardiaque et l’examen
ophtalmologique ne retrouvaient pas d’autres anomalies.
L’enfant a été traitée par Propranolol per-os avec une bonne efficacité sur les hémangiomes.
Elle reçoit également un traitement substitutif par L-Thyroxine pour l’hypothyroïdie
congénitale. Elle présentait à 18 mois une croissance et un développement psycho-moteur
normaux.
25
O
O : photographie du cas 6, hémangiome de la paupière supérieure droite et temporal droit,
avec hémangiome de la lèvre inférieure droite et plusieurs hémangiomes éparses.
O’
O’ : Scintigraphie thyroïdienne du cas 6 : ectopie thyroïdienne avec thyroïde en position
linguale
26
II-G. Cas 7 :
Ce dernier cas est un nouveau-né de sexe féminin également, chez qui le test de
dépistage réalisé en période néonatal avait révélé une hypothyroïdie congénitale. La grossesse
s’était déroulée normalement, avec un accouchement deux jours après le terme par césarienne
pour utérus cicatriciel. L’enfant était eutrophe à la naissance.
Le bilan réalisé à 11 jours de vie confirmait l’hypothyroïdie congénitale et la
scintigraphie thyroïdienne au technétium retrouvait une ectopie thyroïdienne sub-linguale. Un
traitement par L-Thyroxine était débuté.
Elle présentait également un hémangiome infantile segmentaire de la face bilatéral et
étendu. Cet hémangiome atteignait la région temporale droite avec atteinte de la paupière
droite, la joue, la mandibule, la région pré-auriculaire et la lèvre supérieure droite, ainsi que
la mandibule gauche, la gencive inférieure et la pointe de la langue. Des hémangiomes du
cou, de la région vulvaire et de la jambe gauche étaient associés. L’hémangiome palpébral
entrainait une occlusion partielle de l’œil droit.
L’IRM cérébrale, réalisée à la recherche d’atteintes extra-cutanées, était normale, ainsi
que l’échographie cardiaque et l’examen ophtalmologique.
Un traitement par Propranolol avait été mis en place permettant une diminution du
volume de l’hémangiome et une libération du champ visuel.
27
P
P : photographie du cas 7, hémangiome temporal droit et bilatéral des joues.
28
Tableau 1 : Tableau des caractéristiques cliniques présentées par les 7 cas de la série :
Cas
n°
1
2
3
4
Segment du
Anomalie
visage
Anomalie
vasculaire
atteint
cérébrale
cérébrale
Atrophie
de
l'hémisphère
cérébelleuse
I, IV gauche gauche,
_
élargissement de
la grande citerne
en regard
III gauche
_
_
_
_
_
Coarctation
de
l'aorte peu serrée
_
_
_
Agénésie de
la
carotide
interne
gauche
_
_
_
_
_
_
_
_
Agénésie de
la
carotide
interne droite
_
_
_
I, III droits
I, II gauche
Anomalie
Anomalie
Anomalie sternale et de
cardiaque et des ophtalmo- la
ligne
gros vaisseaux
logique
médiane
Atrophie
l'hémisphère
cérébelleuse
gauche
de
5
III bilatéral
_
_
_
_
Ectopie
thyroïdienne
6
I droit +
hémangiomes
éparses des
segments III
7
I, II droits et
III bilatéral
_
_
_
_
Ectopie
thyroïdienne
29
III- DISCUSSION :
Notre série décrit sept cas présentant un hémangiome segmentaire de la face associé à une
anomalie extra-cutanée.
Le seul syndrome intégrant des hémangiomes segmentaires de la face parmi ses
manifestations est le syndrome PHACES. Les autres signes classiques de ce syndrome
sont les anomalies de la fosse postérieure, de la vascularisation cérébrale, du cœur ou de
l’aorte, des yeux, du sternum ou de la ligne médiane. Le syndrome PHACES est défini depuis
2009 par l’association d’un hémangiome segmentaire de la face supérieur à 5 centimètres à un
critère majeur ou deux critères mineurs (annexe 1). Le syndrome PHACES est possible
devant l’association d’un hémangiome segmentaire de la face de plus de 5 centimètres à un
critère mineur ou d’un hémangiome du cou ou du haut du tronc et un critère majeur ou deux
critères mineurs ou de deux critères majeurs en l’absence d’hémangiome.
L’atrophie d’un hémisphère cérébelleux, la dysplasie aortique et l’agénésie de l’artère
carotide interne unilatérale sont des critères majeurs du syndrome PHACES. Ce diagnostic est
donc certain pour nos cas 1, 2, 3, 4 et 5.
Les cas 6 et 7 sont particulièrement intéressants car l’association hémangiome segmentaire de
la face/ectopie thyroïdienne sans autre anomalie n’est pas décrite dans la littérature. Selon les
critères diagnostiques, le syndrome PHACES est possible devant cette association mais ne
peut être affirmé.
30
III-A. Le syndrome PHACES : revue de la littérature et comparaison à
notre série :
Les premiers cas d’enfants associant des malformations intra-crâniennes ou cardiaques à un
hémangiome ont été décrits en 1978 par Pascual-Castroviejo dans une série de 7 enfants [12].
Par la suite, Frieden and al définissent en 1996 le syndrome PHACE [4]. Les lettres du mot
PHACE constituent un acronyme correspondant aux atteintes classiques du syndrome :
anomalies de la fosse Postérieure, Hémangiome, anomalies des Artères cérébrales intra et
extra-crâniennes, Coarctation de l’aorte et anomalies cardiaques, pathologies oculaires (Eyes).
Les anomalies Sternales et de la ligne médiane ont été ajoutées en 2002, formant ainsi le nom
PHACES [13].
III-A.1 Epidémiologie :
Les hémangiomes s’intégrant dans un syndrome PHACES se distinguent des
hémangiomes infantiles isolés par leur grande taille et leur distribution segmentaire au niveau
de la face. Selon les études, 20 à 31% des patients présentant un hémangiome segmentaire de
la face ont un syndrome PHACES.
On retrouve une très nette prédominance féminine chez les patients présentant un
syndrome PHACES, avec un sex-ratio de 6 à 9/1 [1, 2]. Les facteurs de risque classiques des
hémangiomes infantiles, à savoir la prématurité, les grossesses multiples, le petit poids de
naissance, les antécédents familiaux d’hémangiomes, une pré-éclampsie pendant la grossesse,
ne sont pas retrouvés chez les patients présentant un syndrome PHACES. Ces patients sont
31
majoritairement nés à terme, suite à des grossesses non compliquées, seul l’âge maternel est
discrètement plus élevé [2, 14].
Bien que l’effectif de notre série soit trop faible pour extrapoler les résultats, on peut
noter que 6 patients sur 7 étaient des filles. Tous les patients étaient nés à terme et eutrophe.
Un patient était issu d’une FIV. Tous les patients de notre série ne présentent qu’une seule
anomalie associée à l’hémangiome, ce qui est le cas chez 70% des patients.
III-A.2 Les signes cliniques :
a) L’hémangiome :
L’hémangiome est le signe clinique indispensable au diagnostic de syndrome
PHACES. Comme nous l’avons vu précédemment, ces hémangiomes sont localisés sur la
face, avec une distribution segmentaire. Ils apparaissent dans les premières semaines de vie et
augmentent de volume dans les premiers mois.
Les différents segments faciaux pouvant être atteints ont été identifiés par Haggstrom
[15]. On distingue quatre segments : le segment 1 comprend les régions frontales latérales et
temporales, ainsi que les paupières supérieures ; le segment 2 les paupières inférieures, les
joues et les parties latérales des lèvres supérieures; le segment 3 comprends la mâchoire et le
segment 4 la région frontale médiane, le nez, le philtrum et la partie médiane de la lèvre
supérieure (figure 2).
32
Figure 2 : Schéma des segments faciaux atteints par l’hémangiome au cours du
syndrome PHACES
L’origine de ces segments n’est pas encore tout à fait identifiée. La principale
hypothèse est que ces segments correspondent aux zones de développement des différents
bourgeons embryonnaires à l’origine de la face. En effet, à la quatrième semaine de gestation,
apparaissent le bourgeon fronto-nasal et les bourgeons maxillaires et mandibulaires (au
nombre de deux chacun) qui dérivent du premier arc branchial. A la cinquième semaine,
naissent, à partir des placodes olfactives, les bourgeons nasaux internes et externes. Le
développement et la fusion de ces bourgeons aboutit à la formation de la face au cours du 2°
mois de gestation [16]. Les segments 2 et 3 observés dans le syndrome PHACES semblent
superposables aux structures faciales formées à partir des bourgeons maxillaires et
mandibulaires. Cette correspondance semble moins nette pour la partie supérieure de la face
(figure 3).
33
Figure 3 : Développement de la face chez l’embryon de la 5ème à la 10ème
semaine de gestation, d’après Larsen and al, Embryologie humaine 3° édition,
2011
Les hémangiomes peuvent s’étendre sur plusieurs segments, être bilatéraux ou n’être
présent que sur une partie d’un segment.
De rares observations ont rapporté des cas de patients présentant plusieurs
malformations du syndrome PHACES sans hémangiome segmentaire de la face, mais avec
34
des hémangiomes du cou ou du tronc ou de petits hémangiomes du visage [17, 18]. Selon les
critères diagnostiques de 2009, l’existence d’un syndrome PHACES chez ces patients est
possible, mais la présence d’un hémangiome segmentaire de la face reste un critère
indispensable pour poser un diagnostic formel.
b) Les malformations cérébrales :
Les malformations cérébrales les plus fréquentes du syndrome PHACES sont les
malformations de la fosse postérieure [14, 19]. Elles incluent les malformations de DandyWalker et les hypotrophies cérébelleuses, souvent unilatérales. Les malformations de DandyWalker comportent un kyste de la fosse postérieure en communication avec le quatrième
ventricule, associé à une hypoplasie, voire une absence du vermis cérébelleux. Dans le
syndrome PHACES, il s’agit le plus souvent de variantes des malformations de DandyWalker car il n’y a pas de dilatation du quatrième ventricule. En 2009, les anomalies de la
fosse postérieure étaient retrouvées chez 30,4 à 34,5% des patients selon les séries [4].
Les lésions supra-tentorielles sont plus rares. Elles peuvent être regroupées en deux
entités : les anomalies de migration neuronales et les anomalies de la ligne médiane [20]. Les
anomalies de la migration neuronale comprennent principalement les dysplasies corticales, les
hétérotopies de substance grise et les polymicrogyries. Leur fréquence dans le syndrome
PHACES est estimée entre 2,8 et 6,2% [4]. Des dysgénésies et des agénésies du corps calleux
et du septum pellucidum ont également été rapportées, et constituent des anomalies de la ligne
médiane.
Des hémangiomes cérébraux, associés aux larges hémangiomes de la face, ont
également été décrits.
35
Deux patients de notre série présentent une malformation cérébrale. Dans les deux cas,
il s’agit d’une anomalie de la fosse postérieure avec une atrophie d’un hémisphère
cérébelleux, sans malformation de Dandy-Walker. Aucune anomalie supra-tentorielle n’a été
notée. Les atrophies cérébelleuses étaient situées du même côté que l’hémangiome dans les
deux cas.
c) Les malformations vasculaires cérébrales :
Les malformations vasculaires cérébrales sont les manifestations extra-cutanées les
plus fréquentes du syndrome PHACES. Elles concerneraient 77,4% des cas de syndrome
PHACES selon une revue de la littérature de 2008 [21]. Les anomalies vasculaires touchent
principalement les artères, surtout de gros et moyens calibres. Elles sont de 4 types : les
dysplasies, les rétrécissements/ hypoplasies/occlusions artérielles, les origines et trajets
aberrants et les persistances d’anastomoses embryonnaires. Dans notre série, deux patients
présentaient une agénésie d’une artère à destination cérébrale. Aucun n’avait de malformation
cérébrale associée.
Parmi les patients atteints de malformations vasculaires, 41,5 à 55,7% présentent une
dysplasie artérielle et 36 à 47% une origine ou un trajet aberrant d’un vaisseau selon les
études [19, 20 21]. La persistance d’anastomoses embryonnaires concerne 20 à 22% des cas
d’anomalies vasculaires.
L’artère carotide interne est le vaisseau le plus souvent atteint et le système de
circulation cérébrale antérieur est globalement plus touché que le postérieur [20]. Les deux
patients de notre série présentaient une atteinte de l’artère carotide interne.
36
Les malformations unilatérales sont situées du même côté que l’hémangiome dans
98% des cas [20]. Cette association n’est pas retrouvée chez une patiente de notre série qui
présente une agénésie de la carotide interne controlatérale à son hémangiome.
Il existe également, dans le syndrome PHACES, une vasculopathie progressive, avec
un rétrécissement progressif des vaisseaux et mise en place de collatérales parfois de type
Moya-Moya.
Ces malformations peuvent être à l’origine de complications neurologiques,
notamment d’accidents vasculaires cérébraux.
Le dépistage de ces atteintes vasculaires repose sur l’angio-IRM cérébrale et cervicale
qui doit être systématiquement réalisée devant toute suspicion de syndrome PHACES.
d) Malformations cardiaques et aortiques :
Les malformations cardiaques et aortiques sont fréquentes chez les patients atteints de
PHACES syndrome. Dans une étude rétrospective de 2013 portant sur les 150 patients inscrits
dans le registre international du syndrome PHACES, 41% des patients étaient porteurs d’une
anomalie cardiaque, aortique ou des vaisseaux brachio-céphaliques [22].
Parmi les malformations cardiaques et des gros vaisseaux du syndrome PHACES, les
plus courantes sont l’origine ou le trajet aberrant de l’artère sous-clavière et la coarctation de
l’aorte. En 2009, une revue de la littérature estimait à 14,5% la fréquence des coarctations de
l’aorte et 6,3% celle des anomalies de l’artère sous-clavière sur les 317 cas publiés alors [4].
L’étude du registre international en 2013 retrouvait une coarctation de l’aorte chez 19% des
patients et une origine aberrante de l’artère sous-clavière dans 21% des cas [22]. D’autres
anomalies aortiques sont observées plus rarement mais avec une fréquence très supérieure à
37
celle observée dans la population générale, comme l’arc aortique droit (7%) et le double arc
aortique (3%).
Les coarctations de l’aorte dans le syndrome PHACES se distinguent par plusieurs
aspects des coarctations vues en dehors de ce syndrome. En effet, dans le PHACES, la
coarctation est située au niveau proximal de l’aorte transverse, souvent en amont des
vaisseaux brachio-céphaliques, alors qu’elle est située habituellement au début de l’aorte
descendante, après la naissance de ces vaisseaux. L’examen clinique peut donc être mis en
défaut puisqu’il n’existe pas d’asymétrie des pouls ni tensionelle entre les membres inférieurs
et supérieurs. Elle s’associe également à des malformations des vaisseaux brachiocéphaliques. Enfin, les anomalies de la valve aortique sont rares, contrairement à ce qui est
fréquemment noté dans les coarctations [14, 23].
D’autres malformations cardiaques ont été rapportées chez des patients présentant des
syndromes PHACES de manière ponctuelles ou peu fréquentes. Seule la communication
inter-ventriculaire, présente chez 7% à 13% des patients constitue un critère diagnostic
mineur.
e) Les manifestations ophtalmologiques :
Les manifestations ophtalmologiques sont plus rares que les autres atteintes déjà
évoquées. Les atteintes du segment postérieur sont les plus fréquentes, avec une persistance
de la vascularisation fœtale, des anomalies de la vascularisation rétinienne, une atrophie du
nerf optique, des colobomes, des anomalies de la sclère [4, 14].
Des microphtalmies et des cataractes ont également été décrites.
38
Une des principales complications du syndrome PHACES sur le plan ophtalmologique
reste l’amputation du champ visuel par l’hémangiome lui-même lorsqu’il est localisé sur la
paupière supérieure et qu’il crée un ptosis. Cette situation peut se compliquer d’amblyopie en
l’absence de prise en charge. Elle n’est pas considérée comme une manifestation du syndrome
PHACES puisqu’elle est liée directement à l’hémangiome. Dans notre série, quatre patients
sur sept présentaient une obstruction du champ visuel par leur hémangiome.
f) Les anomalies sternales et de la ligne médiane :
Ces anomalies sont des défauts d’union de la ligne médiane qui peuvent toucher
uniquement le manubrium, l’ensemble du sternum ou descendre jusqu’à l’abdomen. Elles se
manifestent parfois seulement par une atrophie ou une fossette cutanée.
Les ectopies thyroïdiennes et les anomalies hypothalamo-hypophysaires sont
également considérées comme des anomalies de la ligne médiane.
g) Autres anomalies associées :
Bien que le syndrome PHACES ne comportent que 6 types d’anomalies dans ces
critères, d’autres manifestations y sont fréquemment associées, notamment sur le plan ORL
ou endocrinien. Dans notre série, un cas présentait une surdité et un autre une atteinte sousglottique de l’hémangiome.
La surdité est une complication décrite dans le syndrome PHACES. Il s’agit d’une
complication de l’hémangiome et non d’une association syndromique. La surdité peut être une
surdité de transmission, par obstruction du conduit auditif externe ou de la trompe d’Eustache,
39
ou une surdité de perception liée à un envahissement d’une structure auditive par un
hémangiome intra-crânien [24].
L’extension des hémangiomes « en barbe » aux voies aériennes supérieures, notamment à
la région sous-glottique est bien connue [25]. Les patients ayant un syndrome PHACES avec
un hémangiome localisé au niveau du segment 3 sont eux aussi susceptible de présenter un
hémangiome sous-glottique [26].
III-A.3 Physiopathologie :
La physiopathologie de ce syndrome reste encore mal connue. Plusieurs hypothèses
ont été soulevées pour expliquer le syndrome PHACES.
Une anomalie génétique pourrait être à l’origine du syndrome. Mitchell et Siegel ont
ainsi étudié respectivement l’ADN de 35 et 98 patients atteints de syndrome PHACES [27,
28]. Mitchell a trouvé une délétion en 7q33 chez deux patients, les autres patients atteints ne
présentaient pas de mutation dans cette région. Par ailleurs, la mère d’un des deux enfants,
non atteinte de syndrome PHACES, était également porteuse d’une délétion en 7q33. Siegel a
retrouvé, dans l’analyse de l’ADN des 98 patients, dix variations génétiques rares. Chacune
de ces variations génétiques n’était présente que chez un seul patient. Leurs travaux n’ont pas
permis de confirmer l’origine génétique du syndrome.
La nette prédominance féminine des patients atteints (6 à 9 filles atteintes pour 1
garçon) a suggéré qu’une anomalie du chromosome X pourrait être responsable du syndrome
PHACES. Deux mécanismes peuvent être en cause dans les syndromes liés à l’X : soit une
anomalie génétique du chromosome X, soit une perturbation de l’inactivation aléatoire d’un X
40
dans chaque cellule. Une étude réalisée en 2012 par Sullivan sur 31 patientes atteintes de
syndrome PHACES et leur mère n’a pas permis de démontrer ces hypothèses [29].
La troisième hypothèse sur l’origine du syndrome PHACES est une perturbation
précoce du développement embryonnaire qui surviendrait entre la 4ème et la 12ème semaine de
gestation [14]. Une anomalie de la migration ou du développement des cellules de la crête
neurale a été proposée [30]. En effet, les cellules de la crête neurale contribuent à la formation
d’une grande diversité de structures. Le développement anormal de ces cellules peut donc
affecter plusieurs organes. Les pathologies affectant les dérivés des cellules de la crête neurale
sont appelées neurocristopathies. Le syndrome de Waardenburg et le syndrome CHARGE
sont des exemples de ces pathologies [31]. On peut noter que les cellules de la crête neurale
interviennent dans le développement de la face, du cerveau et notamment de la fosse
postérieure, du cœur et de la ligne médiane, soit dans l’ensemble des principaux organes
pouvant être atteint dans le syndrome PHACES. Les cellules de la crête neurale participent
également au développement de la thyroïde.
Certains auteurs suggèrent également que les principales manifestations du syndrome
PHACES sont secondaires à une artériopathie. L’analyse histologique des vaisseaux de deux
patients confirmait l’atteinte uniquement des artères de gros et moyens calibres dans le
syndrome PHACES. Elle retrouvait une dégénéressance de l’architecture de la média de ces
artères. Cette vasculopathie aurait une composante précoce, avec certaines anomalies
présentes dès la naissance, voire en période anté-natale, et une composante progressive,
comme en témoignent les atteintes vasculaires cérébrales évolutives de certains patients. Le
caractère souvent homolatéral des lésions suggère qu’une anomalie précoce de la
vascularisation de la région touchée empêcherait le développement normal des différentes
structures. Cette hypoxie précoce pourrait également être le facteur déclenchant de
l’hémangiome.
41
III-A.4 Complications, devenir :
Du fait de l’existence d’anomalies vasculaires dans le syndrome PHACES, l’une des
principales complications graves de ce syndrome est l’accident vasculaire cérébral. Ces
accidents vasculaires cérébraux peuvent survenir en période néonatale, dans l’enfance, et
même à l’âge adulte.
Dans une revue de la littérature de 2012, Dawn avait identifié 22 enfants atteints de
syndrome PHACES ayant présenté un accident vasculaire cérébral. Parmi les 20 ayant une
imagerie cérébrale interprétable, 95% présentaient une sténose d’une artère de gros calibre à
destinée cérébrale ou l’absence de visualisation d’un de ces vaisseaux ; 75% présentaient une
dysgénésie d’un vaisseau et 59% présentaient une anomalie de l’aorte [32].
Une classification des enfants à haut et bas risque d’accidents vasculaires, basée sur les
données d’imagerie a été proposée. Pour les enfants à haut risque d’accident vasculaire, une
surveillance clinique et d’imagerie cérébrale est recommandée. Il n’y a actuellement pas de
recommandations sur la prise en charge thérapeutique de ces patients [33].
42
Tableau 3 : Comparaison des atteintes sur l’ARM et du risque d’accident
vasculaire cérébral chez les patients avec syndrome PHACES [33]
Risque
Fort*
Standard
Anomalies cérébro-vasculaires
Rétrécissement sévère ou sténose† ou absence de
visualisation d’un gros vaisseau‡ sans circulation
collatérale§ adéquate
Rétrécissement sévère ou sténose† ou absence de
visualisation d’un gros vaisseau‡ avec circulation
collatérale.
Rétrécissement ou sténose¶ faible d’un gros vaisseau‡
Hypoplasie, dysplasie ou origine ou trajet aberrant
d’un gros vaisseau‡**
Artère subclavière aberrante
Artères embryonnaires persistantes
* Risque plus élevé si coexistence d’anomalies cardiaques ou de l’arche aortique.
†Rétrécissement vasculaire ≥ 75%.
‡Artère carotide interne, artère cérébrale moyenne, artère cérébrale antérieure, artère cérébrale
postérieure, artère basilaire, artère vertébrale.
§ Il existe des limites dans la détection de la circulation collatérale par l’imagerie car les examens
sont réalisés en situations hémodynamiques stables (certaines collatérales pouvant être recrutées
seulement en cas de diminution de perfusion cérébrale)
¶ Rétrécissement vasculaire ≤ 75% et classé en risque standard, étant donné la tendance des MRA à
surestimer les sténoses
** Aucune sévérité
Les autres complications possibles du syndrome PHACES sont les anomalies du
développement neurologique secondaires aux anomalies cérébrales. Des retards du langage,
de la motricité globale et de la motricité fine sont décrits chez les enfants atteints de syndrome
PHACES. La proportion d’enfants présentant des retards de développement n’est pas connue
précisément. Dans une étude rétrospective de 2013, parmi 93 enfants porteurs de syndrome
PHACES, 29 avaient bénéficié d’une évaluation neurologique. 44% des enfants évalués
présentaient un retard de langage, 36% un retard de la motricité globale et 8% un retard de la
motricité fine. Au total, 52% d’entre eux présentaient un examen neurologique anormal. Ces
chiffres sont cependant à interpréter avec prudence puisqu’un tiers des enfants seulement
avaient bénéficié d’un examen neurologique [34].
Les patients de notre série présentent tous un développement psycho-moteur normal
avec un recul de six mois à 5 ans. Aucun n’a présenté d’accident vasculaire cérébral.
43
III-A.E Traitement :
La prise en charge des patients atteints de PHACES syndrome doit être
multidisciplinaire.
Le traitement des hémangiomes infantiles s’est beaucoup modifié ces dernières années
avec l’utilisation des bétabloquants par voie orale en première intention pour les
hémangiomes compliqués.
Les patients atteints de syndrome PHACES nécessitent souvent un traitement de leur
hémangiome compte tenu de la taille et de la localisation de celui-ci. Les hémangiomes des
syndromes PHACES sont, en effet, souvent à l’origine d’amputation du champ visuel, siège
d’ulcération ou à risque de séquelles esthétiques importantes.
L’utilisation de béta-bloquants peut cependant poser problème dans les syndromes
PHACES compte tenu de l’association possible d’anomalies vasculaires cérébrales et de
malformations cardiaques.
Dans une étude rétrospective portant sur 32 patients traités par Propranolol dans le
cadre d’un syndrome PHACES, on notait l’apparition de symptômes sous traitement chez 4
enfants [33]. Trois d’entre eux présentaient une ulcération extensive et nécrotique de leur
hémangiome, le quatrième présentait une hémiparésie du membre supérieure droit. Le rôle du
Propranolol dans l’apparition des symptômes chez ce dernier patient est incertain compte tenu
des anomalies cérébrales et cérébro-vasculaires préexistantes. Aucun événement neurologique
grave n’était noté dans cette étude. Il n’y a actuellement qu’un seul cas décrit d’accident
ischémique cérébral chez un patient porteur d’un syndrome PHACES et traité par
bétabloquants. Cette patiente était porteuse d’une vasculopathie cérébrale sévère, associée à
une coarctation de l’aorte. Elle était traitée par Nadolol et par une bithérapie antihypertensive. Là encore, l’imputabilité du bétabloquant dans la survenue de l’accident
44
ischémique cérébral reste incertaine. Six patients ont reçu un traitement par béta-bloquants
dans notre étude. Le traitement a été efficace dans tous les cas. Aucune complication,
notamment neurologique n’a été relevée au cours du traitement.
Un consensus sur l’utilisation des bétabloquants dans le traitement des hémangiomes
infantiles a été élaboré aux Etats-Unis en 2013 [35]. Il ne contre-indique pas l’utilisation des
bétabloquants dans le syndrome PHACES mais précise que l’utilisation de ce traitement doit
être décidée de manière collégiale après évaluation du rapport bénéfice-risque.
Par ailleurs, les auteurs de l’étude citée ci-dessus, recommandent la réalisation d’une
échographie cardiaque et d’une imagerie cérébrale avec étude des vaisseaux, ainsi que l’avis
d’un cardiologue et d’un neurologue en cas d’anomalie avant l’introduction de ce traitement.
Ils préconisent également l’utilisation de posologies plus faibles, avec une augmentation plus
lente des doses et une administration en trois prises au lieu de deux.
Un traitement par antiagrégants plaquettaires peut aussi être discuté dans certains cas
compte-tenu du risque d’accident vasculaire cérébral. Il n’existe pas de consensus à l’heure
actuelle sur les indications précises de ce traitement chez les enfants porteurs d’un syndrome
PHACES.
III-B. Hypothyroïdies congénitales et hémangiome : syndrome PHACES ? :
Parmi les cas que nous rapportons, 2 présentent une hypothyroïdie congénitale associée à un
hémangiome segmentaire de la face.
Cette association, peu fréquente, chez deux patientes de notre centre, nous a fait nous
interroger sur l’association syndromique ou fortuite de ces deux entités.
45
Dans la littérature, l’hypothyroïdie et les hémangiomes sont associés principalement dans
deux situations : l’hypothyroïdie de consommation chez les patients présentant de grands
hémangiomes et le syndrome PHACES.
Les hypothyroïdies de consommation liées aux grands hémangiomes :
Ces hypothyroïdies se rencontrent chez des enfants présentant des hémangiomes étendus,
parfois de localisation viscérale. Elles sont liées à la production d’iodothyronine deiodinase de
type 3 par l’hémangiome, qui inactive les hormones thyroïdiennes et provoque ainsi une
hypothyroïdie parfois très sévère [36]. Une hormonothérapie substitutive à dose élevée est
nécessaire. Le traitement et la régression de l’hémangiome permettent de rétablir
l’euthyroïdie. Ce mécanisme est différent de celui observé chez les enfants de ce travail, car la
thyroïde est alors en place et fonctionnelle, et c’est la destruction périphérique des hormones
qui est responsable de l’hypothyroïdie. Il n’existe pas, à notre connaissance, de cas décrit
d’hypothyroïdie de consommation chez un patient porteur d’un syndrome PHACES.
Hypothyroïdies et syndrome PHACES :
L’association hypothyroïdie et hémangiome est également décrite dans le syndrome
PHACES. Les hypothyroïdies peuvent être d’origine périphérique ou centrale. Les ectopies
thyroïdiennes s’intègrent dans les anomalies de la ligne médiane.
Dans la littérature, nous avons retrouvé 12 cas de patients présentant un syndrome PHACES
associé à une hypothyroïdie. Ces cas sont décrits dans le tableau 2.
Parmi les cas décrits, on retrouve deux cas d’ectopies et une agénésie thyroïdiennes. Il y a, par
ailleurs, trois cas d’hypothyroïdie centrale, d’origine hypothalamique ou hypophysaire. Ces
trois cas présentent tous des anomalies des autres axes hypophysaires, en particulier
somatotrope ou corticotrope. Pour cinq des cas, l’origine de l’hypothyroïdie n’est pas
46
précisée. Il s’agit pour les cinq cas d’hypothyroïdies sans autre anomalie endocrinienne, pour
lesquelles l’origine la plus probable reste une dysgénésie thyroïdienne.
On peut noter que deux des cas, décrits avant 2009, sont des cas possibles et non certains
selon les nouveaux critères.
47
Tableau 2 : Description des cas de la littérature présentant une hypothyroïdie et un syndrome
PHACES
référence
sexe
type
d'hypothyroïdie
localisation de
l'hémangiome
symptômes associés
Frieden
(1996)
[3]
fille
Périphérique:
ectopie
thyroïdienne*
Segments 1, 2 et 3
droits
-malformation de DandyWalker**
-cataracte
-anévrysme de l'artère
carotide interne et de l'artère
cérébrale moyenne droites**
Burrows,
(1998)
[37]
fille
congénitale, non
précisée
Coats,
(1999)
[38]
fille
hypothyroïdie
d'étiologie non
précisée
segment 2 droit
Kronenberg
(2005)
[39]
non
connu
hypothyroïdie
congénitale
d'étiologie non
précisée
non précisée
non précisés
Ghosh,
(2006)
[40]
fille
segment 1 droit,
segments 2
bilatéraux
-syndrome de Dandy
Walker**
-fossette sternale
Torer,
(2006)
[17]
fille
hypothyroïdie
congénitale
d'étiologie non
précisée
Périphérique:
ectopie
thyroïdienne*
petits
hémangiomes de la
lèvre et du cou
apparus à 2 mois
de vie
-dysunion sternale**,
anomalie du raphé médian**
-arc aortique droit*,
communication interventriculaire*,
communication interauriculaire
-kyste de la fosse
postérieure**,
-corps calleux partiel,
-absence d'artère vertébrale
gauche**, artère carotide
interne gauche
hypoplasique**, artère
carotide moyenne droite
tortueuse**, anévrysme de
l'artère carotide postérieure
gauche**, rétrécissement
sévère des artères carotides**
-veines et artérioles du pôle
postérieur de l'œil tortueuses,
-glaucome congénital,
-hypoplasie du parenchyme
cérébral, kyste
subépendymaire **
48
Goddard,
(2006)
[41] and
Metry,
(2006)
fille
Centrale : selle
turcique
partiellement
vide avec
insuffisance
thyréotrope et
somatotrope*
Poindexter
(2007)
[18]
fille
Oza,
(2008)
[19]
non
connu
centrale : antéhypophyse de
volume réduit
avec
hypothyroïdie et
insuffisance
corticotrope*
hypothyroïdie
congénitale
d'étiologie non
précisée
Mussa,
(2008)
[42]
fille
fille
segment 1 bilatéral, -communication intersegment 2 gauche
ventriculaire*,
-petit kyste de la fosse
postérieure**, corps calleux
fin, asymétrie des ventricules
latéraux,
-élargissement de l'artère
carotide interne gauche dans
sa portion caverneuse**,
-atteinte ophtalmologique
avec persistance de
vascularisation fœtale à
gauche et persistance de
membranes pupillaire
bilatérale
Hémangiomes
-Hétérotopie subependymère*
multiples du tronc -persistance de l'artère
et du cou
trigéminée gauche**
-communication interauriculaire, canal artériel
persistant
non précisée
non précisés
Périphérique:
glande in situ
segment 2 gauche
atteinte ophtalmologique:
morning glory disc**
centrale acquise:
selle turcique
vide avec panhypopituitarisme
Périphérique:
agénésie
segment 1 droit,
segment 4
-dysplasie cérébelleuse
droite**,
-aplasie de l'artère carotide
droite**
fille
-fossette sternale**,
Carcini,
-dysgénésie du corps calleux,
(2013)
-hypertrophie de l'artère
[44]
carotide externe, hypoplasie
de l'artère vertébrale**,
tortuosité de l’artère carotide
interne** et de l'artère
cérébrale postérieure gauche,
origine aberrante de l'artère
cérébrale postérieure droite**
* critère mineur du syndrome PHACES ; ** critère majeur du syndrome PHACES
Denzer,
(2012)
[43]
49
Ainsi, les endocrinopathies et les hypothyroïdies ne semblent pas rares dans le syndrome
PHACES. En 2009, parmi les 50 patients du registre international du syndrome PHACES, 6
présentaient une anomalie endocrinienne [4].
Tous les cas décrits précédemment dans la littérature associent des hémangiomes
segmentaires du visage, une hypothyroïdie et au moins une autre anomalie extra-cutanée
caractéristique du syndrome PHACES. Les cas 6 et 7 étudiés dans ce travail s’en distinguent
par l’absence d’anomalie extra-cutanée typique du syndrome PHACES.
Les critères du syndrome PHACES ont été revus en 2009 à partir des cas cliniques et des
séries publiées sur le sujet depuis 1996. Avec ces nouveaux critères, l’association d’un
hémangiome segmentaire de la face et d’une ectopie thyroïdienne correspond à un syndrome
PHACES possible [4].
Autres cas :
Il n’existe pas, à notre connaissance, d’autre syndrome associant dysgénésie thyroïdienne et
hémangiome. Nous n’avons retrouvé dans la littérature qu’un seul cas d’hypoplasie
thyroïdienne associée à un hémangiome parotidien ne s’intégrant pas dans un syndrome
PHACES. Ce cas, décrit par Vigone et coll [45], est un nouveau-né chez qui le dépistage
néonatal avait mis en évidence une hypothyroïdie congénitale liée à une hypoplasie
thyroïdienne. Cette petite fille présentait également dès la naissance un hémangiome infantile
localisé au niveau de la loge parotidienne, avec une extension au niveau de la joue, de la lèvre
inférieure, de la paupière supérieure gauche et de la loge thyroïdienne. L’hormonothérapie
thyroïdienne substitutive avait du être augmentée à des posologies supérieures aux posologies
habituelles en raison d’une hypothyroïdie de consommation liée à l’hémangiome. La
régression de l’hémangiome sous corticothérapie, puis sous propranolol avait permis un retour
50
à des doses classiques d’hormone substitutive. Ce cas présentait donc un volumineux
hémangiome parotidien associé à une hypoplasie thyroïdienne congénitale, compliquée d’une
hypothyroïdie de consommation. L’association de l’hypoplasie congénitale et de
l’hémangiome n’était pas discutée dans cet article.
Bien que les hémangiomes infantiles soient relativement fréquents, l’hémangiome
segmentaire du visage est une affection rare. L’hypothyroïdie congénitale touche quant à elle
1 nouveau-né sur 4000. L’association de ses deux éléments chez les 2 patients de ce travail ne
semble donc pas fortuite. Cette association peut correspondre à une extrémité des expressions
cliniques possibles du syndrome PHACES. En effet, la prévalence des dysgénésies
thyroïdiennes dans les syndromes PHACES de la littérature est très supérieure à celle de la
population générale. Cette association est d’ailleurs, par définition, un syndrome PHACES
possible.
III-C Recommandations pour la pratique clinique :
Devant tout hémangiome segmentaire du visage, la recherche d’anomalie du syndrome
PHACES s’impose par la réalisation :
-
D’un examen clinique à la recherche d’anomalie cutanée de la ligne médiane,
-
D’une échographie cardiaque trans-thoracique,
-
D’une IRM cérébrale avec séquence T1, T2, diffusion et T1 avec injection de
Gadolinium,
-
D’une angio-IRM des vaisseaux cervicaux et cérébraux,
-
D’un examen ophtalmologique.
51
La surveillance des patients présentant des anomalies vasculaires cérébrales repose sur une
surveillance de l’imagerie régulière.
Bien que les anomalies endocriniennes ne soient pas rares dans le syndrome PHACES, leur
recherche n’est pas recommandée systématiquement en cas d’hémangiome segmentaire du
visage. Le dépistage néonatal de l’hypothyroïdie congénitale permet le diagnostic précoce de
cette pathologie dans de nombreux pays. Il convient d’être attentif, dans les premiers jours de
vie avant les résultats du dépistage néonatal, ainsi que dans les pays ne disposant pas de ces
programmes de dépistage, à rechercher des signes cliniques d’hypothyroïdie en cas
d’hémangiome segmentaire de la face.
IV- CONCLUSION :
Le syndrome PHACES est une entité rare. Bien que limitée en effectif, notre série permet la
description de nouveaux cas et de leur prise en charge.
Nous décrivons également les deux premiers cas associant uniquement une hypothyroïdie
congénitale et un hémangiome segmentaire du visage. Un syndrome PHACES est possible
chez ces patients mais ne peut être affirmé en l’absence de critère majeur.
Les connaissances sur le syndrome PHACES étant en constante évolution et alimentées par
les nouveaux cas décrits, nous espérons que ce travail contribuera à développer ces
connaissances.
Les avancées sur la compréhension de la physiopathologie à la fois de l’hypothyroïdie
congénitale et du syndrome PHACES, permettront probablement dans l’avenir de répondre
sur l’origine de l’association de l’hypothyroïdie et de l’hémangiome segmentaire de la face.
52
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56
Annexe 1 : critères diagnostiques du syndrome PHACES
PHACES syndrome: critères diagnostiques
PHACES syndrome
Hémangiome facial >
5cm
PLUS
1 critère majeur OU 2
critères mineurs
Syndrome PHACES
possible
Hémangiome facial >
5cm
Hémangiome du cou ou du tronc
PLUS
PLUS
1 critère mineur
1 critère majeur ou 2 critères mineurs
Organe
Critères majeurs
Anomalie des artères cérébrales majeures:
a
b
Cérébro-vasculaire
- dysplasie des grosses artères cérébrales
- sténoses ou occlusions artérielles avec ou
sans collatérale type moyamoya
- absence ou hypoplasie modérée à sévère
d'une grosse artère cérébrale
- origine ou trajet aberrant d'une grosse
artère cérébrale
- persistance de l'artère trigéminée
- anévrysme sacculaire de n'importe quelle
artère cérébrale
Cerveau
Cardio-vasculaire
Oculaire
Ventrale ou ligne
médiane
Pas d'hémangiomes
PLUS
2 critères majeurs
Critères mineurs
Persistance d'artères embryonnaires autre que
l'artère trigéminée
- artère intersegmentaire proatlantale
- artère hypoglosse primitive
- artère otique primitive
Anomalies de la fosse postérieure:
- malformation de Dandy-Walker
- dysplasie/hypoplasie cérébelleuse unilatérale
ou bilatérale
Lésion extra-axiale enhancing avec les critères
d'hémangiome intra-cérébral
c
Anomalies médianes
d
Désordres de la migration neuronale
Anomalies de l'arche aortique:
a
- coarctation de l'aorte, dysplasie
- anévrysme
- origine aberrante de l'artère avec ou sans
Anomalies du segment postérieur:
- Persistance de la vascularisation fœtale
- Anomalies vasculaires rétiniennes
- Morning Glory disc
- Hypoplasie du nerf optique
- Staphylome péri-papillaire
- Colobome
Défect sternal:
- Fossette sternale
- Raphé médian
- Défect sternal
Communication inter-ventriculaire
Arc aortique droit (double arc aortique)
Anomalies du segment antérieur:
- Scléro-cornée
- Cataracte
- Colobome
- Microphtalmie
Hypopituitarisme
ectopie thyroïdienne
a: inclue kinking, les boucles, les tortuosités et dolichoectasies
b: artère carotide interne, artère cérébrale moyenne, artère cérébrale antérieure, artère cérébrale postérieure et le système
vetrébro-basilaire
c: dysgénésie ou agénésie du corps calleux, agénésie du septum pellucidum, malformation ou ectopie hypophysaire
d: polymicrogyrie, dysplasie corticale ou hétérotopie de la
substance grise
57
Liste des abréviations
ARM : angiographie par résonance magnétique
CHU : centre hospitalo-universitaire
FGF2: fibroblast growth factor 2
HC : hypothyroïdie congénitale
IRM : imagerie par résonance magnétique
ORL : oto-rhino-laryngologique
Syndrome PHACES : syndrome associant des anomalies de la fosse Postérieure, des
Hémangiomes, des anomalies des Artères cérébrales intra et extra-crâniennes, des anomalies
Cardiaques et aortiques, des anomalies ophtalmologiques (Eyes), des anomalies sternales et
de la ligne médianes.
TSH : Thyroïd Stimulating Hormone
T4 : thyroxine
VEGF : vascular endothelial growth factor
58
NOM : HEBERT
PRENOM : Jennifer
Titre de Thèse : Syndrome PHACES : étude de sept cas et discussion
diagnostique
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RESUME (10 lignes)
Le syndrome PHACES est une pathologie rare qui associe un hémangiome segmentaire de la
face à une anomalie extra-cutanée. Nous présentons une série rétrospective de sept cas, suivis
au CHU de Nantes entre 2008 et 2013, présentant un hémangiome segmentaire de la face et
une anomalie extra-cutanée. Cinq cas présentent un syndrome PHACES, avec une atrophie
d’un hémisphère cérébelleux pour deux cas, une agénésie d’une carotide interne dans deux
cas et une coarctation de l’aorte pour un cas. Les deux derniers cas présentent une ectopie
thyroïdienne associée à l’hémangiome segmentaire de la face, ce qui correspond à un
syndrome PHACES possible. Ce travail a été l’occasion d’une revue de la littérature sur le
syndrome
PHACES
et
d’une
discussion
diagnostique
sur
l’association
hémangiome/hypothyroïdie.
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MOTS-CLES
Syndrome PHACES ; hémangiome ; hypothyroïdie congénitale
59