Effets indésirables médicamenteux Pharmacovigilance

Effets indésirables
médicamenteux
Pharmacovigilance
Céline VILLIER
Centre Régional de Pharmacovigilance
Institut de Formation en Soins Infirmiers – 1ère Année
Année universitaire 2014 - 2015
Définitions
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Effet indésirable (EI)
• Réaction nocive et non voulue à un
médicament se produisant aux posologies
normalement utilisées chez l ’homme pour
la prophylaxie le diagnostic ou le
traitement d ’une maladie ou la
modification d’une fonction physiologique
ou résultant d’un mésusage
• Merci de ne plus parler d’effets
secondaires
Mésusage
• Utilisation non conforme aux
recommandations du RCP
• Plus largement :
– l’usage inapproprié par rapport aux données
de référence, survenant au cours de la chaîne
de soins et exposant un patient donné à un
risque avéré ou potentiel, sans bénéfice
corrélatif
– l’usage dans des conditions normales
d'utilisation en dehors des indications
autorisées.
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Abus
• Usage excessif intentionnel, persistant ou
sporadique, de médicaments, accompagné de
réactions physiques ou psychologiques nocives.
• Plusieurs situations :
– Abus de médicaments ne contenant pas de
substances psychoactives : déclaration au système
de pharmacovigilance.
– Abus de substances psychoactives : déclaration au
système d’évaluation de la pharmacodépendance,
également géré par l’AFSSAPS
• Communications étroites entre les 2 systèmes
Erreur médicamenteuse
• Tout évènement iatrogène
médicamenteux évitable résultant d’un
dysfonctionnement non intentionnel dans
l’organisation de la prise en charge
thérapeutique médicamenteuse du patient.
• ex : prescription, communication des
ordonnances, étiquetage emballage des
médicaments dénomination, préparation,
délivrance, dispensation, information ou
éducation du patient, suivi thérapeutique
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Pharmacovigilance
• La pharmacovigilance englobe la prévention,
l’identification, l’évaluation et la correction du
risque médicamenteux potentiel ou avéré
(iatrogénie médicamenteuse). Elle s’attache
notamment à évaluer les facteurs évitables du
risque médicamenteux.
– signalement des effets indésirables consécutifs à
la prise d’un médicament et le recueil des
informations les concernant
– enregistrement, l’évaluation et l’exploitation de
ces informations dans un but de prévention
– la réalisation de toutes études et de tous travaux
concernant la sécurité d’emploi des médicaments
Une nécessité de Santé Publique
4
Bases statistiques
• Au cours des essais cliniques, un EI dont la
fréquence est de 1/n, sera détecté avec 95% de
chance si la population de l’essai est de 3n.
• Règle qui découle de la loi de Poisson, loi
statistique qui s’applique à la détection des
événements de faible fréquence.
– ex 1: un EI de fréquence 1% sera détecté dans les
essais sur + de 300 patients
– ex 2 : un EI de fréquence 0.1% (fréquence classique)
sera détecté dans les essais sur + de 3000 patients > mauvaise détection car souvent les effectifs sont
inférieurs
Environnement réel
• Nécessité d’une surveillance post-marketing dans les
conditions réelles d’utilisation :
– Les populations plus à risques d’effets indésirables ne sont pas
testées. Les patients inclus dans les études ne sont généralement
pas des
•
•
•
•
•
•
Insuffisants rénaux
Insuffisants hépatiques
Femmes enceintes
Femmes allaitantes
Enfants
Patients polypathologiques
– Arrivée d’un nouveau médicament sur le marché qui interagit avec
d’autres médicaments dont il va modifier le rapport bénéfice/risque
– Interactions avec des plantes, avec des dispositifs médicaux
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Différents types d’effets indésirables
Classification de l’OMS
• Les effets indésirables sont classés en 6
groupes :
• A : Augmented
• B : Bizarre
• C : Chronic
• D : Delayed
• E : End of use
• F : Failure
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Classification de l’OMS
• Type A : EI prévisibles
– liés aux caractéristiques pharmacologiques
– généralement connus lors de la mise sur le marché
– liés à l ’action principale
• ex : mucite et cytostatiques
– liés à une action latérale
• ex : effets AC des phénothiazines
• Type B : EI imprévisibles
– idiosyncrasiques
– non dose-dépendants
• ex : réaction immuno-allergique
• ex : polymorphisme génétique sur le CYP2D6
EI aigus / retardés
• Aigus
– ex : choc aux produits de contraste iodés
– ex : asthme sous aspirine
• Subaigus
– ex : IR aux aminosides
• Chroniques
– ex : HTAP et anorexigènes
• Retardés
– ex : éruption maculopapuleuse 2j après l’arrêt d’un
macrolide
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Syndrome de sevrage
• Ensemble des troubles somatiques présentés
au décours de l’arrêt d’un médicament
• Troubles différents de ceux de la pathologie
initiale pour laquelle le traitement a été prescrit
• Soulagés par la réadministration du médicament
ou d’un médicament de la même famille
– ex : sevrage aux Bétabloquants
– ex : sevrage aux Benzodiazépines
EI liés à une inefficacité
• Sont considérés comme des EI les cas
d ’inefficacité thérapeutique des :
– Contraceptifs
– Vaccins
– Médicaments utilisé pour des maladies
mettant
en jeu le pronostic vital
• Doivent être déclarés s’ils sont graves
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EI paradoxal
• Surtout avec les psychotropes
• Liés à la levée d’inhibition
– Suicide sous antidépresseur
– Agitation sous BZD
EI évitable / inévitable
• Inévitable
– ex : réaction allergique
– ex : vomissements sous morphiniques
– ex : réaction paradoxale sous BZD
• Evitable : résulte d’un dysfonctionnement
–
–
–
–
ex : posologie inadéquate
ex : confusion entre 2 patients
ex : réexposition à un allergène
ex : non respect d’une CI ou d’une PE
• La réintroduction volontaire d’un médicament ayant déjà
entrainé un EI grave est considérée comme une faute
médicale
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Effet placebo / nocebo
• Placebo : je plairai
• Peut être efficace :
– 30% des patients dépressifs
– 50% des migraineux
– 30 % des patients avec céphalées de tension
• N’existe que si le patient est informé qu’un ttt efficace va
lui être administré
• Améliore les symptômes psychiques et somatiques
• Réponse quelle que soit la structure psychologique du
patient
• L’effet antalgique du placebo serait lié au système des
opioïdes endogènes. L’administration préalable de
naloxone antagonise les effets du placebo.
Effet placebo / nocebo
• Nocebo : je nuirai
• Peut être à l’origine d’effets négatifs
– ex : effet de la blouse blanche et accès hypertensif
– ex : pseudosevrage : on fait croire à un patient que l’on remplace son
traitement anxiolytique par un placebo, (alors qu’en fait on continue à lui
administrer son anxiolytique) et il développe un syndrome de sevrage
– ex : une injection de NaCl peut donner des douleurs aux patient auquel
on fait croire que c ’est une substance algogène
• Augmentation des manifestations anxieuses
• Dépendant du type psychologique du patient
• Attention ne pas prévenir systématiquement les patients des EI sous
peine de les voir se manifester
10
Infirmiers et les effets indésirables
Obligations réglementaires
• L’infirmier est tenu de surveiller les effets des
médicaments qu’ils administrent (article R4311
du CSP)
• Obligation de déclaration immédiate des EI liés
aux médicaments dérivés du sang (décret de
pharmacovigilance du 6 mai 1995)
• L’infirmier peut être amené à conseiller ou
administrer des médicaments dans le cadre de
protocoles prédéfinis. Il s’agit notamment :
– Des protocoles antalgiques
– Des soins d’urgence
– Pour la contraception et certains vaccins la
prescription n’est pas nécessaire (voir L43111 L5134-1 )
11
En pratique…
Principales manifestations
• Les EI peuvent mimer toutes les pathologies
existantes, voici quelques exemples :
– Réactions cutanées : urticaire, eczema, pustulose
exanthématique aigue généralisée, syndrome de
Lyell, syndrome de Stevens Johnson, érythème
polymorphe, DRESS drug rash with eosinophilia and
systemic symptoms
– Réactions hépatiques : cytolyse, cholestase, hépatite
auto-immune
– Troubles cardiaques : torsades de pointe,
bradycardie, tachycardie, infarctus
– Troubles neurologiques : méningite aseptique,
migraine, hypertension intracranienne
– Hémorragie
– Troubles ioniques : hyponatrénie, hypokaliémie
– Troubles musculaires : rhabdomyolyse
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EI classiquement observés par les
infirmiers
•
•
•
•
•
•
Réactions liées à la perfusion
Réactions au point d’injection
Réactions aux antiseptiques
Réactions d’allure allergique
Réactions aux anticoagulants
Réactions aux psychotropes
Réactions liées à la perfusion
•
Avec les médicaments de nature protéique (fièvre, frissons, sueurs,
bouffées de chaleur, myalgies, oppression thoracique, érythème)
–
–
–
–
–
•
Avec les médicaments histamino-libérateurs (érythème, urticaire, prurit,
oedème de Quincke , bronchospasme) :
–
–
–
–
–
•
Immunoglobulines polyvalentes
Erythropoïétine
Interférons
Anticorps monoclonaux
La forme grave est celle du syndrome de relargage des cytokines
Morphiniques
Produits de contraste iodés
Dextrans
Vancomycine
Certains curares
Garder à l’esprit que :
– si les troubles surviennent dès la 1er administration, le mécanisme n’est très
généralement pas immuno-allergique ( car le système immunitaire n’a pas eu
assez de temps pour reconnaître le médicament comme un étranger)
– On peut réintroduire sous prophylaxie antihistaminique et corticoïde
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Réactions au point d’injection
• Hématome, douleur liées au geste
• Réactions veineuses
– Agression chimique endothéliale qui peut conduire à une
veinite : avec les produits trop acides, trop basiques,
hyperosmolaires (trop concentrés par rapport au plasma)
– Décrochage de thrombus responsable d’embolie à
distance
• Réactions cutanées
– Réaction inflammatoire : douleur, rougeur, oedème,
induration
– Réactions immuno-allergiques
• Immédiates : urticaire, érythème
• Retardées : eczema
• Extravasations de produits cytostatiques avec risque de
nécrose différée
Réactions aux antiseptiques : alcool
• Risque de passage transcutané surtout en cas
d’application répété chez les nouveaux-nés
• Brulures cutanées chimiques chez les sujets à
peau fragile
• Réaction allergique à la tartrazine colorant jaune
contenu dans l’alcool modifié
– Urticaire
– Très rare
– Pas de réaction croisée avec les AINS contrairement
à ce qui est dit dans de nombreux bouquins
14
Réactions aux antiseptiques :
Chlorhexidine
•
•
•
•
Irritation à fortes concentration
Eczema de contact
Choc anaphylactique (rare)
Remplacement de la chlorhexidine aqueuse par
de la chlorhexidine alcoolique au CHU en 2008 > signalement de 4 cas de brulures au point
d’application chez les patients dialysés au 14ème
• Neurotoxique en cas d’exposition accidentelle
du système nerveux
Réactions aux antiseptiques :
dérivés iodés
• Irritations, brulures d’allure caustique
• Réactions d’hypersensibilité retardée : Eczéma de contact,
érythème polymorphe à la partie povidone de la molécule, ou
au nonoxynols entrant dans la composition
• Réactions d’hypersensibilité immédiate (urticaire, choc
anaphylactique ) avec IgE +
• Risque de passage systémique avec des dysthyroidies :
– Sur de larges surfaces ou sur des brulures étendues, chez
les nouveau-nés, en cas de plaie profonde
– Inexistant chez le sujet sain (RAS pour le lavage
chirurgical des mains ou chez les patients dialysés)
• On peut administrer de la Cordarone, de l’alcool
iodé, les produits de contraste iodés, de l’iode
radioactif, manger des huitres, du sel iodé…
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L’allergie à l’iode n’existe pas
• Les patients étiquetés faussement allergiques à l’iode ont fait en
réalité :
– Un eczema de contact à la Betadine
– Une réaction d’histamino-libération aux produits de contraste
iodés utilisés en radiologie : erythème, urticaire, prurit oedeme
de Quincke , bronchospasme (histaminolibéartion sans pas
d’immunisation)
– Une réaction aux fruits de mer ou aux crustacés (sensibilisation
vis-à-vis de certaines protéines)
– Une réaction d’accumulation ou de sensibilisation à l’amiodarone
(cutanée, photosensibilisation, hépatique, pulmonaire…)
• Ne noter dans le dossier que les symptômes rapportés par le
patient et le nom du produit ou la classe pharmacologique en cause
• Dire qu’un patient est allergique à l’iode et comme dire « Attention »
mais on ne sait pas à quoi conduit à des évictions
médicamenteuses intempestives et à une perte de chance
Réactions d’allure allergique…
• … mais qui n’en sont pas
• Syndrome de Hoigné : précipitation intravasculaire de
cristaux de penicillines injectables
• Réaction de Jarisch-Herxheimer : traitement antibiotique
des infections à spirochetes -> libération de toxines ->
tableau qui dure 3 semaines : arthralgies, fièvre,
hypotension, prurit
• Réactions vagales
• Oedeme de Quincke sous IEC : déficit enzymatique des
enzymes qui métabolisent la bradykinine
• Choc au crémophor (excipient de la ciclosporine
injectable) : activation directe du complément
• Syndrome de Widal aux AINS
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Réactions aux anticoagulants
• Utilisation incontournable mais morbi-mortalité très importante
• EI commun : les hémorragies
– Souvent sur traumatisme ou des lésions préexistantes
– Parfois spontanées (grand droit, psoas)
– En relation avec des interactions médicamenteuses
• L’infirmier doit savoir reconnaître les 1ers signes hémorragiques :
hématomes, épistaxis, gingivorragies, pâleur, hypotension
• AVK
– Nécroses en début de traitement
– Grossesse : Malformation en cas d’exposition au cours du 1er trimestre
• Héparines et HBPM
– Thrombopénie directe avec effet potentialisateur de l’agrégation induite
par d’ADP : précoce et peu grave
– Thrombopénie immuno-allergiques suivi de complications thromboemboliques : retardé avec des conséquences gravissimes
– Réactions au point d’injection
• Bulles hémorragiques
• Réactions eczematiformes avec un fort pourcentage de réactions croisées
Réactions aux psychotropes
•
•
•
Sédation, somnolence, confusion
Incoordination motrice, myorelaxation responsable de chute –> forte morbimortalité chez les sujets âgés
Benzodiazépines
– Troubles de la mémoire avec les benzodiazépines
– Dépendance temps dépendante mais pas dose dépendante
•
Antidépresseurs
– Abaissement du seuil épileptogène
– Hyponatrémie responsable de troubles neurologiques (somnolence, coma en
relation avec un œdème cérébral)
– Syndrome sérotoninergique (fièvre, sueur, diarrhée, paresthésies
– A l’arrêt syndrome de sevrage physique (pas de dépendance psychique)
•
Neuroleptiques
– Troubles extrapyramidaux (dystomies aigues, syndrome parkinsonien,
dyskinésies tardives)
– Syndrome malin des neuroleptiques (fièvre , raideur musculaire)
– Prise de poids avec les nouveaux antipsychotiques
17
EI des médicaments relevant de la
compétence des infirmiers
•
•
•
•
Paracétamol
AINS
Vaccins
Contraception d’urgence
EI du paracétamol
• Troubles hépatiques
– En surdosage
– A posologie normale chez les sujets déjà fragilisés sur le
plan hépatique
– Signes cliniques : nausées, vomissement, ictère,
encéphalopathie, mais il peut très bien n’y avoir aucun
signe au début
– Signes biologiques : cytolyse hépatique objectivée par une
élévation des transaminases
• Eruption cutanées variées : urticaire, angioedème,
Stevens Johnson, Lyell, érythème pigmenté fixe
• Troubles hématologiques : thrombopénie, leucopénie,
pancytopénie
• Aucun problème pendant la grossesse et l’allaitement
18
EI des AINS
•
Effets digestifs
– Inconfort/douleur par agression locale pH dépendante
– Hémorragies digestives par inhibition de la COX1
• Quelle que soit la voie d’administration
• Risque maximal au–delà de 8 j de traitement
•
Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle par vasoconstriction de l’artériole
afférence -> chute du débit de filtration glomérulaire
– Chez le sujet âgé
– Interaction avec les IEC et les sartans
•
Réactions d’hypersensibilité :
– Allergique : cutanée, hématologique, rénale, pancréatique, pulmonaire…-> on
n’est pas allergique aux AINS de structure chimique différente
– Non allergique : bronchospasme (la COX étant inhibée, le métabolisme est
reporté vers la voie des leucotriènes) -> on fait des réactions à tous les AINS
•
•
•
Hypertension artérielle avec diminution de l’efficacité des antihypertenseurs
Augmentation de la morbi-mortalité cardiovasculaire (infarctus et AVC)
Pendant la grossesse :
– Insuffisance rénale fœtale dès la fin du 5ème mois
– Mort in utero par fermeture prématurée du canal artérielle : 1 seule prise peut
suffire en fin de grossesse
•
Pendant l’allaitement : pas de problème
EI des vaccins
• Malaise vagaux en relation avec une anxiété anticipatoire ou la
douleur de l’injection
• Réactions locales
– Inflammation, induration
– Lésion accidentelle d’un nerf
• Réactions d’activation du système immunitaire non spécifiques (très
fréquentes >10-15%)
– Fièvre, adénopathies, asthénie, myalgies, diarrhées (durée < 72h)
• Réactions allergiques (très rares)
– Eruption urticarienne, odème de Quincke, choc
– Pb des vaccins cultivés sur œuf chez les patients allergiques à l’oeuf
• Risque de maladie démyélinisante
– Avec le vaccin hépatite B non confirmé par les études
pharmacoépidémiologiques
– Avec les vaccins grippaux : risque de syndrome de Guillain Barré bien
supérieur lorsqu’on est atteint de la grippe
• Risque d’autisme avec le ROR : non confirmé par les études
épidémiologiques
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EI de la contraception d’urgence
• Signes digestifs : nausées, vomissements, maux
de tête, ballonnement
• Signes gynéco : saignements, tension
mammaire
• L’absence de règles dans les 21 jours qui
suivent doit faire évoquer une grossesse (avec
un risque d’ectopie) -> test de grossesse
• Quelques cas anecdotiques de thrombose
veineuse profonde et d’AVC ischémique mais
pas assez pour dire qu’il y a une augmentation
du risque (la grossesse est une situation bien
plus a risque de ce point de vue). Le risque est
miminisé dans le Norlevo qui ne contient que du
levonorgestrel.
Des précautions simples pour éviter
certains EI
• Prendre les biphosphonates et les tétracyclines
au lever (pas au coucher) et avec une grand
verre d’eau pour éviter les ulcérations
oesophagiennes
• Changer tous les jours de site d’injection souscutanée pour éviter des lipodystrophies
(insulines, héparines)
• Rincer la bouche après les aérosols
– cortisoniques
– atropiniques
• Pas d’injection intramusculaire chez les patients
sous anticoagulants
20
Surveillance des effets indésirables
•
L’infirmier peut détecter des EI
–
–
•
Mais pas de paranoïa excessive !
–
–
–
–
–
•
Immédiatement après l’administration
Ou retardés
Ne pas formuler des hypothèses cliniques trop compliquées
Ne pas générer de faux signal en déclarant trop vite les cas car avec le diagnostic peut
récuser le rôle du médicament
Ne pas imputer des symptômes à un médicament qui a été commencé après (biais
protopathique)
Etiqueter trop vite des patients comme « allergiques » conduit à des évictions intempestives
et ensuite à une perte de chance
Garder à l’esprit que le risque de réactions croisées est surestimé et a été objectivé surtout
pour les réactions cutanées
Conduite à tenir
–
–
En référer au médecin pour avoir son avis et voir si d’autres explications que l’origine
médicamenteuse sont possibles
Si ce n’est pas possible dans l’immédiat, noter les symptômes dans le dossier pour pouvoir
en parler ultérieurement
•
•
•
•
•
•
–
Pour une diarrhée sous Augmentin ne pas noter « allergie aux pénicillines »
Pour une éruption maculopapuleuse sous Zeclar ne pas noter « allergie au Zeclar »
Pour un DRESS sous Tegretol ne pas noter « allergie au Tegretol »
Pour un syndrome cérébelleux sous Tegretol ne pas noter « intolérance au Tegretol » mais démarche
ébrieuse, tremblement, dysmétrie
Pour une phototoxicité à l’ofloxacine ne pas noter « photoallerie aux FQ »
ON GARDE LES SYMPTOMES BRUTS ET LE NOM DU MEDICAMENT CONCERNE
Possibilité d’appeler le centre de pharmacovigilance
Déclaration au CRPV
• Données minimales à fournir
–
–
–
–
nom et adresse du déclarant
nom des médicaments
symptômes
nom du patient, sexe et age
• Idéalement
–
–
–
–
antécédents médicaux
dates de début et de fin des traitements
dates de début et de fin de l ’EI
examens complémentaires effectués pour éliminer
d’autres étiologies
– n° de lot pour les MDS
• Fournir ultérieurement tout nouvel élément excluant une
étiologie médicamenteuse
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A quoi sert le Centre Régional de
Pharmacovigilance
• Répondre à toute question sur les médicaments
: rôle de prévention
– Puis-je administrer tel médicament avec tel autre
– Ce que j’observe, est-ce bien un EI ?
– Puis-je réadministrer le médicament en cas de
problème antérieur ?
• Enregistrer les cas graves et inattendus
– Faire remonter les signaux en provenance du terrain
– Mesures de santé publique au niveau local ou
national
Pour nous contacter
•
•
•
•
Centre Régional de pharmacovigilance
Tel : 04 76 76 51 45
Fax : 04 76 76 56 55
Mail : [email protected]
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Institut de Formation en Soins Infirmiers – 1ère Année
Année universitaire 2014 - 2015
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