2C6142 Ecole Normale Supérieure de Cachan Second concours – Admission en Cycle Master CHIMIE Session 2016 Épreuve de Chimie organique Durée : 3 heures « Aucun document n’est autorisé » « Aucun dictionnaire n’est autorisé » L’usage de calculatrice électronique de poche à alimentation autonome, non imprimante et sans document d’accompagnement, est autorisé selon la circulaire n°99018 du 1er février 1999. De plus, une seule calculatrice est admise sur la table, et aucun échange n’est autorisé entre les candidats. Si, au cours de l’épreuve, un candidat repère ce qui lui semble être une erreur d’énoncé, il le signale sur sa copie et poursuit sa composition en expliquant les raisons des initiatives qu’il est amené à prendre. CHIMIE ORGANIQUE (3 h) Préambule Lorsqu’un mécanisme réactionnel est demandé, le candidat prendra soin de bien mentionner toutes les espèces mises en jeu ainsi que toutes les étapes de ce mécanisme. Lorsque la structure d’un composé est demandée, le candidat devra représenter l’intégralité des atomes présents dans ce composé et faire figurer, par une représentation adéquate, la stéréochimie de tous les centres stéréogènes. HMDS : Bis(triméthylsilyl)amine Imid. : Imidazole LDA : Diisopropylamidure de lithium m: massif MOM : Méthoxyméthyle Ms : Méthanesulfonyle PPTS : Pyridinium de para-toluène sulfonate q : quadruplet rt : Température ambiante t: triplet TBAF : Fluorure de tétrabutylammonium TBDPS : tert-Butyldiphénylsilyle TBS : tert-Butyldiméthylsilyle TEMPO : (2,2,6,6-Tétraméthylpipéridin-1yl)oxy Tf : Trifluorométhanesulfonyl THF : Tétrahydrofurane Liste des abréviations utilisées AD-mix-alpha : K2OsO2(OH)4 + K3Fe(CN)6 + K2CO3 + Ligand chiral ((DHQ)2PHAL)) APTS : Acide para-toluènesulfonique cat. : catalyseur / quantité catalytique CBS : Catalyseur de Corey-Bakshi-Shibata CSA : Acide camphorsulfonique d: doublet DiBAlH : Hydrure de diisobutylaluminium DIPEA : Diisopropyléthylamine DIPT : Diisipropyl tartrate DMAP : Diméthylaminopyridine DMF : Diméthylformamide DMP : Periodinane de Dess-Martin DMSO : Diméthylsulfoxyde GP : groupe protecteur Ces dernières années, les mycobactéries, un groupe des protéobactéries qui résident surtout dans le sol, se sont montrées être une riche source de nouveaux métabolites secondaires. Plusieurs groupes de recherches ont isolé à partir de mycobactéries, des métabolites secondaires médicalement importants, tels que l'épothilone, la chondramide, la tubulysine A, et la rhizopodine. Les maltépolides, une classe de mycobactéries, ont été testés sur un panel de lignées cellulaires transformées et ont montré une activité cytostatique modérée. Parmi eux, le maltépolide C 1 possède la meilleure activité cytostatique avec une valeur de CI50 = 2,5 μg.mL-1. Parmi les caractéristiques structurelles importantes des maltépolides on retrouve une macrolactone à 20 chaînons qui contient soit un motif tétrahydrofurane soit un époxyde vinylique et une double liaison disubstituée de configuration E. 1. Vers la synthèse du maltépolide C On se propose ici d’étudier la synthèse du maltépolide C 1 à partir des synthons 2 et 3 (Schéma 1). Seule l’étude du synthon 3 sera réalisée ici, la synthèse du synthon 2 n’étant pas connue à ce jour. 1 Schéma 1 – Rétrosynthèse du maltépolide C 1 Le composé 3 est issu du couplage entre les synthons 4 et 5. Le synthon 4 est préparé en plusieurs étapes à partir du D-mannitol 6. Le synthon 5 est quant à lui préparé à partir de l’aldéhyde 7 (Schéma 2). Schéma 2 – Approche rétrosynthétique du fragment 3 a. Préparation du synthon 4 La synthèse du précurseur 4 est réalisée en deux temps, la première partie consiste à préparer l’intermédiaire 10 (Schéma 3). Schéma 3 – Synthèse de l’intermédiaire 10 1.1. Représenter le D-mannitol 6 en représentation de Cram. i. Que signifie la lettre D dans le nom D-mannitol ? ii. Donner, en justifiant votre réponse, la configuration de tous les centres asymétriques présents dans le composé 6. iii. Combien existe-t-il de stéréoisomères pour le composé 6 ? 1.2. Donner, en représentation de Cram, la structure des composés 8, 9, anti-10 et syn-10’. 2 1.3. On précise que lors de la formation des composés 10 et 10’, le composé majoritaire est le produit anti. Justifier la formation de ce composé majoritaire par l’écriture d’un modèle approprié. 1.4. Détailler le mécanisme de formation du composé 8 à partir du composé 6. 1.5. Proposer une méthode expérimentale qui permette de déterminer avec précision la proportion relative des composés 10 et 10’. Expliciter la mise en œuvre de cette méthode. 1.6. Comment préparer le composé syn-10’ majoritairement à partir du composé 9. Justifier votre réponse. Pour la suite de la synthèse du synthon 4, on s’intéresse seulement au composé anti-10 (Schéma 4). Schéma 4 – Synthèse du synthon 4 1.7. Donner la structure des composés 11, 12, 13 et 14. 1.8. Détailler le mécanisme de la transformation de 11 en 12. 1.9. Donner, en infrarouge, les bandes caractéristiques du composé 4. 1.10. Donner le mécanisme de formation du composé 4 à partir du composé 14. b. Préparation du phosphonate 5 Dans un premier temps, on réalise la synthèse de l’intermédiaire 22 (Schéma 5). Schéma 5 – Préparation de l’intermédiaire 22 1.11. Proposer les conditions et les réactifs nécessaires pour la synthèse, en deux étapes, de l’aldéhyde 7 à partir du propane-1,3-diol. 1.12. L’oxazolidinone 15 est préparée à partir de l’aminoacide 23 selon la séquence réactionnelle suivante : À une suspension d'aminoacide 23 (200 mmol) dans 300 mL de THF, est ajouté le tétrahydruroborate de sodium (524mmol), le mélange est alors refroidi à 0°C. Est ensuite additionnée, goutte à goutte, sur 1 heure, une solution de 13 mL d'acide sulfurique concentré dans 26 mL d'éther diéthylique. 3 L'agitation est maintenue 8 heures à température ambiante, avant d'ajouter 19 mL de méthanol et 200 mL d’hydroxyde de sodium à 5 mol/L. Après distillation des solvants, suivie d'un reflux de 2 heures, la solution est extraite au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis évaporée sous pression réduite pour conduire au composé 23a sous forme d’un solide blanc. i. Quel est le réducteur utilisé dans cette réaction ? Justifier. ii. Quel est le rôle de la solution d’hydroxyde de sodium à 5 mol/L ? Un mélange de 23a (30 mmol), carbonate de potassium anhydre (3.8 mmol) et de carbonate de diéthyle (83 mmol) est chauffé à 130 °C, l’éthanol ainsi formé est distillé lentement. Après 6 heures de réaction le milieu est dilué dans 400 mL de dichlorométhane puis filtré sur un lit de Célite®. La phase organique est alors lavée deux fois avec 100 mL d’une solution saturée d’hydrogénocarbonate de sodium puis séchée sur sulfate de sodium anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner le composé 23b sous forme d’un solide jaune pale. iii. Quel est le but de la filtration sur Célite®. À une solution de 23b (12 mmol) dans 40 mL de THF refroidi à -78 °C est additionné goutte à goutte 10 mL d’une solution 1.3 mol/L de butyllithium dans l’hexane. Après 10 minutes, le chlorure de propanoyle (13.6 mmol) est additionné et le milieu est ramené progressivement à l’ambiante. À la fin de la réaction, le milieu est hydrolysé par une solution saturée de chlorure d’ammonium et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium anhydre et le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner le composé 15 sous forme d’un solide cristallin. iv. Dans cette dernière transformation, comment peut-on facilement, expérimentalement, déterminer la fin de la réaction ? v. Donner la structure des composés 23a et 23b. vi. Le spectre RMN 1H du composé 15 est enregistré et les valeurs observées sont données ci-après : 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 – 7.12 (m, 5H), 4.81 (tt, J = 7.0, 4.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 12.5, 4.1 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 12.4, 7.0 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H). Attribuer les différents signaux de ce spectre RMN aux protons présents sur la molécule 15. 1.13. Donner la structure, en précisant leur stéréochimie, des composés 16, 17, 18, 19, 20 et 21. 1.14. Dans le cas de la formation du composé 16 vous représenterez les deux énolates qui peuvent se former à partir du composé 15. i. Lequel est majoritaire ? Pourquoi ? ii. Représenter l’état de transition justifiant la stéréosélectivité observée pour la formation des composés 16. iii. Quel est le rôle de l’eau oxygénée dans la formation du composé 16 ? Le composé 22 est ensuite transformé en synthon 5 (Schéma 6). 4 Schéma 6 – Synthèse de composé 5 1.15. Donner la structure, en précisant leur stéréochimie, des composés 24, 26, 27, 28, 29, 30 et 31. c. Couplage des fragments 4 et 5 Les synthons 4 et 5 sont ensuite couplés (Schéma 7). Schéma 7 – Synthèse du fragment 3 1.16. Donner la structure du composé 32 en précisant la stéréochimie. 2. Vers la synthèse du maltépolide E La famille des maltépolides s’étend jusqu’au maltépolide E 33 qui diffère du maltépolide C 1 par la présence du motif époxyde à la place du motif tétrahydrofurane. Une approche rétrosynthétique possible du maltépolide E 33 est présentée ci-après et repose sur la synthèse des fragments nord 34 et sud 35 (Schéma 8). On s’intéresse ici seulement à la synthèse du fragment nord 34 issu de la réactivité de l’hydroxyacétone 36 (on précise que l’hydroxyacétone 36, aussi connue sous le nom d’hydroxypropanone, a pour formule brute C3H6O2). Schéma 8 – Approche rétrosynthétique pour la formation du maltépolide E 33 5 La synthèse du fragment nord 34 commence par la préparation de l’intermédiaire 46 (Schéma 9). Schéma 9 – Synthèse de l’intermédiaire 46 2.1. Représenter, en précisant la stéréochimie, la structure des composés 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 et 45. La synthèse du fragment nord 34 à partir de l’intermédiaire 46 continue selon le schéma suivant (Schéma 10) : Schéma 10 – Synthèse du composé 53 2.2. Représenter, en précisant la stéréochimie, la structure des composés 47, 48, 49, 50, 51, 52 et 53. 2.3. Le composé 51 est obtenu avec un excès énantiomérique de 96%. Donner la proportion de chacun des énantiomères formés au cours de la formation de 51. Comment faire pour mesurer cet excès énantiomérique par RMN ? Expliquer. 2.4. Préciser les rôles de t-BuOOH et du (D)-(-)-DIPT dans la formation du composé 51. Enfin, le fragment 34 est préparé en trois étapes à partir du composé 53 avant d’être transformé en aldéhyde 56 (Schéma 11). 6 Schéma 11 – Synthèse du fragment 34 2.5. Donner la structure des composés 54 et 55 en précisant leur stéréochimie. 2.6. Le composé 34 est issu d’une réaction d’oléfination sur le composé 55. Pour cela, on peut utiliser une oléfination de Wittig ou de Julia. Pour chacune de ces méthodes proposer les réactifs et conditions opératoires nécessaires à la synthèse du composé 34. 2.7. Proposer les réactifs et conditions opératoires nécessaires à la formation du composé 56 à partir du fragment nord 34. 7