Sommaire - URPS Pays de la Loire

Service de Pharmacologie Clinique
Centre Régional de Pharmacovigilance et d Information sur les Mé dicaments
Institut de biologie Hôtel Dieu
9, quai Moncousu 44093 Nantes cedex 1
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Fax : [phone]
E- mail : pharmacovigilance@chu - nantes. fr
Sommaire
VigiNantes n°6 Novembre 2009
Numéro 6
1
n° ISSN : 1959 - 2167
Responsable : Pr Pascale JOLLIET
Gwenaëlle VEYRAC
Et toute l équipe du CRPV
Pharmacologie du jour : Recommandations sur l utilisation des a ntiviraux et du vaccin
pandémique A (H1N1) et surveillance des Effets Indésirables p. 2
Pharmacologie : Interaction IPP et clopidrogel p. 4
Effets ind é sirables des collyres mydriatiques atropiniques sur les sujets à risque : enfant
et sujet âgé p. 5
Thrombocytoses sous HBPM : un effet m é connu p. 5
Mé dicaments et grossesse : Acide valpro ï que et d é veloppement psychomoteur dans l enfance p. 6
ASMR de nouveaux m é dicaments p. 7
Br è ves : Risque d erreur COVERSYL ® p. 8

VigiNantes n°6 Novembre 2009
PHARMACOLOGIE DU JOUR : Recommandations sur l utilisation
des antiviraux et du vaccin pand é mique A (H1N1)
2
ANTIVIRAUX
Mode d administration et posologies usuelles chez l adulte et
l enfant (1)
Les antiviraux disponibles sont le TAMIFLU ® ( oseltamivir ) et le
RELENZA ® ( zanamivir ). Leur mode d administration chez
l adulte et l enfant (à partir de 5 ans pour le RELENZA® et à
partir de 1 an pour le TAMIFLU®) est indiqué dans le Vidal
2009.
Pour le TAMIFLU ®en traitement curatif chez les nourrissons
de 0 à 5 mois, la dose recommandée est de 2 à 3 mg/kg deux
fois par jour pendant 5 jours .*
Chez les nourrissons de 6 à 11 mois en curatif , la dose de
TAMIFLU® recommand ée est de 3 mg/kg deux fois par jour
pendant 5 jours.**
* En cours de validation dans l AMM par l Agence Europé enne
du M é dicament
** Recommandations du 08/05/09 de l Agence Européenne du
Mé dicament
Recommandations pour la préparation extemporanée d une
solution buvable de TAMIFLU ® (2)
Il est possible de reconstituer la solution buvable de TAMIFLU®
à partir d une g é lule de 75 mg pour les enfants de moins de 1 an.
Le mode op é ratoire est disponible sur le site de l AFSSAPS .
www . afssaps . fr/var/ afssaps _site/ storage /original/application/c
abd87eb1028abd2fc4773007f115ec2. pdf
Grossesse et allaitement (2)
En raison du risque de complications sévères, un traitement
antiviral est recommandé, quel que soit le terme de la
grossesse , pour prévenir ou traiter une grippe A chez une femme
enceinte.
Pendant l allaitement, l utilisation à titre pr é ventif ou curatif de
l oseltamivir ou du zanamivir est possible.
VACCINS
Sch é ma vaccinal (3)
Actuellement le schéma vaccinal de base comporte
l administration de deux doses espac é es de 21 jours.
Plusieurs types de vaccins vont être disponibles. A ce jour, un
sujet vacciné doit recevoir deux doses du même vaccin. La
vaccination se fera dans des centres d é di é s.
Grossesse
Le HCSP recommande de vacciner les femmes enceintes à partir
du 2
è me
trimestre et d utiliser des vaccins sans adjuvant . (3)
Au premier trimestre, la vaccination est envisageable si le
béné fice attendu le justifie.
Les vaccins contre la grippe A sont constitu é s de virions inactiv é s
et sont donc dépourvus de pouvoir infectant. Il n y a pas lieu de
craindre une infection embryo -f tale par le virus de la grippe A
lors d une vaccination en cours de grossesse. (4)
Vaccin pand é mique A(H1N1)v et vaccin grippal saisonnier (3)
La vaccination dirigée contre la grippe saisonnière doit ê tre
effectu ée selon le programme prévu et appliquée aux personnes à
risques cibl é es par les recommandations ant é rieures.
Le HCSP ne recommande pas de coadministration (au cours de
la même séance et en deux points différents du corps) d un
vaccin grippal saisonnier et d un vaccin pand é mique A(H1N1).
Il est recommandé d administrer en premier et le plus tô t
possible le vaccin grippal saisonnier aux sujets chez qui cette
vaccination est recommand é e.
Un intervalle minimum de 21 jours doit être prévu entre
l administration du vaccin grippal saisonnier et la premi ère dose de
vaccin pand é mique A (H1N1)v. Si cet intervalle ne peut pas ê tre
respect é, l administration du vaccin de la grippe A devient
prioritaire.
Vaccin pand é mique A(H1N1)v et calendrier vaccinal (3)
Les autres vaccinations du calendrier vaccinal doivent ê tre
poursuivies .
Les coadministrations avec le vaccin pand é mique A (H1N1)
doivent ê tre é vit é es . Par contre, dès lors qu ils ne sont pas
administr és le même jour, il n y a pas lieu de respecter un dé lai
particulier entre l administration de ces deux vaccins.
PANDEMIE GRIPPALE
A ce jour, le Haut Conseil de santé publique estime que la balance
béné fice -risque est en faveur du démarrage de la vaccination en
commen çant par les professionnels de santé et les populations
identifi é es en priorit é 1.
Ordre de priorit é pour la vaccination (3)
Il est recommandé de vacciner en premier, les personnels de
sant é, mé dico -sociaux et de secours, puis par ordre de priorité les
groupes de population suivants :
1- femmes enceintes à partir du 2
è me
trimestre de grossesse,
1- entourage des nourrissons de moins de 6 mois (parents, fratrie,
personnel de la petite enfance en charge de ces nourrissons)*
1- nourrissons âgé s de 6 - 23 mois avec facteurs de risque
2- sujets âgé s de 2 à 64 ans avec facteurs de risque
3- nourrissons âgé s de 6 - 23 mois sans facteurs de risque
3- sujets âgé s de 65 ans et plus avec facteurs de risque
4- sujets âgé s de 2 - 18 ans sans facteurs de risque**
5- sujets âgé s de 19 ans et plus sans facteurs de risque
*Cette priorité pourra être revue si une absence de sur-risque de
décè s chez les nourrissons de moins de 6 mois sans co - morbidit é se
confirme
**En fonction des circonstances é pid émiologiques et de la
disponibilit é des vaccins pandémiques, ce groupe est susceptible
d ê tre consid éré avec un ordre de priorit é plus é lev é.
Le Haut Conseil de la santé publique précise ses recommandations
ant érieures privilégiant l utilisation d un vaccin fragmenté sans
adjuvant pour :
les enfants âgé s de 6 mois à 23 mois,
les femmes enceintes
les sujets porteurs de maladies de système ou d une
immunod é pression associ é e à une affection sévère susceptible
d être ré activ ée par un vaccin contenant un adjuvant
(transplantations allog é niques d organes solides ou de cellules
souches hé matopo ïé tiques, maladies auto-immunes sévè res
touchant des organes centraux).
Petite info de dernière minute :
Petite info de dernière minute :
GSK a annoncé : « qu un essai de vaccination
concomitante de personnes âgées de plus de 60 ans,
contre la grippe saisonnière et contre la grippe H1N1,
avait montré une forte réponse immunitaire aux deux
produits », « la co-administration d une dose de chacun
des vaccins dans chacun des deux bras a entraîné une
forte réponse aux deux produits, qui dépasse les critères
internationaux en matière de réponse immunitaire ».

Actuellement trois vaccins ont obtenu une AMM selon une
proc édure centralisée : CELVAPAN ® (Laboratoire Baxter ),
FOCETRIA ® (Laboratoire Novartis ) et PANDEMRIX ®
(Laboratoire GSK) avec adjuvants pour les deux derniers.
PANENZA ® (Laboratoire Sanofi Pasteur) sans adjuvant associé
vient d obtenir un avis favorable de la Commission d AMM du
12 novembre 2009.
La vaccination contre la grippe A H1N1 a dé but é le 20 Octobre
pour les personnels des établissements de santé. Le vaccin
PANDEMRIX® du laboratoire GSK est disponible.
Cette vaccination doit être précédée d une information pré cise
sur ses enjeux ( cf avis du Haut Conseil de la santé publique du
7/09/2009 et du 2/10/2009, www.hcsp. fr ,
www .grippe. sante.gouv. fr ).
Les RCP des vaccins sont disponibles sur le site de l Afssaps
( www . afssaps . sante . fr ).
Dans le cadre de la campagne nationale de vaccinations contre la
grippe A (H1N1) et de l utilisation massive de traitements
antiviraux en cas de pandémie grippale, l encadrement de la
sé curit é d emploi du vaccin et des antiviraux utilisés repose sur
un programme organisé et coordonné par l Afssaps , en
collaboration étroite avec les centres de Pharmacovigilance et
d autres partenaires du syst è me de sant é.
Il a pour objectif de détecter les éventuels effets indé sirables
médicamenteux des vaccins grippaux A (H1N1) et des
antiviraux ( oseltamivir et zanamivir ) sur le territoire fran ç ais.
Dans ce contexte, l Afssaps souhaite faciliter la déclaration des
événements indésirables graves susceptibles d être dus aux
vaccins ou aux m é dicaments antiviraux.
Surveillance des effets ind é sirables
des antiviraux et du vaccin pand é mique A (H1N1) (suite)
Le bulletin InfoVac du mois d octobre précise un point pour
notre information :
« L habitude de prescription systématique d antipyr é tiques
lors d une vaccination date de l époque des vaccins
coquelucheux à germe entier. Ces vaccins ré actog ènes donnaient
souvent des fiè vres é lev ées considérées comme potentiellement
responsables de convulsions fébriles. Bien que ces vaccins ne
soient plus disponibles en France depuis près de 10 ans, de
nombreux vaccinateurs ont gardé cette coutume. Une étude trè s
int éressante (Prymula Lancet 2009 ; 374 : 1339-50) devrait
définitivement tordre le cou à cette mauvaise habitude. En effet,
cette étude prospective, randomisée, comportant 459 nourrissons
montre que la prescription systématique de paracétamol dans les
premi ères 24 heures suivant la vaccination DCPCa -Hib-hé patite
B + anti- pneumoccique conjugué diminue de façon importante et
significative l immunog é nicit é de l immense majorité des
valences testées sans entraîner de diminution du pourcentage de
fi èvres< 39.5°C ou de fièvres motivant une consultation
mé dicale. Ces r é sultats ont été confirm é s par les analyses apr è s le
rappel de la 2è
me
ann ée, et dans une mé ta -analyse des donné es
d études cliniques disponibles. Explication : l immunog é nicit é
des vaccins qui sont très dépendants de la réponse lymphocytaire
T (vaccins conjugués, hépatite B) est affectée de faç on
pr épondérante. Or, ces réponses T dépendent de la migration de
cellules présentatrices d antigènes depuis le site d injection vers
les ganglions locaux sugg érant que le paracé tamol
prophylactique interf è re avec les processus de prise en charge des
antig è nes au site d injection » (5).
Bibliographie :
1- Recommandations du Comit é de Lutte contre la Grippe du 12 Ao û t 2009
2- AFSSAPS
3-Haut Conseil de la Santé Publique, avis : Actualisations de l avis relatif aux
recommandations sur les priorités sanitaires d utilisation des vaccins pand é miques
dirig é s contre le virus grippal A(H1N1) du 2 Octobre 2009,
4- Centre de R éfé rences des Agents T é ratog è nes www . lecrat . org
5- Bulletin Info Vac octobre n ° 10/2009
6- Bulletin n° 2 Suivi de Pharmacovigilance des vaccins grippaux A(H1N1)
www . afssaps . sante . fr
VigiNantes n°6 Novembre 2009
3
Par conséquent en complément du circuit habituel de dé claration
des effets indésirables par les professionnels de santé, deux
formulaires de d é claration sp é cifiques sont disponibles :
- l un destiné aux professionnels de santé (télédé clarable ou
télé chargeable au choix)
- le second destin é aux patients (t élé chargeable).
Les professionnels de sant é pourront donc déclarer au système de
pharmacovigilance selon les modalités habituelles ou en utilisant
ce formulaire sp é cifique accessible sur le site de l Afssaps .
Par ailleurs, toute exposition au cours de la grossesse à un vaccin
antigrippal A (H1N1) devra faire l objet d un signalement, pour
cela un troisième formulaire (télé chargeable) à compl éter par le
médecin traitant et à renvoyer au réseau national des CRPV
permettra d assurer un suivi des grossesses.
Les effets ind é sirables à signaler concernent tous les effets graves
et/ou nouveaux. Une liste d évé nements ind ésirables dits d int érê t
particulier fera l objet d une surveillance attentive et né cessitera
donc d être dé clar és immédiatement. Il s agit : des affections du
syst ème nerveux, notamment le syndrome de Guillain Barré, et
d autres complications telles que les névrites, les convulsions, les
paralysies faciales, les encéphalites ainsi que toute affection
inflammatoires dé myelinisante du système nerveux central ; des
réactions anaphylactiques (allergies graves, choc
anaphylactique) ; des vascularites ; des échecs vaccinaux
confirm és ; des décè s.
Les effets indésirables les plus fréquents (données des essais
cliniques des vaccins prototypes H5N1) sont des réactions au site
d injection ( dème, rougeur, induration, douleur), de la fiè vre,
des arthralgies, myalgies et fatigue (6).
PHARMACOVIGILANCE : surveillance des effets ind é sirables des antiviraux et des vaccins

VigiNantes n°6 Novembre 2009
Interaction IPP et clopidogrel Plavix ®
4
De ré centes études concluent à une diminution de
l efficacit é du clopidogrel Plavix® se traduisant par une
augmentation du risque d évènements thromboemboliques
lors d un traitement concomitant par un inhibiteur de la
pompe à protons (IPP).
La première (1), menée sur 8205 patients (63.9% avec IPP
et 36.1% sans IPP) montrait une augmentation du risque de
mort ou de ré hospitalisation pour un syndrome coronarien
aigu chez les patient recevant clopidogrel plus IPP que
chez les patients recevant du clopidogrel seul (AOR :
1.25 ; IC95% 1.11 - 1.41).
La seconde (2) analysait le risque de récidive d un
infarctus à un an chez 13636 patients. Une augmentation
du risque de ré cidive é tait également retrouvé pour les
patients recevant l association clopidogrel plus IPP en
comparaison des patients recevant le clopidogrel seul
(OR : 1.27, IC95% 1.03 - 1.57). Cette é tude mettait en avant
une différence entre les IPP, le pantoprazole n étant pas
associ é à une augmentation du risque de survenu d un
nouvel infarctus (OR : 1.02, IC95% 0.70 - 1.47).
Le clopidogrel Plavix® est un anti- agr é gant plaquettaire
indiqu é chez l'adulte dans la prévention des évé nements
li é s à l'ath é rothrombose , chez les patients souffrant d'un
infarctus du myocarde, d'un accident vasculaire céré bral
ou d'une artériopathie oblitérante des membres infé rieurs
établie et chez les patients souffrant d'un syndrome
coronaire aigu.
Il s agit d une pro drogue dont le métabolite actif est
obtenu après plusieurs étapes de transformation
impliquant, à des degrés variables, différents cytochromes.
L isoforme CYP450 2C19 est une enzyme clef du
mé tabolisme du clopidogrel (6).
Bibliographie
1 Juurlink DN, A population - based study of the drug interaction between proton pump inhibito rs and clopidogrel , CMAJ. 2009 Mar 31;180(7):713 -8.
2 Ho PM, Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome, J AMA.
2009 Mar 4;301(9):937 -44.
3 HAS, Les inhibiteurs de la pompe à protons chez l adulte, juin 2009 .
4Afssaps. Lettre aux prescripteurs 2/11/2009
5 www. emea . eu, « On possible interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors , 29 mai 2009
6 Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009 ; 360 (4) :
363-75 .
Les IPP ( rab é prazole , é som é prazole , lansoprazole ,
om é prazole , pantoprazole ) ont 3 indications principales
(3) :
- le traitement des reflux gastro -oesophagien et de
l oesophagite à RGO
- la pr évention (sauf le rab é prazole ) ou le traitement (sauf le
pantoprazole et le rab é prazole ) des ulcè res gastroduod é naux
lors de traitements par anti-inflammatoire non sté ro ï dien
(AINS).
- le traitement de l ulc ère gastrique ou duodénal avec
infection à Helicobacter pylori ou sans infection (sauf
l é som é prazole ).
Mé tabolis és par le CYP450 2C19, les IPP sont é galement
des inhibiteurs enzymatiques de ce CYP450.
Cette inhibition serait la clef de l interaction entre ces
mol écules, diminuant la formation du métabolite actif du
clopidogrel et ainsi l efficacit é du traitement.
La Pgp , protéine de transport permettant l absorption
intestinale du clopidogrel , est également inhibée par les IPP.
Une diminution de la quantité de clopidogrel absorb ée est
donc possible.
L activit é du CYP2C19 peut é galement être diminuée lors
de l association avec tous les inhibiteurs de ce cytochrome,
dont les principaux sont : fluvoxamine, fluoxétine ,
moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine ,
ciprofloxacine, cim é tidine, carbamazepine,
oxcarbamazepine .
De plus, l existence d une variabilité interindividuelle du
CYP2C19 entraîne une réponse variable selon les sujets
dans l efficacit é du clopidogrel (4).
L Agence Européenne du Médicament (EMEA) a recommandé que la coadministration clopidogrel et IPP ne soit
maintenue que si elle est absolument nécessaire(5). L association clopidrogrel et IPP est classé e « à prendre en compte »
dans la derni è re mise à jour du th é saurus des interactions m é dicamenteuses de l AFSSAPS .

VigiNantes n°6 Novembre 2009
5
Effets ind é sirables des collyres mydriatiques atropiniques
sur les sujets à risque : enfant et sujet âgé
Il existe diff é rents collyres mydriatiques atropiniques :
-Les collyres d atropine à 0,3 ; 0,5 et 1% (Atropine Alcon
®
), à
0,3% (Sulfate d atropine Europhta
®
) et à 1% (Atropine Faure
®
).
- Le collyre de cyclopentolate à 0,5% ( Skiacol
®
),
- Le collyre de tropicamide à 0,5% ( Mydriaticum
®
).
Les collyres mydriatiques bloquent les réponses aux stimulations
cholinergiques du sphincter irien et du muscle ciliaire responsa ble
de l'accommodation.
Ils produisent ainsi une dilatation de la pupille (mydriase) et une
paralysie de l'accommodation ( cyclopl é gie ).
Ils possèdent une autorisation de mise sur le marché depuis les
ann ées 1980 et sont utilisé s à vis ée diagnostique (mydriase avant
les mesures de r é fraction) ou th é rapeutique ( cyclopl é gie ).
Les effets indésirables classiques sont à type de sécheresse de la
peau et de la bouche, fièvre, tachycardie notamment. Ils sont dus
aux propri étés anticholinergiques de la mol é cule.
En cas de surdosage, observé chez les patients à risque (sujets âgé s
et enfants de moins de 4 ans), des effets systé miques
neuropsychiatriques tels qu agitation, délire, convulsions sont
constat é s.
Une é tude a été ré alis é e à partir des donn é es
de la base nationale de pharmacovigilance
concernant les collyres d atropine, cyclopentolate et
tropicamide et des observations envoy é es par les laboratoires de
la commercialisation au premier trimestre 2006. Les effets
syst émiques dans les âges extrêmes de la vie ont été analys é s.
Sur 150 dossiers, 133 concernait des enfants et des personnes
âgées de plus de 75 ans. Au total, 277 effets indé sirables
syst émiques ont été observ és. Globalement, les effets
ind ésirables les plus fréquemment rencontrés et les plus sévè res
étaient neuropsychiatriques . Chez les nouveaux-nés ou
nourrissons anciens pré matur és, les effets digestifs
pr é dominaient.
Une harmonisation des RCP des collyres mydriatiques est en
cours.
Pour cela, un groupe de travail ophtalmologie/pédiatrie s est
créé afin que le problème chez le tout petit (nouveau né, grand
pr é matur é) soit évoqué et des recommandations puissent ê tre
é mises.
Affaire à suivre
Réfé rences :
- Rapports de la Commission Nationale de Pharmacovigilance du 25 Mars 2008
Thrombocytoses sous HBPM : un effet m é connu !
La numération plaquettaire est considérée comme « normale »
lorsqu elle se situe entre 150 et 350 x 10^3 /mm3. En l absence de
consensus, on définit une « augmentation du nombre de plaquettes »
lorsque le nombre de plaquettes est supé rieur à 400 x 10^3/mm3 et
on parle de thrombocytose lorsque celui-ci dépasse 500x 10^3/mm3.
On distingue 2 types de thrombocytoses :
- primaire due à des pathologies my é loprolif é ratives
- secondaire ou réactionnelle engendrée par splé nectomie,
hémorragie aiguë, inflammation chronique ou par les mé dicaments.
Elle repr é sente 90% de l ensemble des thrombocytoses . [1]
Contrairement à la thrombopénie secondaire aux traitements
hé pariniques , la thrombocytose sous HBPM est un effet indé sirable
mé connu.
Cet effet indésirable survient essentiellement dans un contexte de
chirurgie orthopédique. Sa découverte se fait en moyenne dans un
délai de 12 jours, souvent de manière fortuite. En effet, ces
thrombocytoses sont en général isolées et asymptomatiques, et
n entra înent pas de complications. Elles sont ré versibles à l arr êt du
traitement.
Selon une enquête de pharmacovigilance et des donné es
bibliographiques, aucun cas de thrombose engendrée par une
thrombocytose au - del à de 1 000 000/mm3 n a été identifi é .
Les données de la banque de pharmacovigilance montrent la
possibilit é de survenue de thrombocytose avec toutes les HBPM,
avec un nombre variable de notifications compte tenu de
l anciennet é de certaines HBPM comme l é noxaparine et la
nadroparine .
Cependant, il a été dé montr é qu une thrombocytose pouvait modifier
la réponse au traitement par héparine, voire induire une hé parino -
ré sistance. [2]
Suite à une enquête de pharmacovigilance de 2006, les RCP de
toutes les HBPM mentionnent, a l heure actuelle, une « possibilit é
d élé vation asymptomatique des plaquettes ».
Les héparines favorisent la mé gacaryocytopo ïè se , notamment en
potentialisant l activit é de l interleukine 6 et de la thrombopo ïétine
et en neutralisant les effets inhibiteurs des principaux facteurs de
ré gulation n é gative de la mé gacaryocytopo ïè se .
Au cours des thrombocytoses réactionnelles, principalement
celles d origine inflammatoire, liées aux cancers ou aprè s
chirurgie ou traumatisme, c est l IL6 qui est mise en avant. C est
l un des mé diateurs relargu és (essentiellement par les monocytes
et macrophages) au cours des états inflammatoires, et qui induit
la synthè se hé patocytaire de protéines de l inflammation, parmi
lesquelles la protéine C réactive. Il semble cependant que l IL6
n ait isolément qu un effet limité, ne permettant d augmenter la
num ération plaquettaire que de 150 à 200% maximum. [3] La
synergie thrombopo ïétine et IL6 pourrait rendre compte des plus
fortes thrombocytoses relev é es sous HBPM.
Quelle est la conduite à tenir ?
L apparition d une thrombocytose au cours d un traitement par
héparine est un évènement rare. La conduite à tenir dans cette
situation, si l étiologie médicamenteuse est retenue, devra tenir
compte principalement de l importance de la thrombocytose
(plaquettes < ou > 1000G/L), de l existence éventuelle de
d autres facteurs de risque de thrombose du patient (â ge,
ant écédents de thrombose), et de l indication initiale du
traitement par h é parine.
Ainsi, l arr êt du traitement par héparine et l utilisation d un autre
anticoagulant peuvent ê tre envisag é s.
La numération plaquettaire lors d un traitement sous HBPM est
instauré e à la recherche d une thrombopénie mais retrouve
parfois une thrombocytose . Le risque de thrombocytose renforce
l importance d un suivi régulier, et incite à un relais, si
né cessaire, par anticoagulants oraux.
Bibliographie
1 Santhosh -Kumar CR, Yohannan MD, Higgy KE, et al. Thombocytosis in adults: analysis of 777
patients. J intern Med 1991; 229:493 -5
2 Gayoso JM. 5-year incidence of thrombocytoses and the effect on heparin dose response and
heparin requirements. J Exta Corpor technol 1999; 31(4) : 184 -90
3 Cestac P, Bagheri H, Lapeyre - Mestre M, et al Utilisation and safety of Low Molecular Weight
Heparins. Prospective observational study in medical inpatients. Drug Safety, 2003; 3: 197 -207