Sommaire - URPS Pays de la Loire
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n° ISSN : 1959-2167 Numéro 6 Service de Pharmacologie Clinique Centre Régional de Pharmacovigilance et d Information sur les Médicaments Institut de biologie Hôtel Dieu 9, quai Moncousu 44093 Nantes cedex 1 Tél. : 02.40.08.40.96 Fax : 02.40.08.40.97 E-mail : [email protected] Sommaire Pharmacologie du jour : Recommandations sur l utilisation des antiviraux et du vaccin pandémique A (H1N1) et surveillance des Effets Indésirables p. 2 Pharmacologie : Interaction IPP et clopidrogel p. 4 Effets indésirables des collyres mydriatiques atropiniques sur les sujets à risque : enfant et sujet âgé p. 5 Thrombocytoses sous HBPM : un effet méconnu p. 5 Médicaments et grossesse : Acide valproïque et développement psychomoteur dans l enfance p. 6 ASMR de nouveaux médicaments p. 7 Brèves : Risque d erreur COVERSYL® p. 8 VigiNantes n°6 Novembre 2009 Responsable : Pr Pascale JOLLIET Gwenaëlle VEYRAC Et toute l équipe du CRPV 1 PHARMACOLOGIE DU JOUR : Recommandations sur l utilisation des antiviraux et du vaccin pandémique A (H1N1) ANTIVIRAUX Mode d administration et posologies usuelles chez l adulte et l enfant (1) Les antiviraux disponibles sont le TAMIFLU® (oseltamivir) et le RELENZA® (zanamivir). Leur mode d administration chez l adulte et l enfant (à partir de 5 ans pour le RELENZA® et à partir de 1 an pour le TAMIFLU®) est indiqué dans le Vidal 2009. Pour le TAMIFLU® en traitement curatif chez les nourrissons de 0 à 5 mois, la dose recommandée est de 2 à 3 mg/kg deux fois par jour pendant 5 jours.* Chez les nourrissons de 6 à 11 mois en curatif, la dose de TAMIFLU® recommandée est de 3 mg/kg deux fois par jour pendant 5 jours.** * En cours de validation dans l AMM par l Agence Européenne du Médicament ** Recommandations du 08/05/09 de l Agence Européenne du Médicament Recommandations pour la préparation extemporanée d une solution buvable de TAMIFLU® (2) Il est possible de reconstituer la solution buvable de TAMIFLU® à partir d une gélule de 75 mg pour les enfants de moins de 1 an. Le mode opératoire est disponible sur le site de l AFSSAPS. www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/c abd87eb1028abd2fc4773007f115ec2.pdf Grossesse et allaitement (2) En raison du risque de complications sévères, un traitement antiviral est recommandé, quel que soit le terme de la grossesse, pour prévenir ou traiter une grippe A chez une femme enceinte. Pendant l allaitement, l utilisation à titre préventif ou curatif de l oseltamivir ou du zanamivir est possible. VACCINS Schéma vaccinal (3) Actuellement le schéma vaccinal de base comporte l administration de deux doses espacées de 21 jours. Plusieurs types de vaccins vont être disponibles. A ce jour, un sujet vacciné doit recevoir deux doses du même vaccin. La vaccination se fera dans des centres dédiés. Grossesse Le HCSP recommande de vacciner les femmes enceintes à partir du 2ème trimestre et d utiliser des vaccins sans adjuvant. (3) Au premier trimestre, la vaccination est envisageable si le bénéfice attendu le justifie. Les vaccins contre la grippe A sont constitués de virions inactivés et sont donc dépourvus de pouvoir infectant. Il n y a pas lieu de craindre une infection embryo-f tale par le virus de la grippe A lors d une vaccination en cours de grossesse. (4) Vaccin pandémique A(H1N1)v et vaccin grippal saisonnier (3) La vaccination dirigée contre la grippe saisonnière doit être effectuée selon le programme prévu et appliquée aux personnes à risques ciblées par les recommandations antérieures. Le HCSP ne recommande pas de coadministration (au cours de la même séance et en deux points différents du corps) d un vaccin grippal saisonnier et d un vaccin pandémique A(H1N1). Il est recommandé d administrer en premier et le plus tôt possible le vaccin grippal saisonnier aux sujets chez qui cette vaccination est recommandée. VigiNantes n°6 Novembre 2009 Un intervalle minimum de 21 jours doit être prévu entre l administration du vaccin grippal saisonnier et la première dose de vaccin pandémique A (H1N1)v. Si cet intervalle ne peut pas être respecté, l administration du vaccin de la grippe A devient prioritaire. Vaccin pandémique A(H1N1)v et calendrier vaccinal (3) Les autres vaccinations du calendrier vaccinal doivent être poursuivies. Les coadministrations avec le vaccin pandémique A (H1N1) doivent être évitées. Par contre, dès lors qu ils ne sont pas administrés le même jour, il n y a pas lieu de respecter un délai particulier entre l administration de ces deux vaccins. PANDEMIE GRIPPALE A ce jour, le Haut Conseil de santé publique estime que la balance bénéfice-risque est en faveur du démarrage de la vaccination en commençant par les professionnels de santé et les populations identifiées en priorité 1. Ordre de priorité pour la vaccination (3) Il est recommandé de vacciner en premier, les personnels de santé, médico-sociaux et de secours, puis par ordre de priorité les groupes de population suivants : 1- femmes enceintes à partir du 2ème trimestre de grossesse, 1- entourage des nourrissons de moins de 6 mois (parents, fratrie, personnel de la petite enfance en charge de ces nourrissons)* 1- nourrissons âgés de 6-23 mois avec facteurs de risque 2- sujets âgés de 2 à 64 ans avec facteurs de risque 3- nourrissons âgés de 6-23 mois sans facteurs de risque 3- sujets âgés de 65 ans et plus avec facteurs de risque 4- sujets âgés de 2-18 ans sans facteurs de risque** 5- sujets âgés de 19 ans et plus sans facteurs de risque *Cette priorité pourra être revue si une absence de sur-risque de décès chez les nourrissons de moins de 6 mois sans co-morbidité se confirme **En fonction des circonstances épidémiologiques et de la disponibilité des vaccins pandémiques, ce groupe est susceptible d être considéré avec un ordre de priorité plus élevé. Le Haut Conseil de la santé publique précise ses recommandations antérieures privilégiant l utilisation d un vaccin fragmenté sans adjuvant pour : les enfants âgés de 6 mois à 23 mois, les femmes enceintes les sujets porteurs de maladies de système ou d une immunodépression associée à une affection sévère susceptible d être réactivée par un vaccin contenant un adjuvant (transplantations allogéniques d organes solides ou de cellules souches hématopoïétiques, maladies auto-immunes sévères touchant des organes centraux). Petite info de dernière minute : GSK a annoncé : « qu un essai de vaccination concomitante de personnes âgées de plus de 60 ans, contre la grippe saisonnière et contre la grippe H1N1, avait montré une forte réponse immunitaire aux deux produits », « la co-administration d une dose de chacun des vaccins dans chacun des deux bras a entraîné une forte réponse aux deux produits, qui dépasse les critères internationaux en matière de réponse immunitaire ». 2 Surveillance des effets indésirables des antiviraux et du vaccin pandémique A (H1N1) (suite) PHARMACOVIGILANCE : surveillance des effets indésirables des antiviraux et des vaccins Actuellement trois vaccins ont obtenu une AMM selon une procédure centralisée : CELVAPAN® (Laboratoire Baxter), FOCETRIA® (Laboratoire Novartis) et PANDEMRIX® (Laboratoire GSK) avec adjuvants pour les deux derniers. PANENZA® (Laboratoire Sanofi Pasteur) sans adjuvant associé vient d obtenir un avis favorable de la Commission d AMM du 12 novembre 2009. Par conséquent en complément du circuit habituel de déclaration des effets indésirables par les professionnels de santé, deux formulaires de déclaration spécifiques sont disponibles : La vaccination contre la grippe A H1N1 a débuté le 20 Octobre pour les personnels des établissements de santé. Le vaccin PANDEMRIX® du laboratoire GSK est disponible. Les professionnels de santé pourront donc déclarer au système de pharmacovigilance selon les modalités habituelles ou en utilisant ce formulaire spécifique accessible sur le site de l Afssaps. Cette vaccination doit être précédée d une information précise sur ses enjeux (cf avis du Haut Conseil de la santé publique du 7/09/2009 et du 2/10/2009, www.hcsp.fr , www.grippe.sante.gouv.fr). Par ailleurs, toute exposition au cours de la grossesse à un vaccin antigrippal A (H1N1) devra faire l objet d un signalement, pour cela un troisième formulaire (téléchargeable) à compléter par le médecin traitant et à renvoyer au réseau national des CRPV permettra d assurer un suivi des grossesses. Les RCP des vaccins sont disponibles sur le site de l Afssaps (www.afssaps.sante.fr). Dans le cadre de la campagne nationale de vaccinations contre la grippe A (H1N1) et de l utilisation massive de traitements antiviraux en cas de pandémie grippale, l encadrement de la sécurité d emploi du vaccin et des antiviraux utilisés repose sur un programme organisé et coordonné par l Afssaps, en collaboration étroite avec les centres de Pharmacovigilance et d autres partenaires du système de santé. Il a pour objectif de détecter les éventuels effets indésirables médicamenteux des vaccins grippaux A (H1N1) et des antiviraux (oseltamivir et zanamivir) sur le territoire français. Dans ce contexte, l Afssaps souhaite faciliter la déclaration des événements indésirables graves susceptibles d être dus aux vaccins ou aux médicaments antiviraux. - l un destiné aux professionnels de santé (télédéclarable ou téléchargeable au choix) - le second destiné aux patients (téléchargeable). Les effets indésirables à signaler concernent tous les effets graves et/ou nouveaux. Une liste d événements indésirables dits d intérêt particulier fera l objet d une surveillance attentive et nécessitera donc d être déclarés immédiatement. Il s agit : des affections du système nerveux, notamment le syndrome de Guillain Barré, et d autres complications telles que les névrites, les convulsions, les paralysies faciales, les encéphalites ainsi que toute affection inflammatoires démyelinisante du système nerveux central ; des réactions anaphylactiques (allergies graves, choc anaphylactique) ; des vascularites ; des échecs vaccinaux confirmés ; des décès. Les effets indésirables les plus fréquents (données des essais cliniques des vaccins prototypes H5N1) sont des réactions au site d injection ( dème, rougeur, induration, douleur), de la fièvre, des arthralgies, myalgies et fatigue (6). Le bulletin InfoVac du mois d octobre précise un point pour notre information : Bibliographie : « L habitude de prescription systématique d antipyrétiques lors d une vaccination date de l époque des vaccins coquelucheux à germe entier. Ces vaccins réactogènes donnaient souvent des fièvres élevées considérées comme potentiellement responsables de convulsions fébriles. Bien que ces vaccins ne soient plus disponibles en France depuis près de 10 ans, de nombreux vaccinateurs ont gardé cette coutume. Une étude très intéressante (Prymula Lancet 2009 ; 374 : 1339-50) devrait définitivement tordre le cou à cette mauvaise habitude. En effet, cette étude prospective, randomisée, comportant 459 nourrissons montre que la prescription systématique de paracétamol dans les premières 24 heures suivant la vaccination DCPCa-Hib-hépatite B + anti-pneumoccique conjugué diminue de façon importante et significative l immunogénicité de l immense majorité des valences testées sans entraîner de diminution du pourcentage de fièvres< 39.5°C ou de fièvres motivant une consultation médicale. Ces résultats ont été confirmés par les analyses après le rappel de la 2ème année, et dans une méta-analyse des données d études cliniques disponibles. Explication : l immunogénicité des vaccins qui sont très dépendants de la réponse lymphocytaire T (vaccins conjugués, hépatite B) est affectée de façon prépondérante. Or, ces réponses T dépendent de la migration de cellules présentatrices d antigènes depuis le site d injection vers les ganglions locaux suggérant que le paracétamol prophylactique interfère avec les processus de prise en charge des antigènes au site d injection » (5). 1-Recommandations du Comité de Lutte contre la Grippe du 12 Août 2009 2-AFSSAPS 3-Haut Conseil de la Santé Publique, avis : Actualisations de l avis relatif aux recommandations sur les priorités sanitaires d utilisation des vaccins pandémiques dirigés contre le virus grippal A(H1N1) du 2 Octobre 2009, 4-Centre de Références des Agents Tératogènes www.lecrat.org 5-Bulletin Info Vac octobre n°10/2009 6- Bulletin n° 2 Suivi de Pharmacovigilance des vaccins grippaux A(H1N1) www.afssaps.sante.fr 3 VigiNantes n°6 Novembre 2009 Interaction IPP et clopidogrel Plavix® De récentes études concluent à une diminution de l efficacité du clopidogrel Plavix® se traduisant par une augmentation du risque d évènements thromboemboliques lors d un traitement concomitant par un inhibiteur de la pompe à protons (IPP). La première (1), menée sur 8205 patients (63.9% avec IPP et 36.1% sans IPP) montrait une augmentation du risque de mort ou de réhospitalisation pour un syndrome coronarien aigu chez les patient recevant clopidogrel plus IPP que chez les patients recevant du clopidogrel seul (AOR : 1.25 ; IC95% 1.11-1.41). La seconde (2) analysait le risque de récidive d un infarctus à un an chez 13636 patients. Une augmentation du risque de récidive était également retrouvé pour les patients recevant l association clopidogrel plus IPP en comparaison des patients recevant le clopidogrel seul (OR : 1.27, IC95% 1.03-1.57). Cette étude mettait en avant une différence entre les IPP, le pantoprazole n étant pas associé à une augmentation du risque de survenu d un nouvel infarctus (OR : 1.02, IC95% 0.70-1.47). Le clopidogrel Plavix® est un anti-agrégant plaquettaire indiqué chez l'adulte dans la prévention des événements liés à l'athérothrombose, chez les patients souffrant d'un infarctus du myocarde, d'un accident vasculaire cérébral ou d'une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie et chez les patients souffrant d'un syndrome coronaire aigu. Les IPP (rabéprazole, ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole) ont 3 indications principales (3) : - le traitement des reflux gastro-oesophagien et de l oesophagite à RGO - la prévention (sauf le rabéprazole) ou le traitement (sauf le pantoprazole et le rabéprazole) des ulcères gastroduodénaux lors de traitements par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). - le traitement de l ulcère gastrique ou duodénal avec infection à Helicobacter pylori ou sans infection (sauf l ésoméprazole). Métabolisés par le CYP450 2C19, les IPP sont également des inhibiteurs enzymatiques de ce CYP450. Cette inhibition serait la clef de l interaction entre ces molécules, diminuant la formation du métabolite actif du clopidogrel et ainsi l efficacité du traitement. La Pgp, protéine de transport permettant l absorption intestinale du clopidogrel, est également inhibée par les IPP. Une diminution de la quantité de clopidogrel absorbée est donc possible. L activité du CYP2C19 peut également être diminuée lors de l association avec tous les inhibiteurs de ce cytochrome, dont les principaux sont : fluvoxamine, fluoxétine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazepine, oxcarbamazepine. De plus, l existence d une variabilité interindividuelle du Il s agit d une pro drogue dont le métabolite actif est CYP2C19 entraîne une réponse variable selon les sujets obtenu après plusieurs étapes de transformation dans l efficacité du clopidogrel (4). impliquant, à des degrés variables, différents cytochromes. L isoforme CYP450 2C19 est une enzyme clef du métabolisme du clopidogrel (6). L Agence Européenne du Médicament (EMEA) a recommandé que la coadministration clopidogrel et IPP ne soit maintenue que si elle est absolument nécessaire(5). L association clopidrogrel et IPP est classée « à prendre en compte » dans la dernière mise à jour du thésaurus des interactions médicamenteuses de l AFSSAPS. Bibliographie 1 Juurlink DN, A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel, CMAJ. 2009 Mar 31;180(7):713-8. 2 Ho PM, Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome, JAMA. 2009 Mar 4;301(9):937-44. 3 HAS, Les inhibiteurs de la pompe à protons chez l adulte, juin 2009. 4Afssaps. Lettre aux prescripteurs 2/11/2009 5 www.emea.eu, « On possible interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors , 29 mai 2009 6 Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009 ; 360 (4) : 363-75. VigiNantes n°6 Novembre 2009 4 Effets indésirables des collyres mydriatiques atropiniques sur les sujets à risque : enfant et sujet âgé Il existe différents collyres mydriatiques atropiniques : -Les collyres d atropine à 0,3 ; 0,5 et 1% (Atropine Alcon®), à 0,3% (Sulfate d atropine Europhta®) et à 1% (Atropine Faure®). -Le collyre de cyclopentolate à 0,5% (Skiacol®), -Le collyre de tropicamide à 0,5% (Mydriaticum®). Les collyres mydriatiques bloquent les réponses aux stimulations cholinergiques du sphincter irien et du muscle ciliaire responsable de l'accommodation. Ils produisent ainsi une dilatation de la pupille (mydriase) et une paralysie de l'accommodation (cycloplégie). Ils possèdent une autorisation de mise sur le marché depuis les années 1980 et sont utilisés à visée diagnostique (mydriase avant les mesures de réfraction) ou thérapeutique (cycloplégie). Les effets indésirables classiques sont à type de sécheresse de la peau et de la bouche, fièvre, tachycardie notamment. Ils sont dus aux propriétés anticholinergiques de la molécule. En cas de surdosage, observé chez les patients à risque (sujets âgés et enfants de moins de 4 ans), des effets systémiques neuropsychiatriques tels qu agitation, délire, convulsions sont constatés. Une étude a été réalisée à partir des données de la base nationale de pharmacovigilance concernant les collyres d atropine, cyclopentolate et tropicamide et des observations envoyées par les laboratoires de la commercialisation au premier trimestre 2006. Les effets systémiques dans les âges extrêmes de la vie ont été analysés. Sur 150 dossiers, 133 concernait des enfants et des personnes âgées de plus de 75 ans. Au total, 277 effets indésirables systémiques ont été observés. Globalement, les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés et les plus sévères étaient neuropsychiatriques. Chez les nouveaux-nés ou nourrissons anciens prématurés, les effets digestifs prédominaient. Une harmonisation des RCP des collyres mydriatiques est en cours. Pour cela, un groupe de travail ophtalmologie/pédiatrie s est créé afin que le problème chez le tout petit (nouveau né, grand prématuré) soit évoqué et des recommandations puissent être émises. Affaire à suivre Références : - Rapports de la Commission Nationale de Pharmacovigilance du 25 Mars 2008 Thrombocytoses sous HBPM : un effet méconnu ! La numération plaquettaire est considérée comme « normale » lorsqu elle se situe entre 150 et 350 x 10^3 /mm3. En l absence de consensus, on définit une « augmentation du nombre de plaquettes » lorsque le nombre de plaquettes est supérieur à 400 x 10^3/mm3 et on parle de thrombocytose lorsque celui-ci dépasse 500x 10^3/mm3. On distingue 2 types de thrombocytoses : - primaire due à des pathologies myéloprolifératives - secondaire ou réactionnelle engendrée par splénectomie, hémorragie aiguë, inflammation chronique ou par les médicaments. Elle représente 90% de l ensemble des thrombocytoses. [1] Contrairement à la thrombopénie secondaire aux traitements hépariniques, la thrombocytose sous HBPM est un effet indésirable méconnu. et en neutralisant les effets inhibiteurs des principaux facteurs de régulation négative de la mégacaryocytopoïèse. Au cours des thrombocytoses réactionnelles, principalement celles d origine inflammatoire, liées aux cancers ou après chirurgie ou traumatisme, c est l IL6 qui est mise en avant. C est l un des médiateurs relargués (essentiellement par les monocytes et macrophages) au cours des états inflammatoires, et qui induit la synthèse hépatocytaire de protéines de l inflammation, parmi lesquelles la protéine C réactive. Il semble cependant que l IL6 n ait isolément qu un effet limité, ne permettant d augmenter la numération plaquettaire que de 150 à 200% maximum. [3] La synergie thrombopoïétine et IL6 pourrait rendre compte des plus fortes thrombocytoses relevées sous HBPM. Cet effet indésirable survient essentiellement dans un contexte de chirurgie orthopédique. Sa découverte se fait en moyenne dans un Quelle est la conduite à tenir ? délai de 12 jours, souvent de manière fortuite. En effet, ces thrombocytoses sont en général isolées et asymptomatiques, et L apparition d une thrombocytose au cours d un traitement par n entraînent pas de complications. Elles sont réversibles à l arrêt du héparine est un évènement rare. La conduite à tenir dans cette traitement. situation, si l étiologie médicamenteuse est retenue, devra tenir Selon une enquête de pharmacovigilance et des données compte principalement de l importance de la thrombocytose bibliographiques, aucun cas de thrombose engendrée par une (plaquettes < ou > 1000G/L), de l existence éventuelle de d autres facteurs de risque de thrombose du patient (âge, thrombocytose au-delà de 1 000 000/mm3 n a été identifié. Les données de la banque de pharmacovigilance montrent la antécédents de thrombose), et de l indication initiale du possibilité de survenue de thrombocytose avec toutes les HBPM, traitement par héparine. avec un nombre variable de notifications compte tenu de Ainsi, l arrêt du traitement par héparine et l utilisation d un autre l ancienneté de certaines HBPM comme l énoxaparine et la anticoagulant peuvent être envisagés. nadroparine. La numération plaquettaire lors d un traitement sous HBPM est Cependant, il a été démontré qu une thrombocytose pouvait modifier instaurée à la recherche d une thrombopénie mais retrouve la réponse au traitement par héparine, voire induire une héparino- parfois une thrombocytose. Le risque de thrombocytose renforce l importance d un suivi régulier, et incite à un relais, si résistance. [2] Suite à une enquête de pharmacovigilance de 2006, les RCP de nécessaire, par anticoagulants oraux. toutes les HBPM mentionnent, a l heure actuelle, une « possibilité d élévation asymptomatique des plaquettes ». Les héparines favorisent la mégacaryocytopoïèse, notamment en potentialisant l activité de l interleukine 6 et de la thrombopoïétine VigiNantes n°6 Novembre 2009 Bibliographie 1 Santhosh-Kumar CR,Yohannan MD, Higgy KE, et al. Thombocytosis in adults: analysis of 777 patients. J intern Med 1991; 229:493-5 2 Gayoso JM. 5-year incidence of thrombocytoses and the effect on heparin dose response and heparin requirements. J Exta Corpor technol 1999; 31(4) : 184-90 3 Cestac P, Bagheri H, Lapeyre-Mestre M, et al Utilisation and safety of Low Molecular Weight Heparins. Prospective observational study in medical inpatients. Drug Safety, 2003; 3: 197-207 5 Médicaments et grossesse : Acide valproïque et développement psychomoteur dans l enfance L exposition in utero à l acide valproïque entraînerait des conséquences sur le développement psychomoteur dans l enfance. Au risque tératogène bien connu de l acide valproïque s ajouterait une diminution du quotient intellectuel chez les enfants exposés in utero (1). C est la conclusion tirée d une étude prospective conduite sur des femmes enceintes épileptiques traitées par monothérapie dans 25 centres spécialisés aux Etats-Unis et en Grande-Bretagne. L analyse a porté sur les fonctions cognitives d enfants âgés de 3 ans : après ajustement au quotient intellectuel et à l âge de la mère, à l âge gestationnel à la naissance, à la dose de l antiépileptique, et à la prise de folates en période préconceptionnelle, il apparaît que le quotient intellectuel moyen des enfants exposés in utero à l acide valproïque a été de 92, soit 9 points de moins qu avec la lamotrigine (IC 95% : 3,1-14,9), 7 points de moins qu avec la phénytoïne (IC 95% : 0,2-14,0), 6 de moins qu avec la carbamazépine (IC 95% 0,6-12,0). L association « exposition à l acide valproïque-diminution du quotient intellectuel » est apparue dose-dépendante. Le quotient intellectuel moyen des enfants exposés in utero à des posologies maternelles de plus de 1000 mg par jour d acide valproïque a été de 87 (2). Une étude britannique a été réalisée sur une cohorte rétrospective de 249 enfants âgés de 6 ans à 16 ans, nés de mères épileptiques. 80 n avaient pas été exposés à un médicament antiépileptique in utero, 120 avaient été exposés in utero à un seul médicament antiépileptique (41 enfants à l acide valproïque, 52 à la carbamazépine, 21 à la phénytoïne) et 49 avaient été exposés in utero à plusieurs médicaments antiépileptiques. Le quotient intellectuel verbal et le quotient intellectuel global des mères étaient similaires, quel que soit le médicament reçu. Le quotient intellectuel verbal moyen des enfants exposés à l acide valproïque a été inférieur d environ 10 points à celui des enfants exposés à la carbamazépine, et d environ 15 points à celui des enfants exposés à la phénytoïne. Il a été inférieur d environ 7 points à celui des enfants non exposés. 9 de ces 41 enfants ont présenté un quotient intellectuel verbal inférieur à 69, signes de réelles difficultés d apprentissage et de mémorisation. Le risque d avoir un quotient intellectuel verbal inférieur à 69, chez les enfants exposés in utero à l acide valproïque, a été estimé à environ 3,5 fois supérieur à celui observé chez les enfants exposés aux autres médicaments antiépileptiques (IC 95% : 1,1-10,6) (3). Les enfants exposés à des posologies d acide valproïque inférieures ou égales à 800 mg par jour avaient le même quotient intellectuel verbal que les enfants non exposés. Mais une diminution du quotient intellectuel verbal moyen de 9,9 points était constatée pour des doses comprises entre 801 mg par jour et 1500 mg par jour et une diminution de 15 points étaient retrouvée pour des posologies d acide valproïque supérieures à 1500 mg par jour (4). La diminution du quotient intellectuel verbal nécessite davantage de recours au soutien scolaire et à l orthophonie chez les enfants exposés (1). Déjà les enfants exposés in utero à l acide valproïque ont un risque élevé d avoir une malformation congénitale mais les données sus-rapportées montrent que l exposition in utero à l acide valproïque pourrait également altérer le développement cognitif. Par conséquent, conformément aux recommandations du résumé des caractéristiques du produit des spécialités à base d acide valproïque, son utilisation est déconseillée tout au long de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sans contraception efficace (5). L acide valproïque ne doit être utilisé pendant la grossesse que s il n existe aucune autre alternative et à la posologie minimale efficace (1). Bibliographie 1 "Valproic acid". In : "Reprotox" Micromedex Healthcare Series. Site www.thomson.com consulté le 1er octobre 2009 : 28 pages. 2 Meador KJ et coll. "Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs" N Engl J Med 2009; 360 (16): 1597-1605. 3 Vinten J et coll. "Neuropsychological effects of exposure to anticonvulsant medication in utero" Neurology 2005; 64 (6) : 949-954. 4 "Antiepileptic drugs". In : "Meyler s side effects of drugs" 15th edition, Elsevier 2006 : 274-301. 5 "Depakine" . Vidal 2009 : 592. 6 VigiNantes n°6 Novembre 2009 ASMR DE NOUVEAUX MEDICAMENTS La Commission de la Transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS) évalue les médicaments ayant obtenu une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) lorsque les laboratoires souhaitent obtenir leur inscription sur la liste des médicaments remboursables et donne au Ministre de la santé des avis sur la prise en charge des produits pharmaceutiques par la sécurité sociale et/ou pour leur utilisation à l hôpital. Cette commission ne délivre pas les AMM, rôle de la Commission d AMM. Elle se prononce au vu du Service Médical Rendu (SMR) et sur son éventuelle amélioration (ASMR) et contribue au bon usage du médicament en publiant les résultats de son évaluation. Distinction entre ASMR (Amélioration du service médical rendu) et SMR (Service Médical Rendu ) SMR : évaluation du médicament sur les critères suivants : efficacité, sécurité, caractère préventif, symptomatique ou curatif, gravité de l affection et intérêt en terme de santé publique. Le SMR ne compare pas le médicament par rapport aux autres produits mais permet de définir un taux de remboursement. Il s exprime en différents niveaux : majeur, important (taux de remboursement à 65%), modéré ou faible (35%) ou absence de SMR. ASMR : appréciation de l amélioration apporté par un médicament par rapport aux autres médicaments déjà commercialisés dans la même classe médicamenteuse ou de la prise en charge de la maladie. Elle est chiffrée en 5 niveaux en terme d'amélioration de l'efficacité, de la tolérance et/ou de la commodité d'emploi. L ASMR est très utile pour le prescripteur. NB : Le niveau d'ASMR figure sur les avis de la Commission de la transparence qui doivent notamment être remis par les visiteurs médicaux lors de toute présentation verbale d'un médicament. (Décret du 16 juin 1996 - article R.5047-3 du Code de la Santé publique) SMR : Service médical rendu ASMR : Amélioration du service médical rendu SMR majeur ASMR 1 Amélioration majeure SMR important ASMR 2 Amélioration importante SMR modéré ASMR 3 Amélioration modeste SMR faible ASMR 4 Amélioration mineure SMR insuffisant ASMR 5 Aucune amélioration SMR non précisé ASMR 6 Avis défavorable inscription Collectivité ou Sécurité Sociale Les avis de la Commission de Transparence sont sur le site Internet de l HAS (http://www.has-sante.fr) Voici une sélection d ASMR récentes : ASMR de niveau 1 Clottafact® fibrinogène humain apporte une amélioration du service médical rendu majeure (de niveau I) dans les hypo-, dys- ou afibrinogénémies constitutionnelles, en l absence d alternative thérapeutique validée par une AMM. Par contre, l ASMR dans les hypofibrinogénémies acquises au cours des hémorragies est mineur (niveau IV). ASMR de niveau 2 Nplate® romiplostim est le premier facteur de croissance plaquettaire. Il apporte une ASMR importante dans le cadre d un traitement de recours du Purpura Thrombopénique Idiopathique Chronique de l adulte en échec aux traitements habituels chez les patients splénectomisés réfractaires et chez les patients non splénectomisés lorsque la chirurgie est contre-indiquée. ASMR de niveau 3 Berinert® inhibiteur de C1 estérase humaine indiqué dans l angioedème héréditaire de type I et II pour le traitement des poussées aiguës chez les patients. ASMR modérée en termes d efficacité dans la prise en charge des crises d angio-oedème héréditaire chez l adulte et l enfant. ASMR de niveau 4 Adenuric® fébuxostat, inhibiteur non purinique de la xanthine oxydase, a démontré sa supériorité par rapport à l allopurinol en termes de normalisation de l uricémie en dessous du seuil de 60 mg/l. Cette efficacité a aussi été démontrée chez les patients ayant une insuffisance rénale légère. ASMR mineure dans la prise en charge de l hyperuricémie chronique symptomatique par rapport à la stratégie thérapeutique actuelle. Stelara® ustékinumab indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez l adulte qui n a pas répondu, ou qui présente une contre-indication, ou qui est intolérant aux autres traitements systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie apporte une ASMR mineure en termes d efficacité par rapport à Enbrel®. Vesicare® solifénacine indiqué chez les patients ayant une hyperactivité vésicale apporte une ASMR mineure car d après les données de la littérature et l exprérience clinique, la solifénacine semble être associée à une meilleur tolérance par rapport à l oxybutynine (Ditropan®). ASMR de niveau 5 Effentora® ou « fentanyl Oravescent » est une nouvelle forme galénique permettant une administration de fentanyl par voie gingivale. Roactemra® tocilizumab indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Betafact® facteur IX de coagulation humain n apporte pas d ASMR par rapport aux autres spécialités contenant le facteur IX de coagulation humain. VigiNantes n°6 Novembre 2009 7 BREVES Risque d erreur !! ROLE DU CRPV ? Du recueil de l observation à la prévention du risque. Attention : Risque d erreur avec les spécialités « COVERSYL® 2,5 mg, 5 mg et 10 mg, comprimé pelliculé » nouvelle formulation (perindopril arginine) et le perindopril tert butylamine L Afssaps a été destinataire de plusieurs signalements d erreur ou de risque d erreur médicamenteuse avec la nouvelle formulation de la spécialité COVERSYL®. La nouvelle formulation de COVERSYL® 2,5 mg, 5 mg et 10 mg, mise à disposition en avril 2009, est composée de périndopril arginine, à la différence des médicaments génériques commercialisés à ce jour qui sont composés de périndopril tert butylamine et dosés à 2 mg, 4 mg et 8 mg. Il existe une équivalence de posologie entre les 2 sels de perindopril : Périndopril tert butylamine (médicaments génériques) Périndopril arginine (COVERSYL® nouvelle formulation) Equivalent en périndopril (fraction thérapeutique active) 2 mg 2,5 mg 1,67 mg 4 mg 5 mg 3,35 mg 8 mg 10 mg 6,73 mg L Afssaps rappelle que la prescription de ces médicaments, inscrits dans un groupe générique, doit mentionner la dénomination commune internationel (DCI), c est-à-dire, soit « périndopril (arginine) », soit « périndopril (tert butylamine) », suivie du dosage correspondant selon le tableau d équivalence ci-dessus (Cf. article L.5125-23 du code de la santé publique). La spécialité COVERSYL® peut être substituée par les médicaments génériques composés de périndopril tert butylamine, du fait de l égalité des fractions thérapeutiques actives en périndopril. Le Centre Régional de Pharmacovigilance a pour mission de répondre à vos questions sur les médicaments (bon usage, effets indésirables, modifications de posologies ou d indications, interactions, risques pendant la grossesse, l allaitement ou selon d autres terrains particuliers) et de recueillir et d analyser vos notifications d effets indésirables médicamenteux. Nous vous rappelons l obligation de déclaration : « Tout professionnel de santé ayant constaté un effet indésirable grave (soit entraînant ou prolongeant une hospitalisation, soit entraînant une incapacité ou des séquelles, soit mettant en jeu la vie du patient ou entraînant le décès) et/ou « inattendu » (non répertorié dans les mentions légales) doit en faire la déclaration au Centre Régional de Pharmacovigilance ». (décret du 13 mars 1995). Notre objectif est d améliorer la connaissance du risque lié au médicament et ainsi de favoriser une meilleure utilisation en optimisant la balance bénéfice/risque. Vos déclarations peuvent être faites par téléphone, par courrier ou par fiche de déclaration disponible sur le site officiel de l Afssaps IMPORTANT Ce bulletin sera diffusé gratuitement par courriel. Merci de signaler dès maintenant vos adresses électroniques à l adresse suivante : [email protected] Sites utiles : AFSSAPS : HAS : EMEA : FDA : http://www.afssaps.fr http://www.has-sante.fr http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/a.htm http://www.fda.gov Le bulletin VigiNantes est rédigé et diffusé par le CRPV sans aide de l industrie pharmaceutique VigiNantes n°6 Novembre 2009 8
