A . La dysfonction chronique du greffon

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UNIVERSITE DE NANTES
FACULTE DE MEDECINE
Contribution à l’étude de la dysfonction
chronique des greffons en allo- transplantation
rénale
THESE DE DOCTORAT
Ecole doctorale : CHIMIE-BIOLOGIE
Discipline : Biologie-Medecine-Santé
Spécialité : Immunologie
Présentée et soutenue publiquement par
Magali Giral
Le 03/07/2007
Devant le Jury ci-dessous
Président :
Rapporteurs : Pr. Eric Thervet
Pr. Emmanuel Morelon
Examinateurs : Pr Dominique Durand
Dr Sophie Brouard
Directeur de thèse : Pr. Jean Paul Soulillou

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AVANT PROPOS ..................................................................... 4
INTRODUCTION .................................................................................................................... 6
A . LA DYSFONCTION CHRONIQUE DU GREFFON ....................................................................... 8
I . La néphropathie chronique du transplant NCT (ou CAN pour Chronic Allograft
Nephropathy) .................................................................................................................... 10
1. Anatomo-pathologie de la NCT ............................................................................... 10
2. Pathogénie de la NCT .............................................................................................. 12
2.a. Histopathogénie de la NCT ............................................................................... 14
2.a.1. Les lésions du donneur ............................................................................... 14
2.a.2. La dégradation architecturale ..................................................................... 14
2.a.3. La fibrose .................................................................................................... 15
2.a.4. Le vieillissement ......................................................................................... 15
2.a.5. La transition épithélio-mésanchymateuse .................................................. 16
2.b. Histopathogénie du rejet chronique « vrai » ..................................................... 17
2.b.1. La vasculopathie ......................................................................................... 17
2.b.2. L‟atteinte des capillaires. ............................................................................ 17
2.b.3. La glomérulopathie d‟allogreffe ................................................................. 17
3. Physiopathogénie de la NCT et du rejet chronique «vrai» ....................................... 20
3.a. Les Causes immunologiques ............................................................................. 20
3.a.1. Rejet aigu et infra-clinique ......................................................................... 20
3.a.2. Le HLA matching .......................................................................................... 23
3.a.3. L‟ Immunisation HLA et non-HLA avant et après la greffe ...................... 25
3.a.3.2. L‟Immunisation post greffe. ................................................................ 28
3.a.3.3.Le Dépôt de C4d dans le greffon .......................................................... 28
3.a.3.4. L‟Hypothèse du rôle de l‟autoimmunité dans le Rejet chronique ....... 31
3.a.4. La re-transplantation ................................................................................... 31
3.a.5 .L‟iImplication des deux voies d‟alloreconnaissance dans la pathogénie de
la NCT avec rejet chronique. ................................................................................ 32
3.a.5.1. L‟Alloreconnaissance indirecte ........................................................... 32
3.a.5.2. L‟Alloreconnaissance directe .............................................................. 32
3.a.6. L‟Implication de la fonction de régulation ................................................. 33
3.a.7. La Non compliance / Sous immunosuppression ........................................ 34
3.a.8. L‟âge du donneur ........................................................................................ 35
3.a.9. L‟âge du receveur ....................................................................................... 35
3.b. Les causes non immunologiques ....................................................................... 37
3.b.1. La qualité du greffon .................................................................................. 37
3.b.1. 1. Les lésions du donneur ....................................................................... 39
3.b.1. 2. La mort encéphalique ......................................................................... 41
3.b.2. Le DGF/Ischemie froide ............................................................................. 42
3.b.3. L‟Effet du sexe du donneur et du receveur ................................................ 44
3.c. Les facteurs de progression ............................................................................... 45
3.c.1. La proteinurie facteur de progression de la NCT ....................................... 45
3.c.2. L‟hypertension artérielle du receveur ......................................................... 47
3.c.3. La dyslipidémie .......................................................................................... 48
3.c.4. L‟obésité ..................................................................................................... 49
3.c.5. Le tabac ...................................................................................................... 49
3.c.6. Le diabète ................................................................................................... 50

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3.c.7. L‟hyperparathyroidie .................................................................................. 51
3.c.8. L‟inflammation chronique et le stress oxydatif .......................................... 51
3.c.9. L‟hyperfiltration ......................................................................................... 52
II. Les causes spécifiques de dysfonction chronique des greffons : ................................. 56
1. L‟infections à BK virus ............................................................................................ 56
2. La toxicité aux inhibiteurs des calcineurines ........................................................... 56
3. La récidive de la maladie initiale et la glomérulopathie de novo ............................. 56
5. Le reflux vésico-urétéral. ......................................................................................... 57
6. La pyélonephrite aiguë ............................................................................................. 57
B. LA BASE DE DONNEES D.I.V.A.T. (DONNEES INFORMATISEES ET VALIDEES EN
TRANSPLANTATION) .............................................................................................................. 58
1. Historique ..................................................................................................................... 58
2. Projets collaboratifs avec les partenaires du réseau : ................................................. 59
3. Cellule de Biostatistique du réseau DIVAT .................................................................. 59
4. Production scientifique du réseau : ............................................................................. 60
RESULTATS .......................................................................................................................... 62
A. IMPACTS DES ÉPISODES DE PYELONÉPHRITES SUR LA DYSFONCTION DES GREFFONS ..... 66
ACUTE GRAFT PYELONEPHRITIS AND LONG-TERM KIDNEY ALLOGRAFT OUTCOME ................ 66
B. RÔLE DE L‟INADÉQUATION ENTRE LA MASSE DU GREFFON RÉNAL ET LA MASSE DU
RECEVEUR ............................................................................................................................. 83
C RÔLE DES PARAMÈTRES DE RÉANIMATION DU DONNEUR EN ÉTAT DE MORT
ENCÉPHALIQUE DANS LA REPRISE DE FONCTION DES GREFFONS RÉNAUX. ............................. 94
Gelatin other than HES >1250 ml .......................................................... 111
CONCLUSION ..................................................................................................................... 123
BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................... 126
ANNEXE ............................................................................................................................... 140

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Contribution à l’étude de la dysfonction
chronique des greffons en allo- transplantation
rénale
AVANT PROPOS
La transplantation rénale est le traitement de choix en cas d‟insuffisance rénale chronique terminale.
Elle améliore la mortalité et la morbidité des patients. Elle permet une réinsertion socio-
professionnelle et une amélioration de la qualité de vie des patients. La survie des greffons s‟est accrue
considérablement durant ces vingt dernières années en majeure partie grâce à une meilleure efficacité
et tolérance des traitements immunosuppresseurs, mais aussi grâce à une plus grande compréhension
et attention données à tous les autres paramètres associés à la greffe. Il est maintenant assez clairement
établi que la survie des greffons est corrèlée autant à des facteurs dit « immunologiques » que « non
immunologiques ».
L‟objectif de ce travail porte sur la mise en évidence de facteurs dits « non immunologiques » de perte
des greffons qui nous conduiront à discuter les mécanismes immunologiques et inflammatoires qui en
découlent et qui mènent invariablement à la perte des greffons. Dans la première partie je me suis
intéressée aux causes et conséquences des pyélonéphrites aiguës sur le rein greffé ouvrant la
discussion sur le “ signal de danger”. La deuxième partie porte sur l‟effet de l‟inadéquation entre la
masse du greffon rénal et la masse du receveur sur la fonction précoce et le devenir à long terme des
transplantations, permettant de discuter du rôle de l‟hyperfiltration dans genèse de la
glomérulosclérose et artériosclerose du greffon. Enfin, la troisième partie est une analyse sur les
facteurs de risque de survenue d‟un retard au démarrage des greffons, traduction clinique du syndrome
d‟ischémie reperfusion et plus particulièrement des paramètres liés au donneur en état de mort
encéphalique et aux paramètres de réanimation.

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INTRODUCTION