POST SFPO
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POST SFPO Les cellules tumorales circulantes Actualités dans le cancer de la prostate Actualités dans le mélanome Nadège Nicolas HPM-Site Belle Isle Les cellules tumorales circulantes Catherine Alix-Pannabières Laboratoire Cellules Circulantes Rares Humaines CHRU Montpellier Les cellules tumorales circulantes En imagerie, on ne peut détecter des cancers qu‘à partir de 0,3cm d’où intérêt CTC → même après avoir enlever la tumeur solide, il reste des CTC → risque de récidives et de métastases. NB: Souvent, les CTC reforment une tumeur à l'endroit de la tumeur originelle! Intravasation Extravasation Ces CTC peuvent emprunter plusieurs voies: – Migration collectives → CTM = métastases – Insertion dans un tissu conjonctif = acquisition des Ag mésenchymateux – Insertion dans un tissu épithélial La détection des CTC : un challenge ! C’est chercher une aiguille dans une botte de foin ! Trouver des CTC/DTC au milieu de millions de cellules hématopoïètiques 4 à 5 cellules dans 15 ml de sang !!! Isolation by Size of Epithelial Tumor cells ISET enrichissement par filtration des cellules du sang sur une membrane microporeuse + technique de détection Immunomarquage ou autre Technique cytologique automatisée Technique des puces microfluidiques Technique cytologique automatisée Analyse sur 7.5 ml de sang pouvant être conservé 4 jours avant analyse. Etape 1 : centrifugation Etape 2 : enrichissement immunomagnétique sélectionne les cellules sur l’expression de EPCAM Etape 3 : les cellules isolées sont détectées En fluorescence après - marquage nucléaire (fluo bleue) - immunomarquage de la cytokératine 8,18,19 (fluoverte) et de l’antigène CD45 (fluo rouge). Les résultats sont exprimés en nombre de CTC/7.5ml Technique approuvée par la FDA dans les cancers du sein, colon, et CPHR 10 appareils en France Exemple cancer prostate: élimination des cellules CD45+ Culture de CTC + Ac anti PSA PSA sécrété par cellules cancéreuses Liaison PSA + Ac anti PSA Ajout AC fluo pour révéler le complexe Intérêt des CTC Applications cliniques des CTC Ex du sein en néoadjuvant Essai REMAGUS 02 20 à 25% des patientes CTC+ (au moins 1 CTC dans 7.5 ml de sang) La détection de CTC est un facteur pronostique indépendant après 18 mois de suivi médian pour la SSP après 36 mois pour la SG. La présence de CTC semble constituer un plus grand facteur de risque de rechute métastatique que la plupart des facteurs pronostiques habituellement utilisés en phase néo-adjuvante Applications cliniques des CTC Ex du sein métastatique 1. Information pronostique avant le traitement Intérêt d’un nième facteur? Aide à la décision thérapeutique en 1ère ligne métastatique (hormonothérapie ou chimiothérapie ?) 2. Information précoce sur l’efficacité d’un traitement Diminution des CTC en cours de ttt est associé à un meilleur pronostic Il ya une corrélation entre les taux des marqueurs sériques et la mesure des CTC 3. Information qualitative notamment sur le statut HER2 de la maladie disséminée 20 à 30% de discordance du statut HER2 entre CTC et tumeur primitive Essai sur 2000 patientes avec Cancer sein M+ 70% ont des CTC Et les 30% restant ??? DTC ??? Cellules en dormance ??? Docteur Brigitte DUCLOS Strasbourg Nouvelles modalités de traitement l’hormonothérapie Non infériorité IAS par rapport CAD Echappement à la castration Pourquoi ? Castration n’agit qu’au niveau testiculaire La tumeur synthétise ses propres androgènes = carburant pour sa croissance et prolifération De plus : - les récepteurs aux androgènes sont surexprimés en phase métastatique - hypersensibilité de ces récepteurs pour les androgènes AUTO ACTIVATION DE LA TUMEUR + corticoïdes 17 hydroxylase C17,20 lyase Abiratérone - ZYTIGA® AMM Ce médicament est indiqué en association avec la prednisone ou la prednisolone dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel. ! Ne pas arrêter Abiratérone même si élévation PSA, si gain clinique Essai de phase III en cours en pré-chimiothérapie Nouvel anti androgène : MDV 3100 Affinité pour les récepteurs aux androgènes plus importante que le bicalutamide (environ 5-8 fois plus importante). Le MDV3100 inhibe : * la translocation nucléaire du récepteur aux androgènes * ET sa fixation sur l’ADN Et induit l’apoptose des cellules tumorales prostatiques. Essais cliniques : * AFFIRM phase III MDV 3100 (240mg/j) versus placebo Cancer prostate résistant à la castration après chimio * Phase II entraine une diminution du PSA de plus de 50 % chez 62 % (40/65) des patients en échappement hormonal chimio-naïfs et chez 51 % après chimiothérapie Nouvelles chimiothérapies Cabazitaxel et Effets secondaires (82% de grade 3 dans étude Tropic) Cible osseuse : Inhibiteur de RANKL (1) Cancer prostate : tropisme osseux +++ Denosumab en cours d’étude à différents stade du cancer de la prostate androgen deprivation therapy, or ADT ! Ostéonécrose de la machoire Cible osseuse : Alpharadin (2) Radium-233 se fixant sur l’os Radioisotope : émission de particule alpha Essai de Phase III : ALSYMPCA Etude randomisée en double aveugle : CPRC et métastatique La médiane de SG du bras alpharadin (n = 541) est de 14,0 mois versus 11,2 mois pour le bras placebo (n = 268). Ce bénéfice est statistiquement significatif . L’alpharadin prolonge également significativement le temps jusqu’au premier événement osseux Cible osseuse : Cabozantinib (3) Cibler les resistances : anti-sens clusterin = OGX-011 La résistance au traitement hormonal est lié en partie à une augmentation de l’expression de gènes antiapoptotiques. La clustérine est un gène de survie cellulaire dont l’expression est augmentée après traitement hormonal. En immunohistochimie, l’expression de la clustérine est augmentée dans 80% des tumeurs prostatiques après traitement hormonal néoadjuvant et est faible dans les tissus de prostate non traités (moins de 20%) SYNERGY : Essai de phase 3 EN COURS Inhiber l’angiogénèse : Aflibercept (1) VEGF-trap affinité puissante pour récepteurs VEGF, supérieure aux anticorps-monoclonaux Inhiber l’angiogénèse : Thalidomide +/- Docetaxel (2) Inhiber l’angiogénèse : Lénalidomide +/- Docetaxel (3) Agents ciblant le système immunitaire (1) Prélèvement des cellules mononucléaires du patient, y compris les cellules présentatrices d’Ag Cellules présentatrices chargées de l’antigène PAP sont administrées au patient = inciter le syst immunitaire à repérer et à détruire les cellules cancéreuses de la prostate. Cellules sont incubées en présence d’une protéine de fusion composée de PAP (Phosphatase acide prostatique = Ag retrouvé dans 95% des cancers de prostate) et du facteur de stimulation des granulocytes et des macrophages (GMCSF) puissant stimulant de la cellule immunitaire Agents ciblant le système immunitaire : ipilimumab (2) Dr C Gaudy-Marqueste Dr L Gauthier-Villano Hôpital Timone Marseille Après 2 ou 3 administrations Prurit, eczema, pelade… Résistances apparaissent rapidement
