Cancer gastrique, une prise en charge multidisciplinaire
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33215_1569_1575.qxp 30.7.2009 8:24 Page 1 oncologie pour le praticien § § Cancer gastrique, une prise en charge multidisciplinaire INTRODUCTION L Rédaction : P. Bohanes A. D. Roth O. Huber Coordination rédactionnelle : M. S. Aapro P.-A. Plan Rev Med Suisse 2009 ; 5 : 1569-75 Adresse Drs Pierre Bohanes et Arnaud D. Roth Département de médecine interne Dr Olivier Huber Département de chirurgie HUG, 1211 Genève 14 0 e cancer gastrique est une pathologie fréquente. Il représente à l’échelle planétaire environ 934 000 nouveaux cas par année selon le Centre international de recherche sur le cancer (IARC) soit 8,6% de la totalité des nouveaux cancers. Ceci le porte à la quatrième place en termes d’incidence derrière les cancers du poumon (12,4%), du sein (10,6%) et colorectal (9,4%). Le cancer gastrique est plus fréquent chez l’homme avec un rapport 2 : 1.1 Il représente la deuxième cause de mortalité oncologique (10,4%) après le cancer du poumon (17,6%). On note une grande disparité géographique de sa prévalence, avec une prédominance dans les pays en voie de développement (60% des cas). En ce qui concerne l’Europe, l’incidence est la plus élevée en Europe de l’Est ainsi qu’au Portugal. Au cours des dernières décennies, on a constaté au niveau mondial une diminution de la prévalence et de la mortalité du cancer gastrique. En Suisse, la mortalité annuelle liée au cancer gastrique a diminué de 72% entre les années 1980 et 2001.2 Une des hypothèses les plus communément avancées pour expliquer cette baisse est le changement des moyens de conservation des denrées alimentaires avec l’arrivée de la réfrigération. Celle-ci a permis de réduire la salaison, la saumure et le fumage des aliments et d’augmenter la consommation de légumes et fruits frais. La reconnaissance d’autres facteurs de risques tels que l’Helicobacter pylori (HP) et son éradication y ont probablement également participé. Mentionnons également un déplacement de la distribution des cancers gastriques distaux de l’antre vers les tumeurs proximales du cardia.3 Une explication avancée est une relation inverse avec l’infection de l’HP (contrairement aux tumeurs distales), dont l’incidence diminue dans les pays industrialisés suite aux campagnes d’éradication.4 Ces tumeurs Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 août 2009 sont plus fréquentes chez les hommes avec un rapport 5 : 1 et chez les Caucasiens.5 D’autres facteurs les distinguent, notamment un lien plus intime au tabagisme, une association à l’obésité responsable de reflux gastro-œsophagien,6 ainsi qu’une plus grande agressivité.7 PATHOGENÈSE ET FACTEURS DE RISQUES A la différence du cancer colorectal où une séquence par étapes conduit de la dysplasie au carcinome, celle-ci n’est pas formellement établie dans le cancer gastrique. Toutefois un modèle est généralement accepté pour le cancer gastrique de type intestinal uniquement, qui décrit une progression de la gastrite chronique à la gastrite chronique atrophique, puis à la métaplasie intestinale et la dysplasie avant la transformation éventuelle en adénocarcinome.8 Les principaux facteurs de risque sont les facteurs environnementaux. Il est intéressant de constater que des études de migration montrent que les populations à risque élevé tendent à réduire ce risque lors d’émigrations dans des zones à plus faible risque, surtout dès les deuxième et troisième générations.9 Les facteurs environnementaux ont donc probablement plus d’influence que les facteurs génétiques. Les facteurs incriminés sont une nutrition salée et fumée (riche en nitrates) et pauvre en légumes et fruits frais. La consommation d’alcool ainsi que le tabagisme sont également cités. La vitamine C et le bêta-carotène ont possiblement des effets protecteurs. Un facteur étiologique spécifique est l’HP. Bien que des études initiales aient conduit à désigner HP comme carcinogène humain dès 1994, les données plus récentes suggèrent qu’il ne serait qu’un cofacteur dans la carcinogenèse gastrique (élément incriminant pour les tumeurs distales et possiblement protecteur pour les tumeurs du cardia). Le risque pourrait Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 août 2009 1569 33215_1569_1575.qxp 30.7.2009 8:24 Page 2 § § § être augmenté selon la souche d’HP et ses facteurs de virulence, ainsi qu’en fonction du polymorphisme de certains gènes pro-inflammatoires de l’hôte (interleukine 1 bêta) déterminant la qualité et l’intensité de sa réponse inflammatoire à l’agent pathogène.10 Pour l’instant, les données sur l’éradication d’HP chez les sujets sains n’ont pas montré de diminution de la survenue de cancers gastriques.11 D’autres études à plus grande échelle sont en cours. Citons quelques autres facteurs prédisposants, cliniquement moins pertinents, tels qu’un antécédent personnel de gastrectomie pour maladie bénigne, la radiothérapie, l’anémie pernicieuse, la maladie de Ménétrier et, possiblement, le virus Epstein-Barr. PRÉDISPOSITION FAMILIALE Les agrégations familiales représentent une proportion probablement non négligeable de cette maladie, comme suggéré dans certaines études italiennes qui montrent une agrégation familiale dans 10% des cas.12 L’atteinte germinale responsable n’est connue que dans une minorité de cas. Les syndromes héréditaires autosomaux dominants connus sont : le syndrome de Lynch ou Hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma cancer (HNPCC) qui représente un risque majeur (jusqu’à dix-neuf fois), la polypose familiale qui conduit cependant à un cancer gastrique dans moins de 10% des cas, et la mutation du gène de la cadherin-E (CDH1) qui est responsable de cancers gastriques de type diffus (ainsi que de carcinomes du sein lobulaires). Des critères de consensus pour le diagnostic de cancer gastrique familial ont été proposés (tableau 1) afin de proposer un dépistage génétique.13 Le groupe à l’origine de ce consensus recommande une Tableau 1. Critères de consensus pour le diagnostic de cancer gastrique familial par l’International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) gastrectomie prophylactique dès l’âge de vingt ans en cas de mutations de CDH1. Ces critères complètent les critères de Bethesda et d’Amsterdam utilisés pour le dépistage du HNPCC. PATHOLOGIE ET CLASSIFICATION Il existe actuellement deux classifications pathologiques communément utilisées. La première a été développée par Lauren et la deuxième par l’OMS. Lauren a divisé les cancers gastriques en deux types principaux : intestinal et diffus.14 Le type intestinal est constitué de structures glandulaires, généralement bien délimitées. Le type diffus est composé de petites cellules rondes qui s’étendent plus ou moins diffusément dans la paroi gastrique. La classification de l’OMS, moins communément utilisée, est basée essentiellement sur des critères morphologiques.15 Elle comprend les types papillaires, tubulaires, mucineux et à cellules en bague à sceau. La linite plastique est une unité anatomopathologique macroscopique résultant d’une infiltration extensive de la paroi gastrique par un cancer gastrique de type diffus. Son aspect typique d’estomac tubulaire rigide se voit lors d’un transit baryté. En ce qui concerne la définition du stade d’extension, la classification TNM reste le standard international (tableaux 2 et 3). Des analyses multivariées ont montré que la classification de Lauren garde une valeur pronostique, le type diffus ayant le plus mauvais pronostic même après considération du stade TNM.16 Le cancer gastrique est malheureusement souvent diagnostiqué tardivement dans les pays occidentaux. La survie à cinq ans aux Etats-Unis est de 78%, 58%, 34%, 20%, 8% et 7% respectivement pour les stades IA, IB, II, IIIA, IIIB et IV.17 La survie moyenne globale à cinq ans, tous stades confondus, est de 31% pour les femmes et de 25% pour les hommes. Ces valeurs sont comparables en Europe avec une survie à cinq ans de 25,4% pour les femmes et de 20% pour les hommes.18 CLINIQUE Les symptômes cliniques initiaux les plus fréquents sont peu spécifiques, ce qui explique le diagnostic tardif : épigastralgies, nausées, vomissements et perte pondérale. Cette dernière est plus souvent consécutive à une prise calorique insuffisante (liée à des symptômes obstructifs) qu’à un catabolisme excessif. La dysphagie est fréquente surtout dans les tumeurs proximales et entraîne un amaigrissement rapide. Il est intéressant de noter que bien qu’une spoliation occulte soit commune, une hémorragie digestive massive (méléna ou hématémèse) est Tableau 2. Classification TNM des cancers gastriques (AJCC 2002) Tumeur primaire (T) Tis Carcinome in situ (tumeur intra-épithéliale sans infiltration de la lamina propria) T1 Tumeur envahit la lamina propria ou la sous-muqueuse T2 Tumeur envahit la musculaire propre (T2a) ou la sous-séreuse (T2b) T3 Tumeur perfore la séreuse (envahit le péritoine sans invasion des structures avoisinantes) T4 Tumeur envahit les structures avoisinantes (rate, côlon, foie, pancréas, glandes surrénales, intestin grêle, diaphragme, paroi abdominale et rétropéritoine) Ganglions lymphatiques régionaux (N) N0 Pas de métastases dans les ganglions régionaux N1 Métastases dans 1 à 6 ganglions régionaux • M 2 cancers gastriques de type diffus chez un parent du 1er/ 2e degré dont un de l 50 ans ou N2 Métastases dans 7 à 15 ganglions régionaux N3 Métastases dans L 15 ganglions régionaux • M 3 cancers gastriques de type diffus chez un parent du 1er/ 2e degré à n’importe quel âge M0 Pas de métastases à distance M1 Métastases à distance (les ganglions rétropancréatiques, paraaortiques, portes, rétropéritonéaux et mésentériques sont considérés comme métastatiques) 1570 § Métastases à distance (M) Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 août 2009 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 août 2009 0 33215_1569_1575.qxp 30.7.2009 8:24 Page 3 § § § § Tableau 3. Regroupement en stade (AJCC 2002) Tumeur primaire (T) Ganglions lymphatiques régionaux (N) Métastases à distance (M) Stade 0 Tis N0 M0 Stade IA T1 N0 M0 Stade IB T1 T2a/b N1 N0 M0 M0 Stade II T1 T2a/b T3 N2 N1 N0 M0 M0 M0 Stade IIIA T2a/b T3 T4 N2 N1 N0 M0 M0 M0 Stade IIIB T3 N2 M0 N1-3 N3 N’importe quel N M0 M0 M1 Stade IV T4 T1-3 N’importe quel T relativement rare. A l’examen clinique, la trouvaille la plus fréquente signant une dissémination métastatique par voie lymphatique est la présence d’une adénopathie sus-claviculaire gauche (ganglion de Troisier ou de Virchow). On peut également trouver une adénopathie axillaire gauche (nœud d’Irish) ou une métastase périombilicale (nodule de Sœur Marie Joseph). La carcinose péritonéale se manifeste généralement par l’apparition d’une ascite. DIAGNOSTIC ET STADIFICATION Le diagnostic du cancer gastrique repose sur une biopsie par voie endoscopique (gastroscopie) ou par voie chirurgicale. Il est essentiel de pratiquer plusieurs biopsies de la zone suspecte (classiquement sept biopsies) en raison d’une mauvaise sensibilité de la biopsie unique (98 vs 70%).19 Dans le cas de certaines tumeurs de type histologique diffus, les biopsies extensives peuvent malgré tout revenir négatives en raison d’une infiltration tumorale uniquement sous-muqueuse. Il faudra alors avoir recours à des biopsies profondes. On dispose de plusieurs outils pour définir le stade tumoral (tableau 4). L’examen standard pour évaluer l’extension locorégionale est l’échoendoscopie. Elle est, de loin, le meilleur moyen d’évaluer l’extension de la tumeur primaire (stade T) ; elle procure également des renseignements de valeur sur une éventuelle atteinte ganglionnaire locorégionale (stade N), démontrant parfois de surcroît la présence de liquide libre intrapéritonéal faisant suspecter une carcinose péritonéale. Elle donne également la possibilité de ponctionner les ganglions ou masses suspectes. Il s’agit cependant d’un examen difficile, dont le rendement dépend énormément de l’expérience de l’examinateur. Ainsi, il est de plus recommandé d’effectuer un CT-scan thoraco-abdominal afin d’exclure une dissémination tumorale Tableau 4. Bilan initial avant traitement • Formule sanguine, tests hépatiques et fonction rénale • Gastroscopie avec biopsies multiples (éventuellement profondes) • Scanner thoracique et abdominal (stades N et M) • Echoendoscopie haute (stades T et N) • Transit baryté si tumeur proximale et/ou si traitement néoadjuvant • IRM et/ou ultrason hépatique en cas de suspicion de lésions hépatiques • PET-CT si bilan scanographique équivoque • Scintigraphie osseuse à envisager si clinique d’une dissémination osseuse et bilan scanographique négatif 0 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 août 2009 à distance, notamment hépatique, pulmonaire ou ovarienne (tumeur de Krukenberg), et d’étudier les aires ganglionnaires régionales. Il faut savoir qu’un CT-scan négatif ne permet pas d’exclure avec certitude une atteinte péritonéale, car sa sensibilité est mauvaise sur ce point (20% de faux négatifs).20 La laparoscopie exploratrice (ou éventuellement le lavage péritonéal) permet de s’assurer de la résécabilité en excluant la carcinose péritonéale, surtout en cas de tumeur avancée T3-T4. Enfin, le transit baryté peut quant à lui s’avérer utile en vue de l’intervention chirurgicale, surtout en cas de traitement néoadjuvant préalable, car il permet de localiser précisément la tumeur sur l’organe, ce qui sera crucial pour la tactique chirurgicale, tout particulièrement en cas de réponse complète. Il permet également de différencier une tumeur du tiers distal de l’œsophage d’une tumeur gastrique proximale, chacune exigeant une approche chirurgicale différente. Il n’y a pas actuellement de preuve qu’un PET-CT de routine apporte un bénéfice dans le cancer gastrique. Il peut toutefois contribuer à la détection de métastases lorsque le bilan effectué (CT ou IRM) est équivoque, notamment pour la détection de métastases hépatiques. Par contre, il est peu utile pour exclure une dissémination péritonéale.21 Une application prometteuse du PET-CT est la possibilité de déterminer quels sont les patients qui bénéficient d’une chimiothérapie néoadjuvante : une diminution précoce de l’hyperactivité métabolique tumorale déjà quelques semaines après le début de la chimiothérapie semble en effet prédire fidèlement la réponse au traitement.22 En l’absence d’une réponse précoce, la chimiothérapie sera alors interrompue. Cette diminution précoce de l’hyperactivité métabolique semble par ailleurs être un facteur indépendant de bon pronostic. Les marqueurs tumoraux (CEA et CA19-9) n’ont pas de place lors du diagnostic. Ils peuvent par contre s’avérer utiles dans le suivi du traitement oncologique. La scintigraphie osseuse n’est pas effectuée de routine. PLAN THÉRAPEUTIQUE Il est capital de s’entendre avec les différents intervenants sur la stratégie thérapeutique dès le diagnostic d’une Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 août 2009 1571 33215_1569_1575.qxp 30.7.2009 8:24 Page 4 § § § tumeur gastrique en raison de l’éventail des possibilités thérapeutiques. Le meilleur moyen est d’en discuter en équipe multidisciplinaire réunissant au minimum le chirurgien, l’oncologue, le radiothérapeute et le pathologue. Il est bien entendu fondamental de prendre en considération les préférences et volontés du patient afin d’opter pour une stratégie adéquate. Les objectifs de cette réunion multidisciplinaire peuvent être résumés en quelques points : 1) s’entendre sur le diagnostic histologique avec au besoin révision et/ ou complément de l’examen anatomopathologique, 2) déterminer le stade tumoral (staging) en fonction de la clinique, des examens radiologiques et endoscopiques, 3) définir l’objectif thérapeutique (curatif ou palliatif) et 4) convenir des modalités de la prise en charge (traitement néoadjuvant, chirurgie en première intention éventuellement suivie d’un traitement adjuvant, chimiothérapie ou radiothérapie exclusive) en fonction du stade tumoral mais également en tenant compte de l’âge, des comorbidités ainsi que de la présentation clinique du patient. CHIRURGIE La chirurgie est le seul traitement potentiellement curatif du cancer gastrique. Elle est recommandée pour les stades I à IIIB avec un objectif curatif. Elle peut également, de cas en cas, être envisagée à titre palliatif dans le stade IV.23 L’extension de la résection gastrique dépend de la localisation de la tumeur et consiste généralement en une gastrectomie totale pour les tumeurs proximales et subtotale pour les tumeurs distales. La résection muqueuse par voie endoscopique (Endoscopic mucosal resection ou EMR) est une technique intéressante, pour laquelle seuls les auteurs japonais et coréens ont actuellement acquis une expérience importante. L’avantage majeur de l’EMR est de préserver l’estomac, ce qui permet donc de maintenir un excellent confort digestif. Les indications à l’EMR sont strictement limitées aux lésions muqueuses n’ayant qu’un faible risque d’atteinte ganglionnaire. Une étude récente montre qu’une invasion ganglionnaire est déjà présente dans 4,8% des tumeurs limitées à la muqueuse et dans 23,6% des tumeurs envahissant la sous-muqueuse.24 Différents facteurs influencent le risque de dissémination ganglionnaire, dont les principaux sont le type histolo- 1572 gique, la superficie de la lésion primaire, la présence et la taille d’une ulcération gastrique. Des données récentes suggèrent de limiter les indications à l’EMR aux atteintes muqueuses sans ulcère indifféremment du type histologique, ou aux atteintes muqueuses d’un carcinome bien différencié avec un ulcère d’une taille inférieure à 2 cm.25 Il n’y a pas de place pour ce geste lors d’une invasion de la sous-muqueuse. Ajoutons pour terminer que la pratique de l’EMR est techniquement exigeante pour le gastro-entérologue, et que le pathologue doit également être spécialement formé à l’analyse des pièces. L’étendue de la dissection ganglionnaire lors de la gastrectomie reste largement sujette à débat. Trois niveaux de dissection ganglionnaire ont été décrits (D1 à 3).26 Le premier consiste à réséquer uniquement les ganglions périgastriques (D1). Le deuxième niveau comprend le premier avec la résection complémentaire des ganglions du tronc cœliaque et de ses branches (artères gastrique gauche, hépatique commune, et splénique) (D2). Le troisième niveau comprend les deux premiers avec les ganglions para-aortiques, rétropancréatiques, et des artères mésentérique supérieure et colique moyenne (D3). Bien que l’opinion générale (d’après les résultats de plusieurs séries rétrospectives et prospectives non randomisées) soit en faveur d’une dissection D2 plutôt que D1, aucune étude randomisée occidentale n’a pu jusqu’ici démontrer un tel bénéfice.27,28 Ces études ont démontré au contraire que le risque immédiat (morbidité et mortalité de la chirurgie) était significativement plus élevé dans le groupe D2. Il faut cependant souligner à ce propos que, dans ces études, l’intervention chirurgicale D2 § comprenait une splénectomie et une pancréatectomie distale systématiques, ce qui explique clairement l’augmentation du risque opératoire dans ce groupe. En effet, la splénectomie est un facteur de mauvais pronostic indépendant en analyse multivariée. L’expérience de l’opérateur (liée au nombre de gastrectomies effectuées par année) joue vraisemblablement un rôle important pour réduire la morbidité et la mortalité périopératoire. Une récente étude randomisée italienne a par exemple montré que le risque immédiat de la dissection D2 n’était pas supérieur à celui de la dissection D1 si les opérateurs étaient suffisamment entraînés.29 Enfin, les résultats tardifs de l’étude hollandaise ont clairement démontré qu’après onze ans la survie des patients N2 était significativement plus élevée après dissection D2 et que, sur l’ensemble du collectif, la dissection D2 offrait une probabilité significativement plus élevée de guérison que la dissection D1, pour autant qu’elle ait été effectuée sans splénectomie et/ou sans pancréatectomie distale.30 Les recommandations actuelles de l’IGCA (International Gastric Cancer Association) établies à Rome en 2005, proposent de réaliser systématiquement, en cas de chirurgie à visée curative, une dissection D2 un peu réduite (dissection de l’artère splénique limitée à ses cinq premiers centimètres), avec des indications très restrictives à la splénectomie et/ou à la pancréatectomie distale (tableau 5). L’IGCA a proposé de retenir comme critère de qualité pour la chirurgie le nombre total de ganglions réséqués : le minimum pour un staging correct est de quinze ganglions réséqués ; une chirurgie curative optimale devrait emporter un minimum de 25 ganglions. Tableau 5. Recommandations 2005 de l’IGCA (International Gastric Cancer Association) • Dissection systématique des ganglions N1 (groupes 1-6) • Dissection systématique des ganglions centraux – De l’artère hépatique (groupe 8) – De l’artère gastrique gauche (groupe 7) – Du tronc cœliaque (groupe 9) • Dissection des cinq premiers centimètres centraux de l’artère splénique (groupe 10) • Indications restrictives à la dissection complète de l’artère splénique et à la splénectomie (tumeurs gastriques proximales ou tumeurs de la grande courbure et intervention par ailleurs curative) • Indications à la pancréatectomie distale strictement limitées aux invasions tumorales directes de la queue pancréatique et intervention par ailleurs curative Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 août 2009 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 août 2009 0 33215_1569_1575.qxp 30.7.2009 8:24 Page 5 § § § § CHIMIOTHÉRAPIE ET RADIOTHÉRAPIE PÉRIOPÉRATOIRE La chimiothérapie adjuvante dans le cancer gastrique apporte un bénéfice modeste avec une diminution du risque relatif de mortalité variant entre 12% à 28% selon les méta-analyses. Toutefois, cellesci regroupent des études comprenant souvent de petits collectifs de patients et des schémas de traitement désuets.31 En absolu, la chimiothérapie adjuvante ne représenterait qu’un bénéfice sur la survie de 3 à 5%. Deux études randomisées (un bras investigationnel comparé avec une chirurgie exclusive), la première aux EtatsUnis et la deuxième en Grande-Bretagne, ont récemment influencé la prise en charge des tumeurs gastriques de chaque côté de l’Atlantique. La première a démontré un bénéfice sur la survie de la radiochimiothérapie postopératoire (chimiothérapie de 5FU et leucovorine (LV) d’induction) suivie d’une radiothérapie de 45 Gy étalée sur cinq semaines combinées avec la même chimiothérapie en début et fin de traitement. Deux cures supplémentaires de 5FU et LV ont été administrées un mois après la fin de la radiothérapie.32 Cette étude a toutefois été vivement critiquée pour la mauvaise qualité de la chirurgie gastrique, notamment de l’étendue insuffisante du curage ganglionnaire (54% des patients n’ont même pas eu un curage D1 adéquat). Le bénéfice de la radiochimiothérapie ne pourrait refléter ici qu’une compensation d’une chirurgie inadéquate. En conséquence, en Europe, celle-ci est principalement indiquée lors d’une chirurgie gastrique jugée «limite» ou insuffisante. La deuxième étude a évalué une chimiothérapie périopératoire avec trois cycles d’épirubicine, cisplatine et 5-FU avant et trois cycles après l’intervention chirurgicale.33 Celle-ci a non seulement démontré un downstaging tumoral dans le bras investigationnel mais également un bénéfice sur la survie. De plus, le taux de complications postopératoires était similaire dans les deux bras. Ce programme thérapeutique est en passe de devenir le standard en Europe. Il est recommandé pour les stades II et III. La chimiothérapie adjuvante doit être administrée dans les six à huit semaines postopératoires. Malheureusement, il est souvent difficile de la débuter en raison de l’état général précaire de la majorité des patients. Dans l’étude anglo-saxon- 0 ne, seuls 55% des patients ont pu débuter la chimiothérapie postopératoire et seulement 43% ont complété les six cycles prévus. Une explication plausible est le mauvais status nutritionnel postopératoire en raison d’apports caloriques insuffisants.34 Un suivi nutritionnel est donc capital. Une alternative est donc d’effectuer uniquement une chimiothérapie néoadjuvante. Celle-ci a comme avantage la possibilité d’évaluer la réponse au traitement avec un changement de régime si nécessaire, d’obtenir un downstaging tumoral pouvant faciliter l’intervention chirurgicale ainsi que de bénéficier d’un effet systémique précoce. De plus, il existe un avantage théorique à administrer un traitement sur une tumeur vierge de tout remaniement postopératoire (vascularisation intacte sans remodelage fibrotique postopératoire). Une étude récente a comparé une chimiothérapie néoadjuvante (quatre cycles de docétaxel, cisplatine et 5FU) suivie d’une chirurgie avec le même régime en traitement adjuvant.35 Celle-ci a confirmé le taux faible de patients pouvant bénéficier d’une chimiothérapie adjuvante (66% des patients débutent la chimiothérapie adjuvante et seulement 34% la complètent). En revanche, ce pourcentage est nettement supérieur dans le bras néoadjuvant (97% débutent la chimiothérapie et 74% la complètent) sans nuire à l’éligibilité chirurgicale (94% des patients sont opérés). Il faut souligner par ailleurs quatre réponses histopathologiques complètes dans le bras néoadjuvant. Ce schéma est par ailleurs très attractif de par une efficacité clinique et radiologique précoce (temps de réponse radiologique de 1,6 mois).36 Ce régime de chimiothérapie néoadjuvante constitue donc une alternative au régime anglosaxon, et constitue le standard actuel à l’Hôpital universitaire de Genève pour les tumeurs avec atteinte ganglionnaire ou localement avancée, considérée toutefois comme opérable (T2N+ ou T3-4 N0/N+ M0). CHIRURGIE DE CYTORÉDUCTION AVEC CHIMIOTHÉRAPIE INTRAPÉRITONÉALE La carcinose péritonéale a un très mauvais pronostic, avec une survie moyenne estimée à 6,5 mois lors d’une maladie limitée au péritoine. Il existe cependant une grande variabilité de survie en fonc- Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 août 2009 tion de l’étendue et de la taille des implants péritonéaux, avec une survie estimée à près de 9,8 mois pour des implants tumoraux inférieurs à 5 mm et seulement de 3,7 mois pour des implants plus grands que 2 cm.37 Il existe plusieurs systèmes de classification de l’étendue de la carcinose péritonéale afin d’évaluer le pronostic. Le plus communément utilisé en Europe est le système de Gilly décrit dès 1994 (tableau 6).38 Une approche thérapeutique possible, réservée aux cas de maladie strictement limitée au péritoine, consiste en l’association d’une chirurgie de cytoréduction afin d’éliminer, si possible, complètement la maladie macroscopique et d’une chimiothérapie intrapéritonéale afin d’éradiquer la maladie microscopique résiduelle. La cytoréduction chirurgicale est capitale car la chimiothérapie intrapéritonéale ne pénètre que de 2 à 5 mm dans les nodules carcinomateux. Afin d’augmenter l’efficacité de la chimiothérapie, il est possible de recourir à la chaleur. En effet, il a été démontré in vitro que l’hyperthermie a non seulement un effet cytotoxique propre à 42,5°C, mais aussi qu’elle est capable d’augmenter l’efficacité de cytotoxiques tels que la mitomycine, le cisplatine ou l’oxaliplatine.39 Plusieurs séries non randomisées ont montré des résultats encourageants. Certains sous-groupes de patients ont clairement semblé bénéficier tout particulièrement de cette intervention combinée. Le facteur pronostique le plus important est une cytoréduction complète. La survie varie donc selon l’étendue et selon le stade de la carcinose péritonéale, avec une survie médiane de dix-neuf mois pour Tableau 6. Stadification de la carcinose péritonéale selon Gilly Stade Description 0 • Pas de maladie macroscopique I • Nodules tumoraux l 5 mm de diamètre • Localisés dans une partie de l’abdomen II • Nodules tumoraux l 5 mm de diamètre • Disséminés dans tout l’abdomen III • Nodules tumoraux de 5 mm à 2 cm de diamètre IV • Nodules tumoraux L 2 cm de diamètre Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 août 2009 1573 33215_1569_1575.qxp 30.7.2009 8:24 Page 6 § § § les stades I et II alors que la survie n’est que de 6,6 mois pour les stades III et IV.40,41 De plus, la morbidité augmente en fonction de l’importance de la chirurgie de cytoréduction, atteignant 47% en cas de chirurgie extensive alors qu’elle n’est que de 16% pour les interventions limitées. Une péritonectomie combinée à une chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique nécessite donc une sélection rigoureuse de patients en excellent état général, très motivés et ayant une atteinte strictement limitée au péritoine. Il s’agit d’une chirurgie très complexe qui implique une expertise spécifique. Ce type d’intervention ne devrait donc être entrepris que dans des centres spécialisés. Une maladie extra-abdominale ou une atteinte rétropéritonéale massive représentent des contre-indications absolues. Une dissémination péritonéale secondaire est fréquemment la cause d’échec du traitement chirurgical à visée curative. Bien que les mécanismes de dissémination péritonéale soient encore débattus, la carcinose représente une extension locorégionale par voie transcœlomique, à l’inverse d’une dissémination par voie lymphatique ou hématogène. Plusieurs études randomisées, ne regroupant que de petits collectifs, se sont donc intéressées au bénéfice éventuel d’une chimiothérapie intrapéritonéale adjuvante (en l’absence d’une atteinte péritonéale documentée, chez des patients généralement au stade T3, à haut risque de dissémination) avec des résultats inconsistants. Une récente méta-analyse de ces études a cependant montré un avantage thérapeutique pour cette dernière, avec un possible bénéfice supplémentaire de l’hyperthermie.42 Les complications étaient comparables à la chirurgie exclusive hormis un risque augmenté d’abcès intra-abdominaux et de neutropénie. Bien que ces résultats soient encourageants, la majorité des études proviennent du Japon et de Corée rendant difficile la transposition des résultats dans notre population. D’autres études en Europe ou aux Etats-Unis sont nécessaires avant la généralisation de cette procédure sur notre continent. CHIMIOTHÉRAPIE PALLIATIVE Lorsque la tumeur gastrique est localement avancée et inopérable ou métastatique, les options de traitement deviennent alors plus limitées, comprenant principalement une chimiothérapie pal- 1574 liative ou des soins de confort. Ce choix doit bien sûr être fait individuellement pour chaque patient en fonction de son état général et de ses comorbidités. Si une chimiothérapie est envisageable, elle permet non seulement d’améliorer la survie mais aussi et surtout d’améliorer la qualité de vie. De même que pour le cancer du poumon métastatique, en termes de survie une combinaison est supérieure à une monothérapie. Les chimiothérapies à base de platine ont démontré une meilleure activité que les traitements historiques à bases d’anthracyclines et de 5-FU considérés comme un standard dans les années 80.43 Plusieurs triplets à base de platine ont récemment démontré une bonne efficacité que ce soit une combinaison de cisplatine, d’épirubicine et de 5-FU (ECF)44 ou des schémas utilisant des molécules plus récentes comme, par exemple, le docétaxel (Taxotere) combiné au cisplatine et au 5-FU (TCF).45 Malheureusement, malgré des taux de réponse encourageants (37-45%), la survie médiane avoisine les neuf mois (8,9-9,2 mois). Le triplet TCF a été récemment comparé au doublet cisplatine et 5-FU (CF) : au prix d’une toxicité hématologique supérieure, le triplet a permis d’obtenir non seulement une survie médiane meilleure, mais aussi le maintien plus long d’une qualité de vie acceptable.46 L’oxaliplatine représente une alternative au cisplatine. Une étude récemment publiée montre au moins une équivalence de l’oxaliplatine par rapport au cisplatine en association avec de l’épirubicine et une fluoropyrimidine (5-FU ou capécitabine).47 L’association la plus prometteuse testée dans cette étude de phase III semble bien être l’épirubicine, l’oxaliplatine et le Xeloda (EOX) avec une survie médiane de 11,2 mois. Bien que ces triplets à base de platine soient efficaces, il ne faut néanmoins pas négliger leur toxicité spécialement dans un contexte palliatif. L’association du 5-FU à de l’irinotécan permet d’obtenir des résultats similaires au cisplatine 5-FU avec une toxicité moindre,48 et représente donc une alternative aux triplets cités ci-dessus, particulièrement chez des patients avec un état général diminué. THÉRAPIES CIBLÉES § corps anti-VEGF (bévacizumab) et antiEGFR (cetuximab) dans le cancer colorectal, plusieurs études de phase II ont vu le jour en association avec du docétaxel, de l’oxaliplatine et/ou de l’irinotécan dans le cancer gastrique métastatique. Ces études ont montré des résultats encourageants avec des taux de réponses comparables, avoisinant 65% (bévacizumab ou cétuximab) et des survies moyennes atteignant jusqu’à 12,6 mois pour le bévacizumab et légèrement inférieures pour le cétuximab (9,5 mois). Ces résultats prometteurs demandent toutefois à être confirmés par des études randomisées à plus grande échelle. SURVEILLANCE Il n’y a pas de preuve dans la littérature qu’un suivi systématique à l’aide de marqueurs, d’un bilan sanguin et/ou d’examens radiologiques apporte un réel bénéfice clinique. En effet, lors d’une récidive tumorale, le traitement ne peut que très rarement être curatif. Le suivi recommandé est donc basé sur les plaintes cliniques avec un examen clinique tous les 3-6 mois au cours des trois premières années puis plus espacé ensuite.49 CONCLUSION Le cancer gastrique est une tumeur fréquente qui nécessite une prise en charge multidisciplinaire dès le diagnostic afin de déterminer la stratégie thérapeutique optimale. La chimiothérapie néoadjuvante est une stratégie prometteuse avec une bonne tolérance et l’absence de complication postopératoire supplémentaire. Elle a comme avantage l’obtention d’un downstaging tumoral évaluable cliniquement et pathologiquement et fait bénéficier d’un effet systémique précoce une plus grande proportion de patients que la chimiothérapie adjuvante. En cas d’atteinte péritonéale isolée, il est utile de référer les patients à un centre spécialisé afin d’évaluer l’indication à une cytoréduction chirurgicale associée à une chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale. Une chimiothérapie palliative permet d’assurer une bonne qualité de vie notamment en amendant la dysphagie et ainsi de favoriser une prise alimentaire suffisante, ceci pour autant que l’état général le permette. Encouragées par les bénéfices des chimiothérapies combinées à des anti- Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 août 2009 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 5 août 2009 0 33215_1569_1575.qxp 30.7.2009 8:24 Page 7 § § § § Bibliographie 1 Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. 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