Benfluorex, valvulopathies cardiaques et décès

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Benfluorex,valvulopathiescardiaquesetdécès
AlainWeill,MichelPaïta,PhillipeTuppin,MichelPiolot
Caissenationaledel’assurancemaladie,Paris,France.
Rapportdu28/09/2010adresséàl’Afssapsle28/09/2010
Novembre 2010

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Introduction
Quatreétudesobservationnelles1,2,3,4ontmontréquelebenfluorex,dérivédela
fenfluramine,étaitsignificativementassociéàdesvalvulopathiescardiaquesde
régurgitationmitralesetaortiquesainsiqu’àdeschirurgiesderemplacementvalvulaire.
Aprèsexpositionaubenfluorexlerisquedechirurgiederemplacementvalvulairecardiaque
étaitmultipliéparunfacteur4.Lemécanismed’actionrapportéestuneactivationdes
récepteurssérotoninergiquesprésentsàlasurfacedesvaisseauxpulmonairesetdesvalves
cardiaquesparunmétabolitetoxique,lanorfenfluramine5,6,7.
Le30novembre2009l’Afssapsasuspendul’AMMdubenfluorexconsidérantquelerapport
bénéfice‐risqueétaitdéfavorablecomptetenudurisqueavérédevalvulopathieassociéàla
prisedecemédicamentetdesonefficacitémodéréedansl’indicationoctroyéeparl’AMM:
adjuvantdurégimeadaptéchezlesdiabétiquesavecsurchargepondérale(diabètedetype
2).Suiteàladécisiondel’Afssapsl’EuropeanMedicinesAgency(EMA)aégalement
recommandéle18décembre2009,leretraitdesmédicamentscontenantdubenfluorex
dansl'Unioneuropéenne,parceque«leursrisques,notammentlerisquedemaladiedes
valvulescardiaques,sontplusimportantsqueleursavantages»8.
1FrachonI,EtienneY,JobicY,LeGalG,HumbertM,LeroyerC.Benfluorexandunexplainedvalvularheart
disease:acase‐controlstudy.PLoSOne.2010Apr12;5(4):e10128.
2TribouilloyC,RusinaruD,HenonP,etal.Restrictiveorganicmitralregurgitationassociatedwithbenfluorex
therapy.EurJEchocardiogr.2010Mar30.
3Compterendudel’étuderegulateinNationalPharmacovigilanceCommittee:MinutesofTuesday29
September2009meeting.
http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/d3586501cd537d588059288f37135194.p
df(accessed5November2009).French.
4WeillA,PaïtaP,TuppinP,FagotJP,NeumannA,SimonD,RicordeauP,MontastrucJL,AllemandH.Benfluorex
andvalvularheartdisease:acohortstudyofamillionpeoplewithdiabetesmellitus.pharmacoepidemiology
anddrugsafety2010;9999:1–7.Inpress.
5FitzgeraldLW,BurnTC,BrownBS,etal.Possibleroleofvalvularserotonin5‐HT(2B)receptorsinthe
cardiopathyassociatedwithfenfluramine.MolPharmacol2000;57:75‐81.
6RothmanRB,BaumannMH,SavageJE,etal.Evidenceforpossibleinvolvementof5‐HT(2B)receptorsinthe
cardiacvalvulopathyassociatedwithfenfluramineandotherserotonergicmedications.Circulation2000;
102(23):2836‐41.
7RothBL.Drugsandvalvularheartdisease.NEnglJMed.2007;356:6‐9.
8PressreleaseEuropeanMedicinesAgency18December2009,EMA/CHMP/815033/2009PressOffice
http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/referral/benfluorex/Benfluorex_81503309en.pdf(accessed28
December2009).
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Dansunethèsedediplômed’Étatdedocteurenpharmaciesoutenuele25juin2010à
Rennesetdontlesujetétaitl’utilisationdenouveauoutilsenpharmacovigilance:àpropos
duretraitduMédiator®(benfluorex)ilestfaitlamentionsuivantepage106:«Enrésumé,
d’aprèslesétudesréalisées,ilsembleraitqu’ilyaiteucesdernièresannéesentre150et250
hospitalisationschaqueannéeenFrance,liéesdirectementàunetoxicitéduMédiatoret
ayantentraînéunetrentainededécès.Sinousmultiplionspar30ansdecommercialisation,
lenombredemortspourraitêtreentre500et1000morts.Cesdonnéssontàtempérer.Il
faudraitvérifierquelenombredeprescriptionaétéstableaucoursdutemps.»9
LequotidienLeMondeapubliéle24août2010unPointdevueintitulé«Mediator:
Combiendemorts?»dudéputéGérardBapt,rapporteurspécialdelamissionsantépourla
Commissiondesfinancesquireprendcesinformations:«Uneétudeuniversitaireévalue
entre500et1000lenombrededécèsenrelationdirecteavecleMédiator.»10
Alasuitedelaparutiondecetarticlel’AfssapsasaisilaCNAMTSdèsle25août2010pour
réaliseruneanalyseépidémiologiquesurunecohortequipermettraitd’avoirundébutde
documentationdel'impactdubenfluorexsurlamortalité.
L’objectifdecetravailétaitdefournirdesélémentsobjectifspoursavoirs’ilexistaitune
associationpossibleentredescasd’expositionaubenfluorexetdesdécèsconsécutifsàune
insuffisancevalvulairecardiaque.
2Méthode
Nousavonsréaliséuneétudedesuivid’unecohortedepersonnesexposéesaubenfluorex
en2006àpartirdesdonnéesanonymesdusystèmenationald’informationinterrégimesde
l’assurancemaladie(SNIIRAM)11,12.Aladatedecetravailnousnedisposionsplus,dansle
SNIIRAM,desdonnéesindividuellesanonymesdeconsommationmédicamenteused’avant
2006.
Touteslespersonnesaffiliéesaurégimegénéralétaientéligiblesàl’exceptiondecellesdes
sectionslocalesmutualistes(étudiantsetfonctionnaires).Lapopulationsourceétaitainsi
9MicheletF.Utilisationdenouveauxoutilsenpharmacovigilance;àproposduretraitduMédiator®
(benfluorex).Thèsepourlediplômed’étatdedocteurenpharmacieprésentéeetsoutenuele25juin2010.
UniversitédeRennes1.Facultédepharmacie.
10GérardBapt.Pointdevue:Mediator:Combiendemorts?Lemondedu24/08/2010.
http://www.lemonde.fr/idees/article/2010/08/24/mediator‐combien‐de‐morts_1402014_3232.html
11TuppinP,deRoquefeuilL,WeillA,RicordeauP,MerlièreY.Frenchnationalhealthinsuranceinformation
systemandthepermanentbeneficiariessample.RevEpidemiolSantePublique.2010Aug;58(4):286‐90.
12Martin‐LatryK,BégaudB.PharmacoepidemiologicalresearchusingFrenchreimbursementdatabases:yeswe
can!PharmacoepidemiolDrugSaf.2010;19:256‐265.
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composéede48,4millionsdepersonnesassuréesaurégimegénéral,soitenviron76%dela
populationrésidenteenFrance.Lespersonnesexposéesétaientdéfiniesparle
remboursementd’aumoinsuneboitedebenfluorexen2006.
AprèschaînagedesdonnéeslesévénementsrecherchésdanslePMSI[médecine‐chirurgie‐
obstétrique(MCO)]delapériode2006à2009étaientuneouplusieurshospitalisationspour
uneinsuffisancevalvulairetoutesvalvescardiaquesettoutescausesconfondues(tableau1).
Tableau1:critèresutiliséspourdéfinirlamaladievalvulairecardiaquederégurgitation
PMSIMCOavecundiagnosticprincipalourelié=
I340Insuffisance(delavalvulemitrale)nonrhumatismale
I051Insuffisance(delavalvulemitrale)rhumatismale
I351Insuffisance(delavalvule)aortiquenonrhumatismale
I061Insuffisance(delavalvule)aortiquerhumatismale
I361Insuffisance(delavalvule)tricuspidenonrhumatismale
hospitalisation
pourinsuffisance
valvulaire
I071Insuffisance(delavalvule)tricuspiderhumatismale
Nousavonsrecherchépourchacunedecespersonneslestatutvitaljusqu’au31juillet2010,
soitunsuivide55mois.LedécèsdansleSNIIRAMestconnupourlespersonnesdurégime
général(horsfonctionnairesetétudiants),àpartirdesdonnéesissuesdustatutvitalInsee.
CesdonnéessontalimentéesparlesfichiersduRépertoirenationaldesidentifiantsdes
personnesphysiques(RNIPP)puisduRNIAM(Répertoirenationaldesidentifiantsde
l’assurancemaladie),duRFI(Référentielindividus)etenfinduSNIIRAM.Touslesdécès
certifiésparl’InseesonttransmisauRNIAM.CeRNIAMestaussienrichidedécèsdit«non
certifié»parl’INSEE(parexemplepersonnenéeàl’étranger,résidantenFranceetdécédant
àl’étranger).
Nousavonsétudiépourchaquepersonnedécédéetoutesleshospitalisationsàpartirdu
PMSI(Groupehomogènedemalade(GHM),diagnosticprincipaletrelié,duréedechaque
séjour,ainsiquelemodedesortie:transfert,domicileoudécès).Ilexistaitenviron800
codesdanslanomenclaturedesGHMsurlapériode2006‐2008(PMSIV9puisV10)etprès
de2300en2009(PMSIV11).L’hypothèseimpliciteestquelesélémentsmédicauxcontenus
danslerésuméstandardiséanonymisé(RSA)duPMSI,notammentpourleshospitalisations
conduisantaudécès,vontpermettredeconnaîtrelacauselaplusprobabledudécès.
Deuxexemplesillustrentcettedémarche.
Casn°1:hommede78ansdécédéensoinspalliatifsavecundiagnosticdeleucémie
myéloïdechronique.Lacausedudécèsretenueestuneleucémiemyéloïdechronique.
Casn°2:femmede53ansdécédéeaucoursd’unehospitalisationpourinsuffisancedela
valvuleaortiquenonrhumatismaleetinsuffisancedelavalvemitraleavecunechirurgiede
remplacementvalvulairesouscirculationextracorporelle.Cettehospitalisationsuivaitune
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précédenteencardiologieavecunactediagnosticdecathétérismecardiaqueavecun
diagnosticd’insuffisancedelavalvuleaortiquenonrhumatismaleetinsuffisancedelavalve
mitrale.Lacausedudécèsretenueestl’insuffisancevalvulairemitraleetaortique.
Pourchaquecasdedécèsl’ensembledeshospitalisationsétaientanalysées.Parailleurs
nousavonsrecueillilanotiond’AffectiondeLonguedurée(ALD)aveclediagnostic(code
CIM‐10)etladatededébut,laquantitédebenfluorexdélivréeentrele1erjanvier2006etla
datedudécèsetlestraitementsantidiabétiquesetanticoagulants.
Endéfinitiveladéterminationdescausessupposéesdedécèsàl’aideduPMSIaréponduen
règlegénéraleauschémasuivant13:
Siledécèsavaiteulieuàl’hôpital,lacausededécèssupposéecorrespondaitaudiagnostic
principalduséjouraucoursduquelledécèsestsurvenu,quandlecodeCIM10dece
diagnosticprincipalétaitunemaladie.LorsquelecodeCIM10étaituntraitement
(chimiothérapie,radiothérapie…),onutilisaitalorslediagnosticreliépourdéterminerla
causededécèssupposée(parexemplecancerdupoumon).
Siledécèsn’avaitpaseulieuàl’hôpitalmaisquel’individuavaitétéhospitaliséaucoursdes
quatrederniersmois(c’est‐à‐direaucoursdumoisdedécèsoudel’undestroismois
précédents),onutilisaitdelamêmemanièrelesdiagnosticsprincipauxetreliésdesdeux
derniersséjoursàl’hôpital.
Siledécèsn’avaitpaseulieuàl’hôpitaletquel’individun’avaitpasétéhospitaliséaucours
desquatrederniersmois,lacausededécèsretenueétaitdéterminéedefaçonprobabiliste
entenantcomptedesaffectionslesplusgraves.Ilétaittenucomptedescomorbidités,
notammentpotentiellementlétalescommelestumeursetaffectionsmalignes,lesautres
pathologiescardiovasculairesetdifférentsfacteurspouvantavoiruneinfluencesurledécès
(âge…).
AladatedecetravailnousnedisposionspasduPMSI2010.Pourlesdécèssurvenusàlafin
dupremiersemestre2010lacauseétaitleplussouventignorée.Dansquelquescas
néanmoinsl’analysedel’ensembledeshospitalisationsde2006à2009apermisdedonner
desélémentsd’orientation.Cetteméthodededéterminationdescausesprobablesdedécès
produitunbiaisdûaufaitqueseulslesdécèsprécédésd’unehospitalisationsont
parfaitementdocumentés.Enparticulier,ellenepermetderenseigneraucundécèsbrutalà
domicileousurlavoiepublique:AVC,arrêtcardiaquesurtroubledurythme,suicide,
accident….
L’utilisationduSNIIRAMparlesagentshabilitésdelaCNAMTSafaitl’objetd’unavis
favorabledelaCnilennovembre2001etd’unarrêtéministérieldu11avril2002relatifàsa
miseenœuvre.Enoctobre2007,unsecondarrêtéapermisl’utilisationdelavariabledécès
13Cetteméthodededéterminationdescausesprobablesdedécèsaétéutiliséepouruntravailmédico‐
économique:MyriamMezzarobba.Lescoûtsdeledernièreannéedevieen2008etsesconséquencespourles
dépensesdesanté.DSES,Caissenationaledel’assurancemaladie.
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