Antigène prostatique spécifique : un bilan 15 ans après sa découverte

RESUME
Quinze ans après sa découverte, le PSA est le
meilleur marqueur du cancer de la pro s t a t e .
Nous revoyons les caractéristiques biomolécu-
l a i res et les méthodes de dosage du PSA. Nous
définissons sa place dans le diagnostic du cancer
p rostatique, et nous discutons de son intérêt
dans le suivi des patients traités.
Mots clés : Cancer de la prostate, antigène prostatique
spécifique.
Progrès en Urologie (1994), 4, 171-180
INTRODUCTION
Durant plus d’un demi siècle, les phosphatases
acides prostatiques (PAP) ont été considérées
comme le marqueur de référence de l’adénocarci-
nome prostatique, et ce malgré l’existence de nom-
breux faux positifs et négatifs.
La mise en évidence par W A N G et coll., en 1979
[48], d’une enzyme prostatique exclusivement pro-
duite par la glande, l’antigène prostatique spécifique
(PSA), a entraîné une nouvelle approche diagnos-
tique et thérapeutique du cancer de la prostate.
Quinze ans après la découverte du PSA nous propo-
sons de faire le point des connaissances et de l’expé-
rience de ce marqueur unique à bien des égards.
Caractéristiques biomoléculaires du PSA
Le PSA est une glycoprotéine d’un poids moléculai-
re de 34 000 daltons, composée de 240 acides ami-
nés. Le gène codant la molécule a été localisé sur le
chromosome 19 et séquencé complètement [38].
Le PSA présente des homologies avec les pro-
téases de la famille des kallikréines et jouerait un
rôle dans l’hydrolyse du sperme et la fertilité mas-
culine [26].
La molécule est produite par les cellules épithé-
liales de la prostate et est considérée comme spéci-
fique de cet organe. Cependant, la mise en évidence
de PSA au niveau des urines de patients ayant subi
une ablation complète de la glande prostatique lais-
se suspecter une production par les glandes péri-
uréthrales [18]. De plus on a trouvé du PSA en
grande concentration dans la salive, et la molécule
a été mise en évidence par immuno-histochimie au
niveau des cellules de la glande parotide [8].
La demi-vie du PSA est estimée entre 2,2 jours
[47] et 3,2 jours [32]. Ce temps de demi-vie n’est
pas modifié par la ligature des uretères chez des
souris inoculées avec des cellules cancéreuses pros-
tatiques humaines; par contre, il est augmenté après
ligature du canal hépatique chez les mêmes ani-
maux. Le système hépato-biliaire jouerait donc un
rôle prépondérant dans le métabolisme et l’excré-
tion de la molécule [15]. Une étude réalisée chez
des patients insuffisants rénaux dialysés confirme
l’absence d’élimination rénale du PSA [29].
Il n’y a pas de variation nyctémérale des taux de
PSA; par contre, on a constaté, sans pouvoir
l ’ e x p l i q u e r, une diminution (pouvant atteindre
50%) des taux de PSA dosés chez des patients hos-
pitalisés (sédentaires et alités) par rapport aux taux
dosés chez les mêmes patients en ambulatoire. Il
est dès lors recommandé de réaliser le dosage du
PSA chez des patients ambulatoires [32].
Manuscrit reçu le 21 novembre 1993.
Adresse pour correspondance : Dr. T. Janssen, Service
d'Urologie, Cliniques Universitaires de Bruxelles, Hôpital
Erasme, 808, route de Lennik, 1070 Bruxelles, Belgique.
Progrès en Urologie (1994), 4, 171-180
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Antigène prostatique spécifique : un bilan
15 ans après sa découverte
Thierry JANSSEN, Claude SCHULMAN
Service d'Urologie, Hôpital Erasme, Bruxelles, Belgique
ARTICLES DE REVUE

Deux méthodes de dosage du PSA
Plusieurs dosages du PSA sérique sont actuelle-
ment disponibles. Leur connaissance est importan-
te pour l’interprétation des résultats.
• Le Yang Pros-Check PSA Assay (Ya n g
Laboratories-Travenol®) est un test radio-immu-
nologique utilisant des anticorps polyclonaux de
lapin reconnaissant de multiples épitopes antigé-
niques sur le PSA. La limite normale supérieure
du test est fixée à 2,5 ng/ml.
• Le Tandem-R PSA Assay (Hybritech ®) est un
dosage radio-immunologique utilisant deux anti-
corps monoclonaux de souris dirigés contre deux
épitopes du PSA. La limite normale supérieure
est fixée à 4 ng/ml. Pour éviter la manipulation
d’anticorps radioactifs, une méthode de dosage
immuno-enzymatique, utilisant les mêmes deux
anticorps monoclonaux marqués par la phosphata-
se alcaline, a été mise au point Tandem-E PSA
Assay) et possède le même seuil de normalité que
le dosage radio-immunologique.
En général on considère que les valeurs du dosage
polyclonal (Yang Pros-Check) sont 1,4 à 1,9 fois
plus élevées que celles du dosage monoclonal
(Tandem-Hybritech) [16].
Le dosage monoclonal est actuellement le plus uti-
lisé, cependant, plusieurs études ont été réalisées
en se basant sur les résultats du dosage polyclonal.
De plus, plusieurs autres tests sont introduits sur le
marché.Dès lors, la comparaison des diff é r e n t e s
études entre elles est difficile, et il y aurait grand
intérêt à choisir un test de référence international.
Facteurs influençant le taux sérique du PSA
PSA et manipulations endorectales
On considère généralement que les manipulations
endorectales peuvent entraîner un passage accru du
PSA des acini prostatiques vers la circulation san-
g u i n e . STA M E Y et coll. notent des taux de PSA
multipliés par deux après toucher rectal, par quatre
après cystoscopie, par cinquante après biopsies ou
résection transuréthrale de la prostate [47].
Le retour à des valeurs de base s’effectuant envi-
ron 4 semaines après résection ou biopsies prosta-
tiques [32], on recommande habituellement
d’attendre ce délai avant de doser le PSA après de
telles manoeuvres.
Deux études récentes relativisent l’influence du
toucher rectal sur le taux de PSA. CH Y B O W S K I e t
coll. notent une augmentation moyenne du PSA de
0,4 ng/ml après toucher rectal chez 143 patients, ce
qui n’entraîne pas de conséquence clinique en
terme d’attitude diagnostique ou thérapeutique
[10]. BREUL et coll. mettent en évidence une éléva-
tion significative du PSA 2 à 6 heures après le tou-
cher rectal et un retour aux valeurs initiales 24
heures plus tard. Dès lors, il semble y avoir la pos-
sibilité d’effectuer le dosage du PSA juste après un
toucher rectal, et la nécessité d’attendre 24 heures
si le dosage ne peut être réalisé moins d’une heure
après le toucher rectal [7].
En pratique, afin d’éviter toute confusion, il vau-
drait toujours mieux doser le PSA avant d’exami-
ner la prostate d’un patient.
PSA et traitement médicamenteux
L’administration d’un anti-androgène [46] ou d’un
inhibiteur de la 5α-réductase (finastéride) [31]
influence le taux de PSA à la baisse. La finastéride
(Proscar ®) étant commercialisée depuis peu
comme traitement de l’hypertrophie bénigne de la
prostate, il faudra des études complémentaires
pour évaluer la valeur du PSA dans le dépistage du
cancer prostatique chez les patients sous traite-
ment.
PSA et infection ou rétention urinaire
La prostatite bactérienne, ainsi que l’infarctus
intra-prostatique, peuvent entraîner une élévation
importante du PSA, plusieurs mois étant parfois
nécessaires avant le retour aux valeurs initiales.
De même, la rétention urinaire, dans le cadre d’une
hypertrophie prostatique, peut entraîner une impor-
tante majoration des taux de PSA [2].
La place du PSA dans le diagnostic du cancer
de la prostate
Marqueur spécifique d’ un organe mais pas d’un
cancer
L’existence d’un taux de PSA élevé ne signifie pas
nécessairement la présence d’une tumeur maligne
au sein de la prostate. En effet, il y a une relation
nette entre le volume de la glande prostatique et le
taux du PSA [47]. Ainsi, plus de 20% des patients
172

ayant une hypertrophie bénigne de la prostate ont
un PSA > 4 ng/ml (Tandem-Hybritech) [11, 32].
D’autre part, environ 20% des patients ayant un
cancer prostatique ont un PSA normal [39].
Stratégie diagnostique : toucher rectal, PSA et
échographie (Figure 1)
Le PSA n’étant pas un marqueur spécifique du can-
cer, on ne peut se baser sur son seul dosage pour la
détection précoce de l’adénocarcinome prostatique.
La valeur prédictive positive d’un PSA entre 4 et
10 ng/ml s’élève de 20 à 45% si le toucher rectal
est anormal, et celle d’un PSA > 10 ng/ml passe de
31 à 77% en cas d’association à un toucher rectal
suspect [13].
Dans une étude portant sur 2648 patients soumis au
toucher rectal, au dosage du PSA, et à l’échogra-
phie transrectale de la prostate, COONER a calculé le
nombre d’échographies et de biopsies prostatiques
nécessaires pour détecter un cancer de la prostate
selon que le PSA est < 4 ng/ml, situé entre 4 et 10
ng/ml, ou > 10 ng/ml.
De ces résultats il ressort qu’en cas de toucher rec-
tal suspect il faut toujours réaliser une échographie
transrectale de la prostate associée à des biopsies
au niveau des zones cliniquement ou échographi-
quement suspectes.
En cas de toucher rectal normal et de PSA < 4
ng/ml, seule une surveillance semble indiquée
puisque l’échographie n’apportera que peu de
bénéfice au diagnostic (40,8 échographies pour
détecter un cancer); par contre si le PSA est > 10
ng/ml, il est recommandé de pratiquer une échogra-
phie et des biopsies puisque dans ces conditions
seulement 3,2 échographies et 2,7 biopsies suff i-
sent à détecter un cancer prostatique [12].
Il est à noter que l’échographie peut aider à localiser
des anomalies (essentiellement des zones hypoécho-
gènes) au sein de la prostate, mais ne permet pas de
faire le diagnostic de cancer. Dès lors en cas de PSA
> 10 ng/ml et d’échographie normale, il y a indication
à réaliser des biopsies systématisées dans les deux
lobes prostatiques (3 biopsies dans chaque lobe).
Chez les patients présentant un PSA persistant à des
valeurs > 10 ng/ml et ayant des biopsies négatives, il
est important de recommander les biopsies puisque
dans 47% des cas celles-ci seront positives [23].
Pour les patients qui ont un PSA situé entre 4 et 10
ng/ml, l’attitude est moins tranchée, étant donné
l’influence de l’âge et du volume de l’hypertrophie
prostatique sur le taux de PSA.
Une étude réalisée par OE S T E R L I N G et coll. chez
471 hommes de 40 à 79 ans sans cancer prostatique
montre une nette corrélation entre le taux de PSA et
l’âge, ainsi que le volume prostatique. Compte tenu
d’une augmentation moyenne du PSA estimée à
0,04 ng/ml/an, une adaptation des normes a été pro-
posée (PSA sérique considéré comme normal à 3
ng/ml entre 40 et 49 ans, à 4,1 ng/ml entre 50 et 59
ans, à 5,6 ng/ml entre 60 et 69 ans, et à 7,6 ng/ml
entre 70 et 79 ans) afin d’éviter des examens de
dépistage inutiles à des patients d’âge avancé tout
en permettant la détection précoce des cancers chez
les hommes jeunes [35].
Chez les patients ayant un PSA entre 4 et 10 ng/ml,
la densité du PSA (PSAD) (taux de PSA /volume
prostatique déterminé par échographie) peut aider à
distinguer le cancer prostatique de l’hypertrophie
bénigne. Dans une étude portant sur 595 patients,
BENSON et coll. ont mis en évidence une probabilité
de cancer inférieure à 10% si la PSAD est < 0,15
[4]. Les mêmes auteurs proposent des biopsies sys-
tématisées en cas de PSA situé entre 4 et 10 ng/ml
avec un toucher rectal normal, une échographie
transrectale normale, et une PSAD > 0,15, et trou-
vent 45% de cancers. Par ailleurs, ils préconisent
une surveillance du PSA en cas de PSAD < 0,15 et
enregistrent dans 85% des cas une vitesse de pro-
gression du PSA inférieure à 1 ng/ml/an, c’est-à-
dire la vitesse de progression des adénomes bénins
[38]. Les valeurs intermédiaires de PSAD doivent
entraîner une surveillance étroite étant donné le
risque de petits cancers débutant au sein de la glan-
de adénomateuse [6].
D’autre part, la détermination de la densité du PSA
de la zone de transition (PSAT) (taux de PSA/volu-
me de la zone de transition) est sans doute plus pré-
cise que la PSAD pour distinguer le cancer prosta-
tique de l’adénome bénin chez les patients ayant un
PSA entre 4 et 10 ng/ml. En effet, la zone de transi-
tion est essentiellement la région prostatique à par-
tir de laquelle se développe l’adénome; 25% des
cancers y naissent et sont d'accès plus difficile à
l’échographie et aux biopsies que ceux qui naissent
dans la zone périphérique [21].
Des études complémentaires sont nécessaires pour
173

préciser l’intérêt réel de la détermination de la
PSAD dans la détection du cancer de la prostate.
L’étude de la cinétique du PSA semble également
aider à faire la distinction entre cancer et hypertro-
phie bénigne de la prostate et permettre un dia-
gnostic très précoce du cancer prostatique alors
que les taux de PSA sont encore à des valeurs
considérées comme non suspectes. En effet, dans
une étude rétrospective portant sur 54 patients, une
augmentation du taux de PSA supérieure à 0,75
ng/ml/an permet de faire la distinction entre cancer
et hypertrophie avec une spécificité de 90%, alors
qu'un taux de PSA > 4 ng/ml n’a qu'une spécificité
de 60% [9]. De plus, une étude réalisée sur 693
patients a montré qu’un accroissement du taux de
PSA > 20% par an est significatif de la présence
d’un cancer prostatique [3]. Cependant les valeurs
seuil de cinétique du PSA permettant de départager
cancer et hypertrophie semble devoir être interpré-
tées en fonction de l’âge [34].
Ici aussi des études complémentaires sont néces-
saires afin de préciser l’importance de la cinétique
du PSA dans le diagnostic précoce du cancer pros-
tatique .
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TR anormal :
USTR + biopsies
TR normal
PSA < 4 ng/ml :
examen annuel
USTR (+) :
biopsies de la lésion
PSAD < 0,15 :
réévaluation à un an PSAD > 0,15 : biopsies
systématisées
USTR (-)
calculer PSAD USTR (+)
biopsies de la lésion USTR (-)
biopsies
systématisées
PSA > 4 ng/ml
PSA entre 4 et 10 ng/ml :
USTR PSA > 10 ng/ml :
USTR
PSA + TR
Figure 1. Schéma d'utilisation du PSA proposé par J.E. OESTERLING (Mayo Clinic).
TR : toucher rectal, USTR : échographie transrectale de la prostate, PSAD : densité du PSA, Biopsies systémati -
sées : 3 biopsies dans chaque lobe de la prostate (apex, zone moyenne, base).

Enfin, des études préliminaires laissent entrevoir que
la détermination du taux de PSA lié à l’α1 - a n t i c h y-
motrypsine pourrait faciliter le diagnostic diff é r e n t i e l
entre cancer et hypertrophie prostatique [5].
Prédiction des stades cliniques et pathologiques
Statistiquement, la détermination pré-opératoire du
taux de PSA peut être prédictive du stade patholo-
gique du cancer de la prostate. Cependant, en pra-
tique seules des valeurs extrêmes permettent d’uti-
liser le PSA comme élément pronostique du stade
de la maladie. Ainsi les patients ayant un PSA < 10
ng/ml (dosage polyclonal Pros-Check) ont moins
de 1% de tumeurs dépassant 12 cc (volume consi-
déré comme limite supérieure de curabilité par la
prostatectomie radicale, dans l’étude citée en réfé-
rence), n’ont pas de métastase ganglionnaire, n’ont
que 5% d’envahissement des vésicules séminales,
et 27% de score pathologique de Gleason 7 à 10,
alors que les patients ayant un PSA > 50 ng/ml ont
64% de tumeurs dépassant 12 cc, 45% de méta-
stases ganglionnaires, 73% d’envahissement des
vésicules séminales, et 91% de score de Gleason 7
à 10 [46]. D’autre part, plusieurs études ont bien
mis en évidence la relation entre le PSA et le stade
clinique du cancer prostatique [43, 47]. Ainsi, seu-
lement 2% des cancers métastatiques ont un PSA
dans les limites de la normale [46]. Dans le même
ordre d’idées, un taux de PSA < 20 ng/ml (dosage
monoclonal Hybritech) rend pratiquement nulle la
probabilité de trouver des métastases osseuses et
permet, pour certains auteurs, de ne pas réaliser de
scintigraphie osseuse dans le bilan [32].
Tout récemment, un rapport de la Mayo Clinic fai-
sait état de 2064 patients dont 561 ont un PSA < 10
ng/ml, parmi lesquels seulement 3 patients ont une
scintigraphie osseuse positive [36]. Notre expé-
rience confirme cette valeur seuil de 10 ng/ml [40].
La place du PSA dans le suivi après traitement
du cancer de la prostate
Actuellement, les modalités thérapeutiques du can-
cer prostatique sont multiples. Dans les stades
localisés à la glande, pour autant que l’espérance
de vie du patient soit supérieure à 10 ans, le traite-
ment de choix est radical (chirurgie ou radiothéra-
pie). Dans les stades envahissant la capsule prosta-
tique ou métastasés à distance, le traitement propo-
sé est la privation androgénique par castration chi-
r u rgicale ou médicamenteuse (analogues de la
LHRH, anti-androgènes stéroïdiens ou non stéroï-
diens).
Certains auteurs préfèrent l’abstention thérapeu-
tique, étant donné les faibles taux de progression
de la maladie et le manque d’études démontrant
l’avantage du traitement radical des stades pré-
coces ou du traitement hormonal des stades avan-
cés non symptomatiques.
Quelle que soit l’option thérapeutique choisie, le
PSA permet de surveiller l’évolution de la patholo-
gie.
PSA et récidive après prostatectomie radicale
Après prostatectomie radicale, le taux de PSA
post-opératoire doit devenir indétectable.
Etant donnée la longue demi-vie du marqueur (2,2
à 3,2 jours), il est recommandé d’effectuer un pre-
mier contrôle minimum 3 à 4 semaines après
l’intervention [32]. En pratique, on peut program-
mer le premier dosage de contrôle au troisième
mois post-opératoire, puis tous les 6 mois durant
un à deux ans, puis tous les ans. Un suivi régulier
du taux de PSA permet de mieux prévoir la récidi-
ve locale ou le développement de métastases à dis-
tance, et d’envisager un éventuel traitement adju-
vant (la radiothérapie pour les récidives locales, la
privation hormonale pour les métastases à distance,
et peut-être dans l’avenir la chimiothérapie) qui
pourrait être d’autant plus efficace que le volume
du cancer résiduel est encore petit.
Il est possible que l’importance de l’élévation du
taux de PSA permette de faire la distinction entre
une récidive locale ou des métastases à distance.
En effet, dans étude portant sur 957 patients opérés
de prostatectomie radicale pour tumeur localisée
de la prostate, 4% récidivent sous forme de méta-
stases à distance ou de récidive locale à 8 ans. Le
taux moyen du PSA au moment de la récidive est
de 5,7 ng/ml pour les récidives locales et de 17
ng/ml pour les métastases à distance; l’élévation du
PSA entre deux contrôles précédant le diagnostic
de récidive est de 0,43 ng/ml pour les récidives
locales et de 1,8 ng/ml pour les récidives à distance
[37].
Les valeurs de PSA considérées comme détec-
tables et donc significatives d’une éventuelle réci-
dive varient selon le type de dosage effectué. Ainsi
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