Maladie de von Hippel-Lindau et cancer du rein : dix ans
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ARTICLE Progrès en Urologie (1998), 8, 330-339 DE REVUE Maladie de von Hippel-Lindau et cancer du rein : dix ans de progrès génétiques Stéphane RICHARD (1, 3, 5) , Christophe BEROUD (2), Dominique JOLY (3), Yves CHRETIEN (4), Gérard BENOIT (5) et le GEFVHL (Groupe d’Etude Francophone de la Maladie de von Hippel-Lindau) (1) Laboratoire de Neuro-Oncologie EPHE, Hôpital Necker, Paris, France U 383, Hôpital Necker, Paris, France (3) Service de Néphrologie, Hôpital Necker, Paris, France (4) Service d’Urologie, Hôpital Necker, Paris, France (5) Service d’Urologie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre, France (2) INSERM ainsi fréquents alors que la plupart des lésions sont accessibles à un traitement précoce. En l’espace d’une décennie, des avancées génétiques majeures ont pourtant été réalisées, dont les conséquences dépassent de très loin le cadre de l’affection. Au plan fondamental, la démonstration de l’implication du gène VHL dans la majorité des cancers du rein à cellules claires sporadiques (plusieurs milliers de nouveaux cas annuels en France) et la découverte progressive des rôles physiologiques multiples de la protéine VHL font en effet de la maladie de VHL un modèle d’étude privilégié de la cancérogénèse. Au plan clinique, l’identification des principales mutations germinal es du gène VHL conduisant à des corrélations génotype-phénotype de plus en plus fines, offre désormais des possibilités de diagnostic présymptomatique qui doivent déboucher sur une amélioration sensible de la prise en charge des patients et de leur famille. RESUME La maladie de von Hippel-Lindau (VHL) est une affection génétique prédisposant au développement de tumeurs variées (hémangioblastomes du névraxe et de la rétine, tumeurs du sac endolymphatique, cancer à cellules claires ou kystes rénaux, phéochromocytomes, kystes ou tumeurs pancréatiques, cystadénomes épididymaires), qui touche une personne sur 36.000. Le cancer du rein constitue l’une des principales causes de décès. - Le gène VHL, situé en 3p25-36, est un gène suppresseur de tumeur qui joue un rôle majeur dans la régulation de la transcription et l’expression du VEGF. La mutation germinale est identifiable chez 70% des patients. Des mutations somatiques du gène VHL sont également à l’origine des cancers à cellules claires sporadiques. RAPPEL CLINIQUE - En milieu urologique, la recherche d’une maladie de VHL devrait être impérative chez tout patient présentant de manière «sporadique» un cancer rénal à cellules claires bilatéral ou décelé à un âge précoce, ou des cystadénomes épididymaires bilatéraux. La maladie de VHL comprend six manifestations cliniques classiques (hémangiobl astome du névraxe, hémangioblastome rétinien, phéochromocytome, cancer du rein à cellules claires et/ou kystes rénaux multiples, kystes ou tumeurs pancréatiques, cystadénomes de l’épididyme) et une lésion de reconnaissance récente, la tumeur du sac endolymphatique, très spécifique et sans doute déjà présente chez le patient principes de Von Hippel (Figure 1) (Tableau 1) [33, 44, 60]. Le diagnostic clinique de VHL peut et doit être porté chez tout patient présentant au moins deux hémangioblastomes quelle que soit leur localisation ou un hémangioblastome et une autre lésion majeure (à l’exception des kystes épididymaires jugés trop peu discriminants). En présence d’une histoire familiale démonstrative, une seule lésion majeure suffit à affirmer le diagnostic. Mots clés : Von Hippel-Lindau, cancer rénal, génétique. Progrès en Urologie (1998), 8, 330-339. Alors que la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) constitue la cause la plus fréquente de cancer du rein familial [16, 44, 75] et que le cancer du rein représente l’une de ses complications majeures, l’affection décrite par von H IPPEL (1895) [27] et L INDAU (1926) [37] demeure étonnamment méconnue. L’expérience quotidienne confirme qu’en dehors des milieux ophtalmologiques et neurochirurgicaux, son diagnostic n’est que très rarement évoqué en première intention et l’importance des lésions viscérales largement sous-estimée. Les retards diagnostiques et thérapeutiques, aux conséquences parfois dramatiques pour les patients, sont Manuscrit reçu : novembre 1997, accepté : novembre 1997. Adresse pour correspondance : Pr. S. Richard, Laboratoire de Neuro-Oncologie EPHE, Département de Néphrologie, Hôpital Necker-Enfants Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15. 330 S. Richard, Progrès en Urologie (1998), 8, 330-339 Tableau 1. Principales données cliniques dans trois séries récentes de patients atteints par la maladie de von Hippel-Lindau (NP : non précisé). Auteur Maher et al. [44] Maddock et al. [43] Richard et al. [61] Nombre de patients 152 83 215 Fréquence des lésions Hb du SNC Hb rétinien Cancer rénal Phéochromocytome Atteinte pancréatique 72% 59% 28% 7% NP 63,8% 41% 14,5% 14,5% 22% 72% 44% 36,7% 17,2% 53% Manifestation révélatrice Hb du SNC Hb rétinien Cancer rénal Autres lésions 41% 43% 10% 6% 38,5% 25,3% 8,4% 27,8% 38,8% 23,7% 11,5% 26% 51 41 ± 14 (13-67) 44 40,9 ± 14,6 (12-65) 13 47 ± 16 (24-81) 41% 47% 12% 52,3% 27,3% 28,4% 61,5% 30,8% 7,7% Décès Nombre Age (ans) Cause Hb du SNC Cancer rénal Autres L’hémangioblastome : une tumeur vasculaire très spécifique Des manifestations urologiques au premier plan L’hémangioblastome, lésion emblématique de la maladie, est une tumeur vasculaire bénigne constituée d’une prolifération de capillaires sanguins dont les mailles renferment des éléments tumoraux riches en lipides («cellules stromales»). L’hémangioblastome du système ner veux central (60 à 80% des cas) révèle la maladie une fois sur deux [56, 61] et ses localisations préférentielles se situent au niveau du cervelet, du bulbe et de la moelle épinière. Les hémangioblastomes infratensoriels présentent une fréquente apparence macrokystique avec un nodule mural rougeâtre et sont responsables d’une hypertension intracrânienne et d’un syndrome cérébelleux. Les localisations rachidiennes, souvent asymptomatiques, peuvent être à l’origine de troubles sensitifs ou de déficits moteurs. Comme pour l’ensemble des lésions de la maladie de VHL, les hémangioblastomes sont fréquemment multiples et se révèlent en moyenne 15 ans plus tôt que les tumeurs sporadiques [43]. Les hémangioblastomes rétiniens sont extrêmement évocateurs, leur existence en dehors de la maladie de VHL apparaissant rarissime [42]. Habituellement multiples et bilatéraux, les hémangioblastomes rétiniens affectent un malade sur deux et révèlent la maladie dans 30% des cas. Ils se développent avec prédilection au niveau de la périphérie rétinienne mais des atteintes papillaires sont également possibles. Ils peuvent se compliquer de décollement rétinien, cataracte ou glaucome, à l’origine de pertes visuelles importantes. L’atteinte rénale concerne 30 à 70% des patients. Le cancer du rein à cellules claires, qui affecte près de 75% des patients à 60 ans, est responsable de 30 à 50% des décès en raison d’une prise en charge trop souvent tardive, des récidives fréquentes et d’une dissémination métastatique qui ne semble pas différente de celle du cancer sporadique malgré une réputation de bon pronostic [6, 51, 57]. Le cancer rénal associé à la maladie de VHL se distingue des tumeurs «sporadiques» par son jeune âge de découverte (âge moyen aux environs de 30 ans, 60% des cas avant 40 ans), une fréquente apparence kystique (kystes atypiques, cloisonnés ou à parois épaissies, bordés par d’authentiques foyers de carcinome bien que fréquemment pris pour des kystes banals) et un caractère multifocal et bilatéral (parfois jusqu’à plusieurs dizaines de tumeurs) qui rend son traitement très délicat [12]. Des kystes multiples d’allure bénigne s’observent également, seuls ou associés aux lésions tumorales, parfois si nombreux qu’ils peuvent faire évoquer une polykystose rénale [5]. Les cystadénomes épididymaires ne sont habituellement plus considérés comme une lésion majeure pour le diagnostic de la maladie et sont rarement recherchés systématiquement. Une étude échographique récente a pourtant démontré leur présence chez 54% des patients atteints par le VHL et surtout leur caractère bilatéral dans 67% des cas, très évocateur de l’affection [10]. Chez la 331 S. Richard, Progrès en Urologie (1998), 8, 330-339 femme, leur équivalent est représenté par des cystadénomes du ligament large, parfois très volumineux. minimale est estimée à un nouveau cas pour 36.000 à 45.000 naissances [41, 44], ce qui laisse à penser que près de 1500 porteurs d’un gène VHL muté existeraient actuellement en France : la maladie est rare mais loin d’être exceptionnelle. L’étude nationale pluridisciplinaire débutée en France en 1990 et à laquelle participent de nombreux urologues a déjà permis de recenser plus de 600 observations et 150 familles de malades distinctes dont l’une d’entre elles, originaire de la région de Sancerre, comporte 30 malades connus dont 10 patients avec cancer rénal précoce [60]. La fréquence des patients porteurs de «néo-mutations» semble faible dans la maladie de VHL (environ 20%), le caractère systématique des enquêtes génétiques permettant souvent de rattacher des patients «isolés» à des familles déjà connues [60]. Autres lésions viscérales Le phéochromocytome, souvent bilatéral, survient dans 11 à 19% des cas de maladie de VHL [33, 50, 58]. La symptomatologie en est souvent fruste (HTA isolée, souvent instable) et la triade classique céphalées-palpitations-sueurs est assez rarement observée. Le phéochromocytome est le plus souvent surrénalien mais il existe d’authentiques paragangliomes et l’évolution est parfois maligne. Observation très préférentielle dans certaines familles (cf. infra), caractère souvent révélateur [58] et risque toujours latent de crise hypertensive paroxystique en font les particularités. L’atteinte pancréatique (30 à 70%) est sans doute la plus méconnue de toutes les manifestations de la maladie de VHL, peut-être parce qu’elle consiste habituellement en kystes multiples, plus rarement en cystadénomes séreux ou kystes isolés, sans aucun retentissement clinique. Des tumeurs endocrines potentiellement malignes et nécessitant une exérèse précoce sont pourtant décelées de plus en plus souvent [22]. Une présentation clinique déroutante Deux grands types cliniques de maladie de VHL doivent être distingués selon la présence (type 2) ou l’absence de phéochromocytome (type 1). Dans le type 2, l’incidence du phéochromocytome est très élevée, jusqu’à 90% des membres atteints d’une même famille [38, 47] (Tableau 2). Dans le type 2B, les patients peuvent présenter toutes les manifestations du VHL alors que dans le type 2A, plus rare, ils semblent relativement épargnés par le cancer rénal et l’atteinte pancréatique. Les tumeurs du sac endolymphatique, dernière en date des lésions «reconnues» dans le cadre de l’affection, correspondent à des adénocarcinomes de bas grade détruisant lentement le rocher, qui ont été pendant longtemps confondues avec des métastases de cancer thyroïdien ou rénal, et dont l’association avec la maladie de VHL apparaît très étroite (30% de la soixantaine de cas décrits) [27, 45, 64]. La fréquence de cette lésion décelée après de nombreuses années d’évolution, le plus souvent devant une surdité, est largement sousestimée. Une récente étude américaine a décelé des tumeurs du sac endolymphatique chez 15% des patients atteints de VHL et a montré que 60% des patients présentaient une baisse de l’acuité auditive qui pourrait être attribuée à des lésions infraradiologiques [45]. Le siège et le nombre des tumeurs, l’âge et le type de la première manifestation et la sévérité de l’évolution varient également d’un sujet à l’autre à l’intérieur d’une même famille [33, 44, 60]. Le nombre des lésions découvertes est certes fonction de la qualité du suivi des patients mais une grande hétérogénéité se retrouve aussi dans des familles parfaitement explorées où certains membres ne présentent qu’une seule atteinte ou de rares lésions alors que d’autres sont gravement affectés et devront subir de multiples interventions chirurgicales au cours de leur vie. DES PROGRES MOLECULAIRES MAJEURS GENETIQUE CLINIQUE Du cancer rénal au gène VHL La maladie de VHL est une prédisposition génétique au cancer de transmission autosomique dominante dont la pénétrance est quasi-complète à 60 ans. Il s’agit avant tout d’une affection de l’adulte jeune, se révélant le plus souvent entre 18 et 30 ans, mais des manifestations cliniques peuvent apparaître dès l’enfance (atteinte rétinienne et surrénalienne en particulier) [33, 44, 60]. La grande variabilité d’expression phénotypique, très déroutante pour le médecin non familiarisé avec l’affection, explique les fréquents retards du diagnostic. L’identification du gène VHL «doit» beaucoup au cancer rénal. Le gène VHL situé sur le bras court du chromosome 3 (3p25-26) [65] a en effet été identifié en 1993 par une démarche de clonage positionnel [34] guidée par l’existence de délétions de la région 3p dans les cancers du rein à cellules claires, tant sporadiques que liés au VHL (supérieures à 90% des cas) [30], et d’autre part de «familles à cancer du rein à cellules claires pur» caractérisées par une translocation constitutionnelle impliquant le locus 3p14 [11]. Le gène VHL, exprimé dans tous les tissus et à tous les stades du développement examinés [39], comporte trois exons Une réputation fausse de maladie exceptionnelle La maladie de VHL est ubiquitaire et son incidence 332 S. Richard, Progrès en Urologie (1998), 8, 330-339 Tableau 2. Les deux types de maladie de VHL. Données cliniques et moléculaires. 1. Les mutations sont indiquées de la manière suivante : acide aminé «sauvage» - numéro du codon-acide aminé muté, sauf pour le type 1 (Del = délétion, Stop = codon stop). 2. Effet fondateur. Type 1 Type 2 Clinique Phéochromocytome Hémangioblastome du SNC Hémangioblastome rétinien Cancer du rein Atteinte pancréatique Tumeur du sac endolymphatique Cystadénome épididymaire + + + + + + 2A 2B + + + + + + + + + + + + Mutation Insertions, délétions, non-sens, splice 96% 8% Faux-sens (substitutions) 4% 92% Mutations les plus fréquentes1 Tyr98His2 DelPhe76 Arg161Stop qui codent pour une protéine de 213 acides aminés («pVHL») [13] (Figure 2). Le promoteur du gène est situé au sein d’un îlot CpG et ne contient ni boite TATA ni boite CCAAT mais plusieurs sites de liaison putatifs pour des facteurs transcriptionnels dont SP1 [32]. La localisation subcellulaire de la protéine pVHL apparaît variable et très complexe, la protéine allant et venant du cytoplasme au noyau [35]. Arg167Trp Arg167Gln Le VEGF et l’angiogénèse Une action de régulation du VEGF (vascular endothelial growth factor), facteur clé de l’angiogénèse et de la perméabilité vasculaire, vient également d'être prouvée [25, 19, 36]. Cette constatation est capitale puisque l’on sait que le VEGF est surexprimé dans les tumeurs liées au VHL et notamment l’hémangioblastome [74] et les cancers du rein, tous richement vascularisés. La pVHL pourrait agir sur le VEGF à la fois au niveau post-transcriptionnel en empêchant la stabilisation des mRNA du VEGF [19] par un intermédiaire encore inconnu, sans doute distinct de l’élongine, et directement au niveau transcriptionnel au niveau du promoteur du facteur de transcription SP1 [46]. Des rôles physiologiques majeurs (Figure 2) L’élongine et la régulation de la transcription Le gène VHL joue un rôle crucial au niveau de la régulation de la transcription de l’ADN en ARN, étape sous la dépendance de la RNA polymérase. La pVHL diminue en effet l’élongation de la transcription par interaction avec le complexe d’élongine (ou SIII), protéine trimérique qui facilite l’action de la RNA-polymérase lorsqu’elle rencontre des régions du génome entraînant des «pauses» transitoires [1, 14]. La protéine VHL comporte une zone de forte homologie avec la sousunité A (sous-unité catalytique) de l’élongine entre les acides aminés 157 et 168 par laquelle elle se lie au dimère B-C (sous-unité régulatrice) à l’état normal (Figure 2). Chez les patients atteints par la maladie de VHL et dont le gène VHL est muté, la protéine est absente, tronquée ou non fonctionnelle, et l’élongine A se lie donc préférentiellement au dimère B-C. Il s’en suit une suppression des «pauses» de la RNA-polymérase dont le résultat est une élongation excessive. L’expression de certains oncogènes étant régulée à ce niveau, il est possible que leur surexpression soit impliquée dans le dérèglement du cycle cellulaire [14]. La pVHL et le développement placentaire Il n’y a pas actuellement de modèle animal permettant une étude expérimentale des lésions de la maladie de VHL. Les souris «recombinantes» chez lesquelles une seule copie du gène VHL est inactivée (hétérozygotes VHL +/-), équivalents des patients humains, ne développent aucune lésion tumorale. Les animaux chez lesquels les deux copies du gène VHL sont inactivées (homozygotes VHL -/-) ne sont en revanche pas viables, en raison d’un trouble majeur et précoce de la vascularisation du placenta [20]. Mutations germinales et corrélations génotype-phénotype La mutation du gène VHL à l’origine de la maladie peut actuellement être identifiée dans 70% des familles 333 S. Richard, Progrès en Urologie (1998), 8, 330-339 Figure 1. Fréquence des lésions majeures de la maladie de von Hippel-Lindau, d’après quelques grandes séries de la littéra ture [10, 33, 44, 45, 61]. Figure 2. Le gène VHL est situé sur le bras court du chromoso me 3. Il comprend 3 exons qui codent pour une protéine de 213 AA. L’élongine facilite l’élongation de la transcription en sup primant les «pauses» transitoires de la RNA-polymérase. A l’état normal, la protéine VHL se lie préférentiellement au dimère d’élongine B-C et freine ainsi l’élongation. Quand la protéine VHL est absente ou non fonctionnelle, le complexe d’élongine AB-C entraîne une élongation excessive et une surexpression de certains oncogènes. La pVHL a également une action de régula tion négative sur le VEGF (dont la production est stimulée par l’hypoxie) au niveau transcriptionnel et post-transcriptionnel. Figure 3. Exemple d’application des tests génétiques. Il s’agit d’une vaste famille affectée par une maladie de VHL de type 1 («sans phéochromocytome», 9 malades connus). Sept patients présentent un cancer rénal et l’une des patientes est décédée de métastases à 48 ans. La muta tion causale a été identifiée au codon 175 et recherchée chez 10 personnes à risque asympto matiques : une seule d’entre elles apparaît porteuse d’un gène muté (IV-11). Agée de 14 ans, elle ne présente pour l’instant aucune manifestation de la maladie. Les 9 autres personnes initialement à risque apparaissent en revanche indemnes et ont pu être totalement rassurées tant pour elles-mêmes que pour leur descendance. 334 S. Richard, Progrès en Urologie (1998), 8, 330-339 de malades. Le plus souvent, il s’agit de mutations ponctuelles de la séquence codante, mais des délétions étendues s’observent également [8, 62]. Plus de 150 mutations différentes, la plupart ne touchant qu’une ou deux familles, ont déjà été décrites, réparties sur l’ensemble des trois exons mais touchant surtout les exons 1 et 2 [75]. Des corrélations génotype-phénotype, d’intérêt majeur pour le pronostic, le dépistage et la prise en charge des sujets à risque, sont déjà établies en ce qui concerne le phéochromocytome (Tableau 2). Dans le type 1 («sans phéochromocytome»), 96% des mutations observées correspondent à des délétions, des insertions, ou des mutations non-sens («codons stop») dont le résultat est une protéine tronquée. A l’inverse, 92% des mutations identifiées dans le type 2 sont des mutations faux-sens (substitution d’un acide aminé par un autre) avec un «hot-spot» dans la région de l’interaction VHL-élongine, au niveau du codon 167, très spécifique du type 2B [75]. En ce qui concerne le type 2A, l’existence d’un effet fondateur pour une mutation au codon 98 (TyrHis) a été prouvé dans la région de la Forêt Noire (Allemagne) d’où sont originaires l’ensemble des familles mondiales testées présentant ce phénotype [4]. Le nombre de patients examinés est encore très faible pour la plupart des mutations décrites et ces premières corrélations demandent bien sûr à être affinées. Dans ce but, l’analyse des données cliniques en relation avec chaque mutation fait actuellement l’objet de recherches communes entre les différentes équipes et la création d’une «database» internationale est un outil très précieux [3]. Enfin, dans le cas de néomutations prouvées (environ 20% des patients), il n’existe pas d’origine parentale particulière du gène muté [63]. Mutations somatiques du gène VHL et cancer rénal sporadique Des altérations du gène VHL sont impliquées dans la génèse de la majorité des cancers du rein à cellules claires sporadiques, qui constituent l’une des tumeurs les plus fréquentes de l’adulte (3% des cancers). Des mutations du gène VHL y sont en effet observées avec une grande fréquence (59% des cas) et leur répartition apparaît différente des mutations germinales : réparties de manière plus régulière sur les trois exons, elles ne touchent pratiquement jamais la région de liaison avec l’élongine [2, 18]. Il s’y associe des hyperméthylations du promoteur du gène VHL dans 19% des cas [24] et la réintroduction in vitro du gène VHL diminue en partie la prolifération de lignées cellulaires de cancer rénal humain porteuses d’un gène VHL délété [7], confirmant son rôle suppresseur de tumeur. Mutations somatiques du gène VHL et autres tumeurs sporadiques Des mutations somatiques du gène VHL ont également été découvertes plus récemment dans des hémangioblastomes du SNC [26, 53], quelques cas de phéochromocytomes sporadiques [15], de cystadénomes séreux du pancréas [73] et de cystadénomes épididymaires [17]. Tumorigénèse au cours de la maladie de VHL La raison pour laquelle les tumeurs ne se développent que dans certains organes particuliers alors que la pVHL est exprimée dans tous les tissus demeure inconnue. La séquence des étapes menant au cancer rénal est par ailleurs controversée. Des arguments radiologiques [9] et des études immunocytochimiques sont en faveur d’une séparation entre les kystes bénins d’une part et les cancers solides ou kystiques d’autre part [31]. L’étude anatomopathologique en coupes sériées des pièces de néphrectomie plaide au contraire en faveur d’un passage graduel des kystes bénins aux kystes atypiques puis au cancer [67]. Des pertes alléliques du gène VHL sont observées en fait dans toutes les tumeurs rénales y compris les kystes bénins, et il semble bien exister une filiation progressive du kyste au cancer [40]. Le gène VHL est un gène suppresseur de tumeur Le gène VHL est un «anti-oncogène» ou gène suppresseur de tumeur, c’est-à-dire que les deux copies du gène doivent être inactivées pour qu’une tumeur se développe comme le démontrent les délétions acquises de cette région du génome dans les tumeurs associées à l’affection (cancers du rein, hémangioblastomes), affectant toujours l’allèle normal [71], mais aussi les différences significatives d’âges de révélation entre tumeurs survenant au cours de la maladie de VHL et tumeurs sporadiques [43, 59]. Chez les patients atteints par le VHL, l’ensemble des cellules de l’individu présente une mutation germinale d’un des deux gènes VHL et un seul évènement somatique est nécessaire : cette seconde mutation survient de manière fréquente et les tumeurs sont habituellement multiples et précoces. Dans le cas de tumeurs sporadiques, les deux mutations sont au contraire somatiques et les tumeurs sont uniques et d’apparition tardive. L’histogénèse des hémangioblastomes du névraxe et de la rétine demeure également obscure mais la mise en évidence de récepteurs au VEGFM est un argument solide pour une origine vasculaire des cellules stromales [23]. PROGRES DANS LA PRISE EN CHARGE MEDICALE La maladie de VHL reste une affection grave, émaillée de multiples complications lorsque le diagnostic en est 335 S. Richard, Progrès en Urologie (1998), 8, 330-339 fait tardivement. L’identification du gène VHL et de ses principales mutations constitue un progrès majeur pour le dépistage et la surveillance médicale des personnes à risque et le diagnostic génétique présymptomatique devrait faire partie intégrante de la prise en charge des familles concernées [Table Ronde de la Société Américaine d’Oncologie Clinique, 1996] [68]. coce. Le problème est complexe mais, au moins dans le cas de familles de type 2, où le risque de phéochromocytome est majeur et peut apparaître dès l’âge de 5 ans, il paraît certainement souhaitable de proposer ce test le plus tôt possible. Progrès génétiques et diagnostic précoce de la maladie de VHL La recherche d'une maladie de VHL (enquête génétique, explorations complètes, recherche d'une mutation germinale du gène VHL dans l'avenir devrait également, sans l'inquiéter inutilement, concerner tout patient présentant une tumeur pouvant être associée à l'affection. Le problème du cancer rénal est complexe en raison de sa grande fréquence dans la population générale (3% des tumeurs de l'adulte) mais une atteinte bilatérale, très inhabituelle (moins de 2% des cas), une apparence kystique ou l'association à des kystes rénaux multiples, la survenue du cancer à un âge précoce (inférieur à 40 ans), devraient faire envisager systématiquement l'éventualité d'une maladie de VHL. Pour l'urologue, la découverte de cystadénomes épididymaires bilatéraux devrait conduire à la même règle. L'hémangioblastome du névraxe ou rétinien est bien sûr hautement évocateur de la maladie de VHL et la recherche de VHL apparaît impérative [42, 59]. Malgré sa rareté, la tumeur du sac endolymphatique doit également faire rechercher l'affection [45]. Dans le cas du phéochromocytome, N EUMANN et al. [48] ont trouvé une association à la maladie de VHL dans 19% des cas d'une série de 82 phéochromocytomes "sporadiques". La recherche d'une maladie de VHL apparaît donc là encore capitale, d'autant plus que le phéochromocytome révèle fréquemment l'affection et peut rester longtemps isolé [58]. Enfin, toute tumeur kystique ou endocrine du pancréas devrait aussi faire évoquer la possibilité d'une maladie de VHL. Patients porteurs de tumeurs sporadiques Le pronostic de l’affection est fonction du nombre de lésions et de leur topographie mais dépend surtout de la précocité du dépistage et du traitement. Nombreux sont en effet les malades chez qui le diagnostic n’est fait que tardivement, parfois à l’occasion d’une complication mettant en jeu le pronostic vital en urgence (hypertension intracrânienne liée à un hémangioblastome, poussée hypertensive d’un phéochromocytome) et qui présentent déjà une atteinte rénale évoluée, qu’il s’agisse de sujets à risque non examinés ou de patients chez qui l’affection s’est révélée par une atteinte isolée. Dans la plupart des familles atteintes, il est désormais possible de dépister les personnes à risque qui le souhaitent et de leur proposer une surveillance attentive permettant de traiter le plus précocément possible les lésions tumorales, avant l’apparition des complications qui font leur gravité, mais aussi de rassurer définitivement les personnes indemnes [49]. Le diagnostic génétique permet ainsi une transformation complète de la prise en charge des familles de VHL en limitant les explorations nécessaires, contraignantes et coûteuses, aux seuls porteurs du gène muté. La recherche de la mutation causale touchant le gène VHL, quand elle est identifiée chez un patient, permet un diagnostic absolu chez les personnes à risque de son entourage familial (Figure 3). Lorsque la mutation ne peut être identifiée (30% des cas), une étude de liaison par typage génétique utilisant des polymorphismes intragéniques de type «microsatellite» est possible dans les familles comportant plusieurs malades vivants (diagnostic «indirect»), le risque pouvant souvent être estimé avec une probabilité supérieure à 0,990 [54]. Tous les prélèvements doivent bien sûr faire l’objet d’une explication préalable détaillée et du recueillement d’un consentement éclairé par un généticien ou un médecin connaissant parfaitement la maladie de VHL. Dépistage et surveillance des lésions de la maladie de VHL Outre l'enquête génétique toujours indispensable, un certain nombre d'explorations systématiques s'imposent chez tout patient atteint ou suspecté de VHL : dosages des métanéphrines urinaires, IRM du névraxe, examen ophtalmologique au verre à trois miroirs, scanner abdominal en coupes semi-centimétriques ou échographie chez l'enfant [44, 60]. Des examens plus spécifiques peuvent être indiqués dans un second temps pour préciser le diagnostic de telle ou telle localisation particulière (angiographie à la fluorescéine pour la rétine, IRM et scintigraphie au MIBG pour le phéochromocytome). Les explorations nécessaires doivent être débutées tôt et répétées régulièrement pour surveiller l'évolution de lésions connues ou dépister l'apparition de nouvelles atteintes chez les malades et les sujets à risque. Les recommandations internationales conseillent de débuter L’âge minimal à partir duquel le diagnostic présymptomatique doit être proposé aux parents d’enfants mineurs fait actuellement l’objet de réflexions au sein du groupe d’étude francophone de la maladie de von Hippel-Lindau («GEFVHL»). La demande des familles est très forte mais doit évidemment être confrontée à l’intérêt médical direct pour les enfants. La maladie de VHL est de révélation pédiatrique symptomatique dans environ 10% des cas, plaidant pour un diagnostic pré336 S. Richard, Progrès en Urologie (1998), 8, 330-339 la surveillance dès l'âge de 5 ans pour la rétine et les surrénales, 10 ans pour l'atteinte rénale et pancréatique et à partir de 15 ans pour le névraxe. conduit permet de maîtriser la plupart des lésions. L'urologue est en première ligne dans la prise en charge de la maladie en raison de la survenue fréquente et précoce de cancers rénaux à cellules claires, particulier par leur caractère multiple et bilatéral. La chirurgie conservatrice est indiquée en première intention chaque fois qu'elle apparaît réalisable, afin de reculer ou d'éviter la binéphrectomie et la dialyse. Les possibilités de diagnostic présymptomatique génétique désormais disponibles (mutation du gène VHL causale identifiable chez 70% des patients) doivent permettre de progresser sensiblement dans la reconnaissance précoce de l'affection et particulièrement le traitement de tumeurs rénales encore trop souvent dépistées à un stade tardif. Progrès thérapeutiques Des progrès très importants ont été accomplis dans le traitement des hémangioblastomes du névraxe, tant au plan de la technique chirurgicale (microscope opératoire) que de la réanimation et la plupart des lésions symptomatiques peuvent être traitées efficacement [56]. Des essais de radiochirurgie stéréotaxique sont actuellement en cours sur les lésions cérébelleuses quiescentes ou des localisations inextirpables [52]. Le traitement des hémangioblastomes rétiniens fait appel au laser et à la cryothérapie. Le traitement des phéochromocytomes est évidemment chirurgical avec la possibilité d'interventions sous laparoscopie lorsque les lésions sont de petite taille [50]. Les tumeurs endocrines du pancréas doivent également être retirées chirurgicalement. Enfin, les tumeurs du sac endolymphatique découvertes précocement peuvent également être enlevées chirurgicalement afin d'éviter l'évolution vers la surdité [45]. Remerciements Travail réalisé avec le soutien de la Ligue Nationale contre le Cancer. REFERENCES 1. ASO T., HAQUE D., BARSTEAD R.J., CONAWAY R.C., CONAWAY J.W. The inducible elongin A elongation activation domain: structure, function and interaction with the elongin BC complex. EMBO J., 1996, 15, 5557-5566. Problèmes liés au cancer rénal En raison de l'allongement de la durée de vie des patients, I'atteinte rénale pose désormais les problèmes thérapeutiques les plus complexes. Il est bien sûr capital de découvrir les lésions très tôt afin de pouvoir réaliser une chirurgie conservatrice (tumorectomie ou néphrectomie partielle) préservant au mieux le parenchyme rénal tout en évitant la progression de la maladie cancéreuse, et permettant ainsi d'éviter ou de reculer au maximum la binéphrectomie et la dialyse chez des patients jeunes et souvent lourdement affectés par ailleurs. L'attitude actuelle est d'intervenir lorsque les tumeurs font plus de 25 mm de diamètre, le risque de dissémination métastatique apparaissant minime pour des lésions plus petites [6, 12]. Le pourcentage de récidives ou de nouvelles tumeurs est cependant élevé (50% à 5 ans dans la série de STEINBACH et al. [70), et il semble capital d'informer les patients de la possibilité à terme d'une chirurgie radicale. Une trentaine de patients atteints par le VHL et binéphrectomisés ont été jusqu'à présent transplantés et il ne semble pas y avoir de différence dans leur devenir par rapport à des patients greffés n'a yant pas le VHL ni d'effet des traitements immunosuppresseurs sur les autres lésions de la maladie [21, 51, 70]. Le délai d'observation à respecter entre la binéphrectomie et la transplantation reste cependant à préciser. 2. BAILLY M., BAIN C., FAVROT M.C., OZTURK M. Somatic mutations of von Hippel-Lindau (VHL) tu mor-supp ressor gene in European kidney cancer. Int. J. Cancer, 1995, 63, 660-664. 3. BEROUD C., JOLY D., ORFANELLI M.T., JUNIEN C. Software and database for the analysis of mutations in the VHL gene. Nucl. Acid Res., in press. 4. BRAUCH H., KISHIDA T., GLAVAC D., et al. Von Hippel-Lindau (VHL) disease with pheochromocytoma in the Black Forest region of Germany: evidence for a founder effect. Hum. Genet.,1995, 95, 551-556. 5. BROWNE G., JEFFERSON J.A., WRIGHT G.D., et al. 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